特發性間質性肺炎

解放軍總醫院附屬第一醫院（304醫院）

特發性間質性肺炎的定義

(2002年AST/ERS國際多學科共識)

特發性間質性肺炎(IIPs)是一組彌漫性肺實質性疾病(DPLDs)和/或間質性肺病(ILDs)，由異質性非腫瘤性疾病組成。其特征為不同類型和程度的炎癥和纖維化所構成的肺實質損傷肺實質及肺間質的定義肺實質指各級支氣管及肺泡結構，肺泡主要指肺泡腔及肺泡上皮細胞肺間質肺泡上皮基底膜與毛細血管內皮基底膜之間的潛在間隙，充填著彈力纖維、膠原纖維、基質和少量細胞，肺的重要支撐組織

特發性間質性肺炎主要損傷部位為肺間質，但也累及肺泡腔、肺泡上皮、外周氣道、小血管及其內皮細胞彌漫性肺實質性疾病(DPLDs)的分類DPLDs已知病因，如藥物性或膠元血管病的肺表現特發性間質性肺炎肉芽腫性DPLDs，如結節病其他DPLDs，如淋巴管肌瘤病，郎格罕組織細胞增生癥特發性肺纖維化(IPF)IPF以外的特發性肺纖維化DIPRB-ILDAIPCOPNSIPLIP

在基因表達異常和不明原因作用下，病變早期即有細胞損傷和Fb活化，膠原纖維過度形成，不單純是損傷修復過程肺泡上皮及血管內皮損傷：Ⅰ型受損，Ⅱ型增生，產大量細胞因子，PDGF、TGF-，、ET-1、PGF2、MMPs，致使炎細胞聚集和肺損傷加重，肺泡上皮凋亡加速，Fb增生活躍特發性間質性肺炎的發病機制炎細胞聚集活化

-肺泡巨噬細胞：早期肺損傷起重要作用，產生多種生長因子、刺激平滑肌細胞、Fb增殖和細胞外基質合成

-中性粒細胞、淋巴細胞：活化后釋放多種蛋白酶、氧自由基和Fb趨化因子Fb增生及膠元形成：MMPs和TIMPs失衡，TIMPs活性增高;早期Ⅳ型膠原合成增多，晚期Ⅰ、Ⅲ型膠原增多，特發性間質性肺炎的發病機制特發性間質同性肺炎的發病機制Th1/Th2細胞免疫失衡：“Th2優勢”學說，Th2細胞因子IL-4、5、10、13有助于ECM沉積和纖維化，而IFN

抑制Fb增生細胞因子的作用：

-生長因：TGF-

，結締組織生長因子(CTGF)，IGF，FGF-IL-4、10、12、18(上調ICAM-1、MIP-1、IL-1

、GM-CSF)-TNF--ET-血管緊張素Ⅱ(上調促細胞生長的因子，促Fb增生)-纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)，肺間質內纖維蛋白對Fb有趨化作用，生成大量ECM，且不易降解特發性間質同性肺炎的流行病學患病率：美國男性80.9/10萬；女性67.2/10萬年發病率：男性31.5/10萬；女性26.1/10萬

兒童中少見，隨年齡增長發病率增高；IPF患病率6

14.6/10萬，但>75歲者>175/10萬特發性間質性肺炎的病理和臨床分類病理組織學類型臨床-X線-病理診斷尋常性間質性肺炎（UIP）特發性肺纖維化/隱源性致纖維化性肺泡炎（IPF/CFA）非特異性間質性肺炎（NSIP）非特異性間質性肺炎（NSIP）機化性肺炎（OP）隱源性機化性肺炎（COP）彌漫性肺泡損傷（DAD）急性間質性肺炎（AIP）呼吸細支氣管炎（RB）呼吸細支氣管炎-間質性肺病（RB-ILD）脫屑性間質性肺炎（DIP）脫屑性間質性肺炎（DIP）淋巴性間質性肺炎（LIP）淋巴性間質性肺炎（LIP）特發性肺纖維化(IPF/CFA)臨床表現多于50歲后發病，男>女慢性進行性呼吸困難干咳，少痰，止咳藥效果不佳兩肺底吸氣末高調Velcro羅音，晚期全肺可聞杵狀指(25%50%)晚期并發呼衰、肺心病和右心衰竭限制性通氣障礙、彌散降低，低氧血癥；BALFNeu增高，Eos輕度增高，缺少Lym正常BALF的細胞構成比

non-smokersmokerMacrophage(%)78-9889-100Lymphocyte(%)1-200-9Neutrophils(%)0-1.50-1.4Eosinophils(%)0-0.60-0.7CD4/CD81.0-3.80.0-2.6IPF影像學所見CXR：兩肺外周彌漫性網狀斑片狀或結節狀影，雙下肺為主；蜂窩狀影；肺容積縮小；診斷敏感性85%，特異性82%HRCT：除以上改變外，牽拉性支擴和細支擴；少數片狀磨玻璃影，不及蜂窩影普遍，反映結構毀損和扭曲占主導；HRCT診斷敏感性94%，特異性100%IPF影像學IPF影像學：A.65歲男性；B.20個月后

IPF病理組織學改變UIP特征：肺葉外周片狀腺泡結構毀損、纖維化、蜂窩形成和輕中度間質性炎癥；不同階段病變同時存在；肺泡隔淋巴細胞、肥大細胞浸潤，Ⅱ型上皮增生；纖維化區密集膠元纖維，散在成纖維細胞灶；蜂窩區囊性氣腔內襯細支上皮，可充粘液，周圍平滑肌增生；急性加重期有DADIPF病理改變（UIP）

IPF病理改變（UIP）IPF病理改變（UIP）IPF的診斷

ATS/ERS臨床診斷標準(無開胸肺活檢資料)主要指標

_除外其他已知病因的間質性肺病-肺功能異常，限制性通氣障礙和氣體交換失常，P(A-a)O2,PaO2

，DLCO-HRCT:雙肺基底部網狀影及少量磨玻璃影-TBLB或BAL無支持其他診斷的依據IPF的診斷次要指標-年齡>50歲-隱襲起病，難以解釋的勞力性呼吸困難-病程>3個月-雙肺底吸氣性Velcro型羅音

無免疫缺陷者，具備所有主要指標及任3項次要指標，臨床高度考慮IPF診斷；確診有賴開胸肺活檢或經胸腔鏡肺活檢(非每例均需作)有關IPF的現代概念IPF為一種主要局限于肺的獨立疾病，具有特異的臨床和病理表現病因不明，為一種特殊類型的慢性纖維化性間質性肺炎，與其他IIPs有顯著不同漸進性自然病程，對皮質激素等治療反應差，中位生存期2.5-3.5年，并病毒感染可突加重，出現DAD，導致死亡非特異性性間質肺炎(NSIP)Katzanstein及Fiorelli1994年提出，指不符合任一特定病理類型的IIP，預后較好，對皮質激素等治療反應佳Ⅰ型：病理改變以間質炎癥為主，預后最好

Ⅱ型：兼有炎癥及纖維化

Ⅲ型：以纖維化為主，預后差NSIP臨床表現中位發病年齡40

50歲，較IPF約早10歲，可見于兒童，與吸煙無關亞急性起病，就診前病程較IPF短，平均4.4個月氣短、咳嗽、乏力，半數體重減輕(平均6kg)少數有發熱，10%

35%有杵狀指兩肺底濕羅音，吱吱樣高調雜音肺功能改變較輕，50%以上BALF淋巴細胞顯著增高NSIP影像學所見CXR：兩下肺野片狀肺實質影，兼有間質索條影CT/HRCT：80%磨玻璃影(1/3為僅有異常)，胸膜下；52%索條或網狀影，少數有牽拉性支擴；27%肺實變影；僅4%蜂窩狀影NSIP影像學

NSIP病理組織學所見不同程度的間質性炎癥或纖維化，不具有UIP、COP、DIP或LIP的特征；纖維化改變均一，無成纖維細胞灶；肺泡隔以淋巴細胞、肥大細胞浸潤為主，但不及LIP密集；無OP、DAD和透明膜形成；無或極少嗜酸細胞診斷用排除法，病理定為NISP后，應再次評估病情，除外膠原血管病等已知病因的NSIPNSIP第一組病理改變NSIP第二組病理改變NSIP第三組病理改變隱源性機化性肺炎(COP)COP由Davison等1983年提出。1985年Epler稱本病為阻塞性細支氣管炎伴肌化性肺炎(BOOP)。病理特征為肺泡道、肺泡及細支氣管的機化臨床表現平均發病年齡55歲，男女無差別，不吸煙者多(約21)，就診前病程<3個月咳嗽、氣短、咳白色清痰、體重減輕、多汗、畏寒、間斷發熱、乏力等，酷似感染濕羅音，無杵狀指血沉快，C-RP升高，血WBC升高肺功能混合性通氣障礙，BALF淋巴細胞增高，可達40%對皮質激素治療反應好，極少發展為呼吸衰竭COP影象學所見CXR：雙或單側片狀實變影，可見小結節影或>1cm結節影，少數有網狀結節狀影CT/HRCT：90%肺泡實變，實變區空支氣管征，多位于胸膜下和支氣管周圍；50%支氣管束周圍有小結節影，15%>1cm，可有毛刺；60%磨玻璃影，與實變區并存。須與肺泡癌、淋巴瘤、結節病、肺炎等鑒別COP影像學

COP病理組織學改變

累及肺泡道和肺泡的機化性肺炎，細支氣管腔內可有息肉樣疏松結締組織阻塞(息肉樣阻塞性細支氣管炎，PBO)，構成X線結節影，肺結構基本保持，輕度間質炎細胞浸潤，Ⅱ型上皮增生，巨噬細胞增多，泡沫化COP病理改變（OP）急性間質性肺炎(AIP)

急性進展性、特殊類型的間質性肺炎，病理為機化型彌漫性肺泡損傷(DAD)，臨床酷似ARDS，即HammanRich綜合征

臨床表現平均發病年齡50歲，與吸煙無關，往往先有病毒性上感史畏寒、發熱、肌痛、關節痛、乏力數日后進行性勞力性呼吸困難肺實變征及廣泛濕羅音迅速出現低氧血癥，呼衰，需MV維持多數病人符合ARDS診斷，病死率>50%，12月內死亡AIP的影像學所見CXR：雙肺實質性片影，伴空支氣管征，兩肋膈角透明，陰影擴大至全肺實變CT/HRCT:早期：多發片狀磨玻璃影(地圖影)，下肺和低垂部位；晚期：機化，支氣管血管束扭曲變形，牽拉性支擴，胸膜下網狀影和蜂窩狀影AIP影像學AIP的病理組織學改變彌漫性，輕重不一；急性期滲出為主，肺泡壁水腫增厚，透明膜形成(組織學標志，與UIP、NSIP和COP鑒別)，間質炎癥；機化期肺泡隔纖維組織增生，肺小動脈血栓形成；終末期為蜂窩肺AIP病理改變（DAD）AIP病理改變（DAD）呼吸細支氣管炎伴間質性肺病(RB-ILD)

本病與吸煙關系密切，特征：Ⅰ、Ⅱ級呼吸細支氣管及肺泡腔內充滿含色素的巨噬細胞，即肺內呈廣泛DIP表現，有認為RB-ILD是DIP早期階段臨床表現4050歲吸煙者，男女比21；癥狀輕，少數有呼吸困難和低氧血癥，咳嗽咳痰，無杵狀指；戒煙后病情好轉；肺功能混合性通氣功能減退，RV可增高；BALF中大量含棕黃、黑色素顆粒的肺泡巨噬細胞，Neu可輕度增高RB-ILD的影像學所見CXR：75%中央及外周支氣管增粗及60%磨玻璃影CT/HRCT：除以上表現可見小葉中心性小結節(呼吸細支氣管慢性炎癥及巨噬細胞堵塞)，上肺氣腫RB-ILD影像學

RB-ILD的病理組織學改變

片狀分布，呼吸細支、肺泡道和鄰近肺泡含成堆黃褐色巨噬細胞，胞漿豐富，支管粘膜下和細支旁淋巴細胞、組織細胞浸潤，輕度纖維化并向肺泡隔延伸，Ⅱ型上皮及細支立方上皮增生，小葉中心性肺氣腫RB病理改變RB-ILD病理改變RB-ILD病理改變脫屑性間質性肺炎(DIP)Liebow等原認為肺泡腔充填脫落的肺泡上皮細胞，定名DIP，現已證明是肺泡巨噬細胞臨床表現患者均吸煙，發病情況同RB-ILD，有漸進性呼吸困難及干咳，數周至數月內加重，半數有杵狀指，肺功能及BALF所見同RB-ILD，預后較好，10年生率70%DIP影像學所見CXR：不夠敏感，3%

22%正常CT：全部有磨玻璃影，下肺野73%，周圍59%，

均一18%，線網狀影59%，蜂窩狀影<1/3DIP的病理組織學改變

遠端肺泡大量巨噬細胞聚集；肺泡隔增厚并有淋巴細胞、漿細胞等浸潤，肺泡襯立方上皮；與RB-ILD的區別無細支中心性改變DIP影像學

DIP病理改變DIP病理改變DIP與UIP的臨床病理比較

DIPUIP發病平均年齡4255自發性好轉偶有無激素治療反應>60%有效<10%有效死亡率27%>60%平均存活時間12年2.5-3.5年病變分布彌漫散在斑片狀部位間質、肺泡腔間質病變一致性一致新老病灶并存纖維化/纖維母細胞灶僅少量纖維母細胞/不存在膠原斑痕/存在肺泡腔內巨噬細胞大量彌漫分布少量/局部蜂窩肺少數病例晚期可見常見

淋巴細胞性間質性肺炎(LIP)LIP由Liebow和Carrington于1969年提出，不少學者視LIP為淋巴增殖性疾病，盡管有爭論，LIP仍歸屬于IIPs，表現為以間質為主的肺彌漫性淋巴增生，僅極少數發生惡性變

肺下野或彌漫性片狀磨玻璃影，血管周圍束狀或蜂窩狀影(特征性)，50%有網狀影，偶見小結節或小片實變影LIP病理組織學改變

肺間質和肺泡隔淋巴浸潤，常見具有生發中心的淋巴濾泡；Ⅱ型上皮增生，巨噬細胞增多；可見蜂窩形成、非壞死性肉芽腫及肺泡腔機化；難與淋巴瘤、膠原病鑒別，活檢后仍需再評價，排除其他LIP影像學所見LIP影像學

LIP病理改變LIP病理改變各型IIPs病理特征比較病理特征NSIPUIPDIPAIP時相(病理形態)單一變化多樣單一單一間質炎癥明顯少少少間質纖維化(膠原)分散斑片狀可彌漫早期無COP偶有灶性無偶有灶性