藥物主文件分享人：注冊專員

趙立莉Lillian美國DMF

010203040506DMF文件編制及缺陷問題評審流程及制劑影響申報要點及授權DMF付費DMF概念及簡介II類——DMF原料藥藥物主文件PARTONE藥物主文件-必要的名詞解釋DMF持有者：指提交DMF的廠家，我們培訓特指API廠家；藥品申請：我們培訓特指制劑廠家的申請，原料藥不屬于藥品；DMF：理解為一種技術檔案，是一份文檔。不等同于FDA注冊，兩者不一樣；有DMF不一定非要過FDA的注冊，尤其是API，一般很少涉及FDA的注冊。同樣，F(xiàn)DA注冊只代表藥廠的質(zhì)量管控體系能力不代表你的DMF沒有缺陷或發(fā)補的可能，也不代表你的DMF就審評沒問題很快。DMF簡介PARTTWODMF簡介DMF藥物主文件，即DrugMasterFile(DMF)，是呈交FDA的存檔待審資料，資料內(nèi)容包括有關在制造、加工、

人用藥品活動中所使用的生產(chǎn)設施、工藝流程、質(zhì)量控制及其所用原料、包裝材料等詳細信息。DMF持有者向FDA呈交DMF主要目的是支持用戶向FDA提交的各種藥品申請，而同時又不愿將其化學和生產(chǎn)流程的保密資料抄報用戶。FDA對呈交的DMF資料進行存檔處理，以備審查。這樣，DMF持有者只需向用戶提供授權書，授權FDA在評審用戶的藥品申請時，對所涉及的DMF進行全面考查。DMF的另一特點是在FDA中心檔案室存檔的DMF可以支持所有使用該產(chǎn)品的用戶，DMF持有者無須向每一用戶重復提供資料。這是與EDMF的差異。DMF根據(jù)內(nèi)容劃分為四類各類DMF的要求在性質(zhì)上有所不同。每次申報的DMF必須只含有單一類別的DMF資料及其支持數(shù)據(jù)，不可混合。二類原料、三類包材、四類藥輔（調(diào)味）、五類其它。二類DMF

包括原料藥物

（人獸）、原料藥中間體、以及在制備中所用的材料、制劑、化學原料、合成工序、以及中間和最終產(chǎn)品質(zhì)量控制等內(nèi)容。三類DMF--包裝材料

三類DMF包括內(nèi)容廣泛的包裝容器中各部件材料。內(nèi)容之廣，品種之多，部件之復雜以及生產(chǎn)過程差異之大等等，使藥品申報者在申報中不可能包括包裝材料，因此在FDA存檔備案的DMF成為最佳選擇。

三類DMF持有者一般和藥品申報者毫無關系，他們是獨立的包裝材料生產(chǎn)商。

例如藥品包裝用的塑料瓶包裝系統(tǒng)，塑料瓶制造商本身提交塑料瓶DMF，塑料材料本身由其他的供應商提供，形成了另一個DMF；塑料瓶所配的塑料蓋又也許是另一個廠家的DMF，塑料蓋內(nèi)層的襯墊也各有各的DMF，通常屬于不同的公司所有。如果塑料瓶或蓋是有色的，所使用的色劑也有其生產(chǎn)商申報的DMF。DMF簡介原料藥DMF文件（二類DMF文件）主要面對以下三類客戶：

專利藥公司（品牌或創(chuàng)新藥）、仿制藥公司、以及小型醫(yī)藥研發(fā)公司。FDA只對DMF做形式審查事實上FDA既不"審批"已備案的DMF資料，也不對DMF資料發(fā)表同意或不同意的觀點。DMF資料上交后僅是編號備案。因此，在收到FDA"接收DMF通知"后，不要誤認為呈交的DMF"通過了FDA審批"。只有當DMF的用戶向FDA申報制劑藥品申請（IND、NDA、ANDA）及其修正或補充后，F(xiàn)DA才開始審查有關的DMF資料，即審查這些資料是否符合FDA的安全性及其他要求。因為DMF審查是由其用戶的藥品申報而引起關聯(lián)性"審查"，即在授權下因申報IND、NDA、ANDA而接受審查，因此DMF資料本身不存在"批準"與"不批準"的問題。FDA在審查中如發(fā)現(xiàn)DMF存在問題，F(xiàn)DA會向DMF持有者發(fā)函，指出欠缺之處，并同時通知藥品申報者所參閱的DMF有欠缺。但FDA并不告知DMF的用戶有關DMF欠缺的詳細情況。對DMF的欠缺，F(xiàn)DA也僅僅是向DMF持有者指出而已，并不催促其改正。只要DMF存在問題，F(xiàn)DA是不會批準任何與其有關的藥品申請的。因此，藥品申報者為商業(yè)利益所迫，必然會積極地催促DMF持有者盡快改正欠缺，回復FDA。DMF持有者在改正欠缺并回復FDA后，還應立即通知用戶已回復了FDA之事實，并注明回復日期。IND:InvestigationalNewDrug,新藥臨床研究NDA:NewDrugApplication,新藥上市審批-CTD(CommonTechnicalDocument)(創(chuàng)新藥與原研藥其實是一個概念，創(chuàng)新藥更注重說明其前無古人的新。而原研藥這個名稱則是為了體現(xiàn)與仿制藥的區(qū)別。一種藥物原研藥只有一種，就是最初的這個創(chuàng)新藥，在專利到期后，可以有數(shù)種仿制藥。)ANDA:AbbreviatedNewDrugApplication,仿制藥注冊上市(仿制藥是指創(chuàng)新藥專利到期后，對其進行仿制產(chǎn)生的藥)-CTD(CommonTechnicalDocument)！卷

起

來DMF簡介有沒有不需要申報DMF的呢？

例如，胃藥雷尼替丁（Ranitidin）作為處方藥上市要經(jīng)過FDA審批，因此FDA要審查所用雷尼替丁的原料藥DMF，以及所有包裝資料的DMF。最常用的DMF是藥物原料和制劑包裝材料類。有些非藥性成分如新穎的輔料也可以申報DMF在FDA備案。一般來說已在美國藥典/國家處方集上的通用輔料的化學生產(chǎn)資料，F(xiàn)DA不再進行評審。

此外，如果是非處方藥（OTC）制劑，并已經(jīng)被收錄在FDA的OTC專論（OTCMonographs）管理系統(tǒng)內(nèi)；只要OTC完全按照OTC專論標準生產(chǎn)和標簽，制造商無須向FDA申請便可以直接將OTC藥產(chǎn)品銷往市場，（當然，OTC產(chǎn)品必須符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）、取得美國國家藥品登記號（NDC）、以及進出口有關的法規(guī)要求），因此所涉及的藥物及包裝材料也不會涉及DMF的審查。

如：抗組胺藥馬來酸吡拉明（PyrilamineMaleate）作為OTC藥上市則無須申報，原料藥和包裝材料的DMF亦無須評審。因此，對OTC制造商來說原料藥和包裝材料是否有DMF在FDA存檔備案便不似處方藥那樣至關重要。FDA法規(guī)并不要求DMF的申報。

很多情況下創(chuàng)新藥申請的申報者自己擁有原料藥DMF的知識產(chǎn)權，它在NDA中包括了全部的原料信息，因此不用申報二類（原料藥）DMF。但包裝材料和輔助內(nèi)容廣泛復雜，一般屬其他公司所有，又很難包括在NDA里，所以一般都以DMF形式申報存檔。

事實上FDA并沒有任何法規(guī)要求企業(yè)一定要申報DMF。DMF持有者完全可以不向FDA申報，而把有關化學生產(chǎn)資料（CMC）遞交用戶作為其藥品申報資料的一部分申報FDA。但這種方式不僅要為每一用戶提供同樣的資料，更重要的是無法保護獨特的生產(chǎn)機密，并且也不能減免《仿制藥收費法案》中所要求的DMF費。DMF簡介

官方：在DMF用戶的藥品申報資料中（IND，NDA，ANDA申請及其補充和修正材料），F(xiàn)DA不要求申報者必須包含那些已經(jīng)以DMF形式在FDA備了案的重復資料信息；

官方：由DMF持有者呈交一份授權書，允許FDA審查有關的DMF即可。

在這方面上FDA比多數(shù)西方國家的藥品管理權威機構(gòu)顯得更合理和更有效率。在加拿大和其他歐洲西方國家，盡管DMF資料已經(jīng)備案，藥品審批部門仍然要求藥品申報資料中含有所參照DMF的非機密部分（OpenPart）資料。這樣，DMF持有者還必須向每一用戶提供刪除了機密部分的DMF資料。由于DMF持有者為用戶提供資料的詳細程度很難定義，對機密部分的解釋也有所不同，常常是藥品審批部門所要求的信息沒有包含在給用戶提供的資料中。由于審批部門向藥品申報者索要，隨即申報者向DMF持有者索要。而DMF持有者因怕生產(chǎn)機密流失不愿意提供詳細內(nèi)容，企業(yè)有時要花費許多時間和精力解釋，因此有時會對藥品審批時間上有所延誤。FDA的藥品法規(guī)管理雖然最嚴格，但也相對科學合理。這是因為FDA在制定政策中盡量考慮不增加企業(yè)的負擔。

實際操作：只要有了商業(yè)合作，制劑被引用，機密與否就有點被牽著鼻子走了。所以，核心技術是企業(yè)的王牌才有保密的本錢否則？制劑廠家要保密部分，怎么理解這事？二類DMF--原料藥物PARTFOUR在FDA備案的DMF在逐年增多，但其中多數(shù)屬于"非活躍"類，即在幾年均未向FDA申報DMF年報或其他更新。申報FDA的DMF一般50%仍有活動，且二類DMF原料藥約占總活躍DMF的2/3。值得一提的是，近年來由于諸多的創(chuàng)新藥逐漸失去專利保護，仿制藥的研發(fā)和上市導致了原料藥DMF的增加。據(jù)統(tǒng)計,由印度公司申報的二類原料藥DMF占活躍原料藥DMF總數(shù)的1/3。FDA的DMF信息網(wǎng)站列出所有申報FDA的各類DMF清單，未繳費二類DMF，三類，四類和5類DMF列入總清單稱為"DMF清單"（DMFLists），交費后二類原料藥同時列入"可被引用清單"（Availabletoreference）。清單內(nèi)容包括DMF登記號、DMF類別、備案日期、申報單位名稱、DMF科目名稱、以及DMF的更新狀況等信息。總清單每季度更新一次，可被引用二類DMF清單每周更新一次。FDA的這種絕對透明的信息提供，給予DMF用戶極大的幫助。如果某公司宣稱已向FDA申報了DMF，從FDA的DMF網(wǎng)站上便可以查證。查詢網(wǎng)址如下：二類DMF簡介TypesofDrugMasterFiles(DMFs)|FDA二類DMF簡介DMF狀態(tài)：""A"=活躍。指該DMF已經(jīng)行政備案，并且沒有關閉；""I"=失效。指該DMF已被所有人或者FDA關閉；""P"=懸置。指該DMF正在形式審查

"

"N"=未分配DMF號DMF費PARTONEDMF繳費

2012出臺的《仿制藥收費法案》，要求在2012年10月1日后首次被仿制藥引用的二類原料藥DMF，需要繳納DMF費，F(xiàn)DA對付費后的DMF作完整性審查（CompletenessAssessment，CA），此審查只檢查資料的完整性，不審核具體內(nèi)容，通過CA后的DMF會被收錄在"可被引用"列表中，

通過CA審評并列入FDA官網(wǎng)CA清單中的原料藥DMF才能供ANDA關聯(lián)索引，否則會引起ANDA拒收；

此費用可以是DMF所有人繳納，也可以是DMF的用戶繳納，F(xiàn)DA會根據(jù)年度預算對DMF費作出一定的調(diào)整。以下類型的DMF不需要繳納DMF費：★TypeIIAPIDMF后續(xù)遞交DMF變更及年報均無需再繳費

★三類、四類和五類DMF；

★二類DMF：用于支持NDAs和INDs注冊的原料

藥中間體、原料藥中間體生產(chǎn)中用到的物料、制劑。

完整性審評（CA）完整性審評（CompletenessAssessment）

當二類原料藥DMF所有人填寫仿制藥費用表（FDA表格3794）并繳納DMF費后，F(xiàn)DA將會對該DMF進行完整性審評，與全面的科學評估不同，完整性審評是為了確認DMF中的信息能否充分支持仿制藥的注冊，完整性審評的內(nèi)容如下：★該DMF的狀態(tài)是否為活躍？★費用是否繳納？★該DMF是否以前被審評過？★該DMF是否只含一個活性物質(zhì)？★該DMF中是否含有行政信息？★該DMF中的是否含有進行全面科學審評所需的所有信息？★該DMF是否用英語書寫？對于進行全面科學審評所需的所有信息，F(xiàn)DA發(fā)布了"完整性審評清單"，在清單中列出了進行完整性審評所需的所有信息。申報DMF的要點PARTTWO

申報DMF的要點

如果DMF申報資料在形式和管理要求上有較大的不完整或不合適，F(xiàn)DA藥物檔案管理人員會將申報資料退回DMF持有者,并附函件解釋原因，退回的DMF不授予登記號。FDA的指導要點如下：★提供DMF的概述、詳細目錄和索引以方便評審員的閱讀和理解。★應以文字形式解釋DMF數(shù)據(jù)，而不是羅列數(shù)據(jù)和表格。★標明用戶所參閱的DMF章節(jié)，便于用戶在藥品申報資料中注明。★在用戶藥品申請（NDA、ANDA等）申報之前呈交DMF。注意申報正確的DMF類型，并及時修正更新。★DMF內(nèi)容應盡量簡潔，但原則上要滿足用戶藥品申請所需要的評審信息。按照用戶藥品申請的特殊需求來撰寫的DMF最有使用價值。

目前FDA的DMF還可以通過電子提交的方式注冊，但是只支持eCTD格式的電子注冊，二類、三類和四類DMF都可以通過eCTD的形式提交；FDA推薦以電子形式提交DMF，當不作為強制性要求，以電子形式提交的DMF，在DMF清單中的主題部分會標注"ESUB"。DMF授權書PARTSIX

DMF授權書及年報

授權書，即LetterofAuthorization（LOA）

是由DMF持有者授權另一藥品申請者，將DMF部分或全部內(nèi)容以參閱形式納入其藥品申請（NDA、ANDA、IND等）資料中，以支持其藥品申請有關材料的質(zhì)量保證。授權書必須一式二份包括在DMF中。授權書中應描述所授權的特定廠商和特定產(chǎn)品。1對1

授權書內(nèi)容包括：

日期、DMF持有者名稱、DMF登記號（如已知的話）、授權參閱的藥品公司名稱、DMF牽涉的特定產(chǎn)品名稱（這點對包含了眾多產(chǎn)品的龐大復雜的三類DMF特別重要）、所參閱的DMF章節(jié)頁數(shù)、以及確認DMF是現(xiàn)實的，承諾將遵守DMF所述各項規(guī)程，授權人姓名、職稱及簽名。

DMF持有者還必須將授權書復本呈交用戶（藥品申報者），由藥品申請（IND，NDA和ANDA等）者包括在其申請中。如果藥品申報者擁有DMF知識產(chǎn)權，即自己是DMF持有者，也應該在DMF中遞交授權書，其內(nèi)容與第三方DMF持有者的授權書無區(qū)別。FDA藥品審評官員僅根據(jù)用戶的復本向DMF檔案室提取資料審查。授權書年報制度：

聯(lián)邦管理法（21CFR314.420d）要求DMF包含一份用戶名單，列出授權FDA參閱其DMF的所有藥品申報公司。DMF持有者必須在每年向FDA申報的年報中更新此名單，并注明每個在年度年報中被撤銷授權的參閱者。如果名單無變化，DMF持有者也應遞交聲明，說明用戶名單與前一年度相同。有時由于時間緊迫的關系，會出現(xiàn)DMF和藥品申請（IND、NDA或ANDA）同時申報FDA的情況，而因DMF資料剛剛或同時在申報，還沒有得到DMF登記號，因此授權書上無法提供DMF登記號。暫時性的解決辦法是先在申報DMF時遞交沒有DMF登記號的授權書，注明主題、持有者名稱和DMF申報日期。當獲得登記號后再遞交更新的授權書向用戶報告DMF變更。

持有人職責

指定法定代理人

雖然不是法定要求，但FDA強烈建議美國以外的DMF持有者指定在美國的代理人，以便于信息交流。美國境內(nèi)的DMF持有者則不用指派代理人。

代理人的職權范圍應在代理人指派信上明確指出。應注意的是用"指派"（Appointment）而不要用"授權"（Authorization）。"授權"僅用于呈交FDA的授權書上。DMF的代理人不同于生產(chǎn)商注冊（Registration）和藥品登記（Listing）的代理人。當指派DMF駐美代理人時，DMF持有者應在指派信上明確描述代理人姓名、地址、職權范圍（行政管理和/或科學技術）。

向用戶報告DMF的變更/年

DMF持有者必須及時通知用戶（藥品申報者）DMF的變更情況，包括技術和管理方面的改變信息。特別要強調(diào)的是，及時通知原料藥DMF改變對用戶來說事關重大。因為按照FDA規(guī)定，DMF的改變根據(jù)性質(zhì)和產(chǎn)生的影響不同，有不同的申報級別，各級別對制劑的批準在時間上有很大區(qū)別。例如，對藥品質(zhì)量不存在潛在影響的改進可在年度報告中通知FDA，對產(chǎn)品有潛在影響的一般改進必須提前30天向FDA報告，而較大的改進則必須事前獲得FDA允許后方可施行。因此DMF用戶（藥品申報者）需要一定的時間，根據(jù)DMF改變信息而作出相應的申報決策和生產(chǎn)計劃。變更專項后續(xù)

年報DMF持有者應每年通過駐美代理人向FDA遞交一份DMF年度報告，列出所有授權參閱該DMF的公司名單。FDA每兩到三年進行DMF復查。如果DMF持有者沒有按照規(guī)定申報DMF年報，并報告所有DMF改變情況和更新用戶名單，F(xiàn)DA并不對其進行追蹤或督促。FDA僅僅是將DMF列入"不活躍類"，甚至根據(jù)程序?qū)⑵銬MF關閉。其所涉及的藥品申請將會受到延誤。FDA此種做法是利用所涉及藥品公司來牽制DMF持有者遵守法規(guī)。

許多微不足道的小改進沒有必要申報FDA或通知用戶。如果是屬于年報級別的改進，應包括在DMF年報里或申報修正，并通知用戶年報性變化。

DMF完整性審評和技術審評有什么區(qū)別？

完整性審評是在ANDA申請之前我們就要去做，因為ANDA申請的時候必須要引用已通過完整性審批的DMF；而技術審評如果是從仿制藥來看的話，是在ANDA申請之后，技術審評它是針對我們的臨床、新藥、以及仿制藥申請的時候才會去啟動。該DMF持有者隨時會因為制劑產(chǎn)品的初次上報、變更等收到相應缺陷信。第三是階段也不一樣完整性審評只是針對于用于ANDA申請的二類的原料藥的DMF，而技術審評是針對所有的DMF。第一點是對象不一樣完整性審評只是看一下我們這個資料的完整性，它不會涉及到技術的細節(jié)，但技術審評就會審核我們具體的質(zhì)量標準，分析方法，起始物料的定義，雜質(zhì)的研究，穩(wěn)定性這些具體的方面，從技術和學科上去考慮第二個就是審評的內(nèi)容

DMF評審的時期選擇

DMF是否會被FDA單獨審評？授權信（LOA）是授權什么內(nèi)容？何時需要遞交授權信？通常FDA不會單獨審評DMF，僅當索引該DMF的授權方在其申報資料(DMF、ANDA、NDA及IND)中遞交了一個DMF持有人簽發(fā)的LOA，且DMF持有人同時將該LOA遞交給FDA時才會啟動技術審評。該技術審評僅用于支持特定的用途（如：用于生產(chǎn)固體口服劑型的原料藥），DMF是否可接受主要取決于申報中所描述的特定用途。授權信主要是授權FDA審評該DMF，同時允許授權方索引該DMF中的內(nèi)容。

DMF授權信可以在首次申報資料中遞交，也可以在后續(xù)的DMF增補中遞交；

DMF是否必須等到一個仿制藥申請引用時才能被評審？不是的。

DMF持有人可以在出具授權下之前付費并要求進行初次完整性評估。一旦審評通過，F(xiàn)DA就用將該份DMF列到“TypeIIDrugMasterFiles-AvailableforReferenceList”中，仿制藥注冊申請可以隨時引用該DMF進行申報。請問，如果我們不繳費不進行完整性審核，提交給FDA后，F(xiàn)DA收到后會給我們一個DMF編號嗎？

會收到DMF編號，同時FDA也不會進行CA審核。雖然編號是會有，但是未完成CA則不公開，其實只要是繳費并填寫formFDA3749就可以啟動CA,不需要被ANDA引用的。一般鼓勵在ANDA提交前6個月前進行繳費的事宜。DMF評審一般流程PARTEIGHTDMF評審一般流程

制劑的評審PARTEIGHT制劑的評審因制劑技術評審是到M6才給反饋，所以我們合作項目，在半年后突然集中爆發(fā)問廠家要技術資料的支持，是合理的。原料藥生物等效性？PARTNINE

原料藥生物等效性？ForcomplexAPIs,inadditiontotherecommendationsintheCAChecklist,DMFholdersshouldensuretheDMFprovidesthedatanecessaryfortheAgencytoreviewtheDMFwithrespecttoactiveingredientsameness.Informationonactiveingredientsamenessisdiscussedintheproduct’sspecificbioequivalence(BE)guidancewhenitbecomesavailableonFDA’sWebsite[14].對于復雜的原料藥，除了CA檢查清單中的建議外，DMF持有人應確保DMF提供了藥監(jiān)機構(gòu)審核DMF所必須的數(shù)據(jù)。活性成分的信息在FDA官網(wǎng)上能找到的藥品特定生物等效性（BE）指南中有討論。客戶要詳細資料的可能情況PARTTEN

客戶要詳細資料的可能情況？IfagenericdrugsubmissioncontainsallthenecessaryAPIinformationanddoesnotreferenceaDMF,thegenericdrugsubmissionapplicantwillberequiredtopaythe(a)(3)(F)fee.NoCAwillbeconducted.如果有仿制藥申報包括有所有必要原料藥信息，并且不引用DMF，則仿制藥申報人會被要求支付（a）(3)費用。不會進行CA檢查。說白了，就是有錢，但是不帶你玩。偷走了你得東西。DMF文件目錄PARTELEVEN

DMF文件目錄核心保密部分可調(diào)整的保密部分，簡單公開，詳細保密DMF文件制作要求PARTTWELVEDMF文件制作要求1.明確的組織結(jié)構(gòu)：DMF應該有清晰的組織結(jié)構(gòu)，包括封面、目錄、各章節(jié)和附件。組織結(jié)構(gòu)應該使得FDA或其他審批機構(gòu)能夠輕松地查找所需信息。2.詳細的申請者信息：包括制藥公司或企業(yè)的完整名稱、地址、聯(lián)系人信息以及其他相關信息。3.明確的DMF類型說明：如果適用，應明確說明DMF的類型，如TypeI、TypeII等。這有助于審批機構(gòu)理解DMF的性質(zhì)。4.清晰的DMF摘要：提供對DMF的簡要概述，包括所支持的藥品和用途。這部分應該提供對DMF整體內(nèi)容的高層次理解。321455.制藥工藝的詳細描述：包括藥品的制造步驟、工藝條件、設備信息等。這一部分應該盡可能詳盡，以確保審批機構(gòu)能夠理解整個制造過程。6.原材料和成分清單：提供用于制造藥品的所有原材料和成分的清單，包括其規(guī)格、來源、供應商等信息6DMF文件制作要求879107.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)：包括有關藥品在不同條件下的穩(wěn)定性測試數(shù)據(jù)，確保藥品在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。8.質(zhì)量控制信息：描述質(zhì)量控制措施，包括對原材料、中間體和成品的測試和監(jiān)測。這一部分應該強調(diào)如何確保產(chǎn)品符合質(zhì)量標準。9.包裝信息：提供關于藥品包裝材料和方法的詳細信息，確保包裝符合質(zhì)量和安全標準。10.標簽樣本：提供藥品標簽的樣本和相關信息，確保標簽符合法規(guī)要求。根據(jù)FDA和EDQM下發(fā)的缺陷常見錯誤S1.3一般特性：DMF文件中往往信息不全，特別是與療效有關的理化性質(zhì)，例如Pka值，多晶型，異構(gòu)體，手性等往往被遺漏。這些重要的理化在該產(chǎn)品國內(nèi)外的研發(fā)階段都會有詳細的報道。只要認真查閱便可以查到。S2.2；生產(chǎn)工藝的描述常見的錯誤是只了解主反應，而不了解副反應。事實上每一個有機反應都有副反應。副反應的產(chǎn)物便是工藝過程中所產(chǎn)生的有機雜質(zhì)。這種雜質(zhì)有帶入成品中去的潛在可能。國外藥品的審批部門非常關注這一點。如果我們對副反應有很好的了解，我們就能清晰地了解在反應的過程中可能產(chǎn)生那些潛在的雜質(zhì)，這雜質(zhì)是在什麼條件下產(chǎn)生的以及在下面的反應中或在精制中如何除去。副反應必須寫得正確，需要很強的根據(jù)性，需要豐富的有機化學知識和文獻的支持。切忌猜測。那樣會經(jīng)不起藥政部門的追問，陷入非常被動的局面。S2.3；原輔材料的質(zhì)量控制

容易出現(xiàn)的問題是一些關鍵起始原料規(guī)格標準不完善，控制不嚴格。我們提到的起始關鍵原料是經(jīng)過反應后成為原料藥結(jié)構(gòu)的一個部分。所以這些起始原料本身存在的雜質(zhì)和有機殘留有可能帶到最終的原料藥中去。所以這也是國外藥政管理部門非常關注的問題。措施是：我們要了解關鍵原料的合成工藝，從而我們可以推導出該產(chǎn)品可能含有的有機雜質(zhì)。這些關鍵原料的質(zhì)量標準要嚴于其他的原料尤其是含量，有關物質(zhì)，干燥失重，灼燒殘渣等項目要有較高的要求，嚴格把關以確保成品質(zhì)量。關鍵原料的含量用HPLC方法測定，要測定主峰的峰純度，以確定沒有雜質(zhì)峰在主峰內(nèi)。有一個以上的供應商，要統(tǒng)一起質(zhì)量標準和檢驗方法。關鍵原料的無機雜質(zhì)可以通過干燥失重和灼燒殘渣來控制。根據(jù)FDA和EDQM下發(fā)的缺陷常見錯誤S2.4.1：關鍵工序的控制

這方面出現(xiàn)的問題是描述不詳細，E-DMF文件的公開部分和保密部分發(fā)生過不一致的情況。改進措施是：DMF文件完稿后要組織有關人員和部門的審查，以確保DMF文件上的描述與實際完全的一致。S2.4.2生產(chǎn)工藝的中間控制這是一個比較薄弱的環(huán)節(jié)，有些中間體檢測缺乏專有性。改進：大多數(shù)的中間體可以采用TLC方法測定，但方法要經(jīng)過驗證。在工藝初期可以適當放寬，越到API要求越要嚴格，最好能有含量和有關物質(zhì)兩項要求，方法提倡用HPLC。S3.1結(jié)構(gòu)確認在做結(jié)構(gòu)確認時，除了必要的四大圖譜外，還必須要做多晶型，差熱分析，晶型X衍射等項目。目前知識產(chǎn)權方面的競爭日趨激烈。藥品的專利除了產(chǎn)品專利，工藝專利外，最近也出現(xiàn)了晶型方面的專利。這樣做是為了避開晶型專利糾紛。這一部分是ＤＭＦ文件中最難的的一部分．常見的問題：①是已知雜質(zhì)沒有標準品，已知雜質(zhì)可以通過合成或者提取來制備雜質(zhì)的標準品．②未知雜質(zhì)超過０.１％的沒有做液質(zhì)分析來鑒別其結(jié)構(gòu)．最好是通過工藝上的努Ｓ４質(zhì)量標準：

常見的問題是質(zhì)量標準局限于藥典的標準，沒有將客戶的許多物理方面的指標列入其中，例如顆粒度，松密度，緊密度等．企業(yè)要制定高于藥典的標準．當然如果標準有變化，要做好變更工作．Ｓ７；穩(wěn)定性的測試：

常見的問題是穩(wěn)定性的規(guī)格標準不夠完善，因而導致了數(shù)據(jù)表格的不完善．要完善雜質(zhì)的規(guī)格標準并做好相應的變更工作．相關網(wǎng)址相關內(nèi)容U.S.FoodandDrugAdministration()美國食品和藥物管理局()ListofDr