關于遺傳藥理學與臨床用藥主要內容遺傳藥理學的基本概念

遺傳因素對藥動學的影響

藥物氧化代謝酶的基因多態性藥物代謝轉移酶基因多態性藥物轉運體基因多態性

遺傳因素對藥效學的影響

藥物效應酶的基因多態性藥物受體基因多態性

第2頁,共49頁，2024年2月25日，星期天遺傳藥理學（Pharmacogenetics）

定義研究內容①探討藥物反應個體差異與遺傳的關系；②闡明遺傳變異的分子基礎和臨床意義；③建立藥物引起異常反應的預測方法；④分析藥物對遺傳基因的影響；⑤研究遺傳病的藥物治療和基因治療。第3頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

第一節

遺傳藥理學的基本概念第4頁,共49頁，2024年2月25日，星期天遺傳多態性（geneticpolymorphism）

單核苷酸多態性（singlenucleotidepolymorphisms,SNPs）

單倍體（haplotype）

連鎖不平衡（linkagedisequilibrium,LD）限制性片段長度多態性（restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP）第5頁,共49頁，2024年2月25日，星期天單基因遺傳①常染色體顯性遺傳；②常染色體隱性遺傳；③X連鎖顯性遺傳；④X連鎖隱性遺傳。多基因遺傳第6頁,共49頁，2024年2月25日，星期天基因分型檢測原理將等位基因辨別原理（雜交，引物延伸，連接或限制性）之一與四種不同的檢測技術（化學發光，熒光偏振，共振能量轉移和質譜）之一相互結合。第7頁,共49頁，2024年2月25日，星期天基因分型檢測技術之DNA測序Eg：華大基因優點：高精度，引物定位有一定的靈活性，高通量（10min內能實時測定50多bp，不需要電泳和片段分離，可以提供少量臨近的堿基序列信息，能在一定程度上對DNA模板中小的插入與缺失，以及新多態性位點進行檢測。缺點：樣本制備過程耗時，難以確定5個以上相同脫氧核苷酸摻入時的確切數目，因為這種情況超出了熒光反應的線性范圍。第8頁,共49頁，2024年2月25日，星期天基因分型檢測技術之質譜Eg：優點：所需樣本量小，檢測準確，自動化數據收集和高通量缺點：儀器昂貴，對樣本純度要求高，樣本需嚴格的雜質凈化。第9頁,共49頁，2024年2月25日，星期天基因分型檢測技術之

微陣列分析用雜交技術分析等位基因-前景較好優點：高速，高通量缺點：靈活性低，成本高，無法區分純合子和雜合子以及缺失和插入突變，芯片雜交的敏感性受靶序列影響，包括分子間和分子內部結構，以及重復序列元件—因而仍需提高敏感性和準確性，降低假陽性率。第10頁,共49頁，2024年2月25日，星期天基因分型檢測技術之

5’核酶分析—Taqman探針Eg：AppliedBiosystems公司優點：錯誤率低，用戶界面友好，適合在大樣本中分析有限數量的SNP，投資比質譜低缺點：需要對探針的熒光和淬滅特性進行修飾——所需成本高，探針的設計和檢測體系優化費時費力第11頁,共49頁，2024年2月25日，星期天基因分型檢測技術之

光纖微珠芯片目前最先進的對全基因組SNP位點進行掃描分析的技術之一Illumina公司產品高通量——一次實驗完成15萬次檢測，一天完成100多萬次檢測高精度——比直接測序準確度高第12頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第二節

遺傳因素對藥動學的影響

第13頁,共49頁，2024年2月25日，星期天吸收：內因子缺乏與幼年型惡性貧血；分布：遺傳性甲狀腺素結合球蛋白缺陷與甲亢；代謝：CYP2C19的遺傳多態性與抗潰瘍治療；排泄：有機陰離子轉運肽基因突變與新生兒高膽紅素血癥。概述第14頁,共49頁，2024年2月25日，星期天常見引起藥物代謝和轉運缺陷的酶或蛋白藥物氧化代謝酶的基因多態性

CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5藥物代謝轉移酶的基因多態性

UGT、GST、NAT藥物轉運體的基因多態性

OATP、P-gp第15頁,共49頁，2024年2月25日，星期天一、藥物氧化代謝酶的基因多態性第16頁,共49頁，2024年2月25日，星期天CYP2C9基因定位：10q24.2。基因結構：9個外顯子、8個內含子，全長55kb，編碼490個氨基酸的蛋白。功能：催化約12%臨床常用藥物，包括藥物（華法林、甲苯磺丁脲）、前藥（如環磷酰胺）和前致癌物、激素和內源性物質（如孕酮、睪酮。）等位基因多態性：CYP2C9*2~*12

。對藥物作用的影響：

CYP2C9*3、CYP2C9*2—華法林；

CYP2C9*3—甲苯磺丁脲、格列吡嗪。第17頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.CYP2C19基因定位：10q24.1~24.3。基因結構：9個外顯子和5個內含子，全長約55kb。代謝底物：藥物（S-美芬妥英、奧美拉唑、普萘洛爾、地西泮、氯胍、丙米嗪、黃體酮等）。等位基因：18種人群分型為強代謝型（EMs）、弱代謝型（PMs）。對藥物作用的影響：

PM與抗潰瘍病藥物療效；

CYP2C19*2可導致特羅地林

。第18頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3.CYP2D6基因定位：22q13.1。基因結構：全長9432bp，編碼497個氨基酸的蛋白。代謝底物：多達80余種。突變基因：70多種。 人群分型為超強代謝者(UM)、強代謝者(EM)、中強代謝者(IM)、弱代謝者(PM)。對藥物作用的影響：

PM—氟西汀、抗精神病類藥物。第19頁,共49頁，2024年2月25日，星期天經CYP2D6代謝的藥物類別藥物β受體阻斷藥烯丙洛爾、丁呋洛爾、美托洛爾、布尼洛爾β、α受體阻斷藥卡維洛爾抗心律失常藥奎尼丁、恩卡尼、司巴丁、氟卡胺、普羅帕酮、阿普林定降壓藥異喹胍、胍生、吲哚拉明抗心絞痛藥哌克昔林、特羅地林鎮痛藥曲馬多抗精神病藥奮乃靜、氟哌啶醇、利螺環酮、硫利達嗪、珠氯噻醇止咳平喘藥可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬降血糖藥苯乙雙胍三環類抗抑郁藥阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林其他抗抑郁藥阿米夫胺、溴法羅明、馬普替林、帕羅西汀、托莫西汀5-HT拮抗劑托烷司瓊第20頁,共49頁，2024年2月25日，星期天4.CYP3A基因定位：q21.3~22.1。代謝底物：介導50％經CYP450代謝的藥物作用，如咪達唑侖、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。等位基因：

CYP3A4：30余種，CYP3A4*1B~CYP3A4*19。 CYP3A5：CYP3A5*1A~CYP3A5*7。對藥物作用的影響

CYP3A5*3：

咪達唑侖。第21頁,共49頁，2024年2月25日，星期天二、藥物代謝轉移酶基因多態性第22頁,共49頁，2024年2月25日，星期天尿苷二磷酸-葡糖醛酸轉移酶 （UDP-glucuronosyltransgerase,UGT）家族成員：19種，UGT1和UGT2最重要。UGT1基因定位：2q37。基因結構：13種不同外顯子和4個共同外顯子。亞家族成員：UGT1A1、1A3~10。對藥物作用的影響：

UGT1A1*28——伊立替康；

UGT1A9*3——霉酚酸酯。第23頁,共49頁，2024年2月25日，星期天UGT2基因定位：4q13。亞家族成員：UGT2A、UGT2B。第24頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.谷胱甘肽S-轉移酶（glutathioneS-transferase,GST）

GST類型GST亞型染色體定位GST-

GSTA1、A2、A3、A46p12GST-

GSTM1、M2、M3、M4、M51p13.3GST-

GSTP111q13GST-

GSTT1、T222q11.2GST-

GSTS114q24.3

基因多態性：GSTM1、GSTT1、GSTP1。

對藥物作用的影響：

GSTP1：氟尿嘧啶-奧沙利鉑治療。人類GST分型及染色體定位第25頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3.N-乙酰基轉移酶（N-acetyltransferase,NAT）亞型：NAT1、NAT2。基因定位：8p21.1~23.1，87%同源性。等位基因多態性：NAT1：野生型：NAT1*4；

突變型：NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17

。NAT2：野生型：NAT2*4；

突變型：NAT2*5A、NAT2*5B、NAT2*5C

NAT2*6A、NAT2*6B、NAT2*7BNAT2*13、NAT2*14A。第26頁,共49頁，2024年2月25日，星期天藥物表型臨床意義異煙肼慢乙酰化常規劑量時易發生外周神經炎快乙酰化亞洲人肝毒性作用甚為普遍一周一次異煙肼的治療方案用于開放性結核時療效較差肼屈嗪慢乙酰化可發生抗核抗體和系統性紅斑狼瘡樣綜合征快乙酰化治療高血壓時需較大劑量柳氮磺吡啶慢乙酰化治療風濕性關節炎患者的療效較好特別是血液、消化系統的不良反應發生率增高快乙酰化高鐵血紅蛋白濃度升高氨苯砜慢乙酰化血液系統不良反應較多快乙酰化需較大劑量治療皰疹樣皮炎普魯卡因胺慢乙酰化易發生系統性紅斑狼瘡樣綜合征，或發生較早快乙酰化用標準劑量治療心臟患者時，易發生室性期前收縮乙酰化代謝多態性與藥物效應

第27頁,共49頁，2024年2月25日，星期天三、藥物轉運體基因多態性第28頁,共49頁，2024年2月25日，星期天有機陰離子轉運肽（organicanion-transportingpolypeptide,OATP）家族成員：11個。功能：轉運多種內源物（如甲狀腺激素、類前列腺素）和外源物（如心血管系統藥、非甾體類肌松藥）。基因多態性對藥物作用的影響：

OATP1B1：OATP1B1*5—普伐他汀、伊立替康；OATP2B1：G1564T突變—磺溴酞鈉。第29頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）基因定位：7q21.1，由MDR1基因編碼。相對分子質量：170000。作用底物：較為廣泛，包括多種抗腫瘤藥、抗生素、心血管系統藥、強心苷類、β-受體阻滯藥等。基因多態性：48個SNPs，有種族差異。

對藥物作用的影響：

MDR13435TT基因型—地高辛；

MDR1*2—伊立替康。第30頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

第三節

遺傳因素對藥效學的影響第31頁,共49頁，2024年2月25日，星期天一、藥物效應酶的基因多態性第32頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

1.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase,G-6-PD）磷酸戊糖旁路代謝與谷胱甘肽保護作用第33頁,共49頁，2024年2月25日，星期天等位基因：在X染色體長臂，長20kb，含一個長1548bp的編碼序列，表現多態性，有種族差異；對藥物的影響：服用某些藥物（如抗瘧藥、解熱鎮痛藥、抗菌藥）和食物后，可出現急性溶血（X連鎖不完全顯性遺傳）。第34頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.維生素K環氧化物還原酶

(vitaminKepoxidereductase,VKOR)

香豆素類藥物的抗凝作用第35頁,共49頁，2024年2月25日，星期天VKORC1基因（主要亞單位）基因定位：16q11.2，全長約4kb。

基因多態性：

常見：C1173T、G3730A、G-1639AG1639A與C1173T存在連鎖不平衡效應有種族和個體差異。對藥物作用的影響：

影響華法林的用藥劑量；可出現香豆素類耐受（屬常染色體顯性遺傳）。第36頁,共49頁，2024年2月25日，星期天二、藥物受體基因多態性

第37頁,共49頁，2024年2月25日，星期天1.

1腎上腺素受體（

1adrenergicreceptor）基因定位：10q24~26，全長2.4kb。SNPs位點：＞18個，11個置換，7個顛換。基因多態性：A145G、G1165C。對藥物作用的影響：

1受體阻滯劑抗高血壓病的治療效果；與Ser49Gly及Gly389Arg多態性的單倍體有關；

1腎上腺素受體單倍體可作為美托洛爾抗高血壓療效的預測指標。第38頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensinⅡtypeⅠreceptor,AT1）基因定位：3q21~25，有5個外顯子，編碼含359個氨基酸殘基的受體蛋白。SNPs位點：5個

T573C、A1062G、A1166C、G1517T、A1878G。與高血壓發病和藥物作用的關系

A1166C突變—血管緊張素Ⅱ反應性；

A1166C多態性—洛沙坦抑制高血壓性心臟病膠原蛋白形成。第39頁,共49頁，2024年2月25日，星期天遺傳藥理學的應用之

改進藥物的研發過程以整體人群為對象的新藥開發以特定基因型群體為對象的新藥開發第40頁,共49頁，2024年2月25日，星期天遺傳藥理學的應用之

提高藥物的安全性和有效性指導I期臨床試驗設計“拯救”具有嚴重不良反應的藥物開發針對特定人群的藥物第41頁,共49頁，2024年2月25日，星期天遺傳藥理學的應用之

提高被批準藥物的使用率擴大被限制藥物的使用鑒別高風