以HIV-1整合酶為靶標的雜環并吡啶類衍生物的設計、合成及其構效關系研究艾滋病是人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的簡稱,是一種對人類健康有著嚴重威脅性的重大傳染病。自從1981年6月在美國首次發現艾滋病患者到2015年底,這種疾病已導致三千多萬人死亡。目前,高效抗逆轉錄病毒聯合療法(HAART)是艾滋病的最佳治療方法,但由于HIV病毒的迅速變異能力,導致耐藥性病毒株以及藥物的毒副作用使得尋找新的治療藥物成為該研究領域亟待解決的問題。HIV的pol基因編碼病毒復制過程中所需要的三個關鍵酶:逆轉錄酶,蛋白酶和整合酶。整合酶是一個32kd的蛋白,作用是催化病毒DNA整合到宿主DNA上。由于人體內不存在這樣功能或者與其同源性較高的酶,因而HIV整合酶是一個理想的抗HIV藥物設計靶標。從2007年起已有三個整合酶抑制劑陸續上市:雷特格韋、埃替格韋和德羅格韋。但是由于HIV的高突變性,對這些已上市藥物有著耐藥性的毒株也相繼出現,這使得尋找新的治療藥物變得更為迫切。本研究通過藥效團研究和生物電子等排等原理,在已報道化合物的基礎上設計了三種全新的先導化合物母核。通過在所設計的母核上連接不同的取代基團而設計并成功合成了三個系列衍生物,且分別在分子水平和細胞水平對所設計合成的化合物進行活性測定。最后利用分子對接方法研究這些化合物結構與HIV整合酶相互作用的模式以及抑制活性之間的關系,并分析得到了這些化合物活性差異的原因,期望以此為基礎設計和合成出活性更好的整合酶抑制劑。本論文內容主要包括以下幾個方面:(1)結合已上市的三種整合酶抑制劑和三種N-羥基類整合酶抑制劑的結構特點,而設計出咪唑并哌啶類(J1-10a~J1-10s)和噻唑并哌啶類化合物(J2-12a~J2-12s),并通過在C-12位引入各種疏水芳香基團來探討活性與結構之間的關系,為避免化合物設計不合理的問題,用分子對接程序對這兩類化合物中的代表物進行了結合模式、對接能量和抑制活性的分析和預測。(2)基于前人報導的N-羥基-二氫萘胺酮衍生物,以及已經上市的雷特格韋,我們設計了一種全新的N-羥基-二氫萘胺酮的母核,并在該母核的C-2位上引入各種疏水性芳基以探討活性與結構之間的關系,合成了一系列N-羥基-二氫萘胺酮類衍生化合物(J3-a~J3-l)。這些化合物的結構都通過1HNMR和ESI-HRMS確定,同時測定了這些合成化合物對HIV-1整合酶的3’端加工抑制活性、鏈轉移抑制活性和細胞水平上的抗HIV增殖的活性。最后借助分子對接的方法,對代表化合物進行結合模式分析和對接能量預測,并通過理論計算的結果對這類化合物進行了構效關系的分析,為這類化合物的繼續改進指明了方向。(3)二酮酸類HIV整合酶抑制劑是一類非常具有應用前景的化合物。為了探索新的整合酶抑制劑結構,我們以已上市藥物雷特格韋為模板化合物,利用生物電子等排原理,設計了一種吡啶并吡咯的母核,并在該母核的C-10位上引入各種疏水性芳基以探討活性與結構之間的關系,合成了一系列吡啶并吡咯衍生物(J4-6a~J4-6t),同時測定了這些合成化合物對HIV-1整合酶的3’端加工抑制活性和細胞水平上的抗HIV增殖的活性。最后借助分子對接的方法對這類化合物進行了構效關系的分析,為這類化合物的繼續改進指明了方向。(4)在吡啶并吡咯類衍生物的結構基礎上,通過分子對接的方法分析其代表化合物J4-6i的結合模式和雷特格韋結合模式之間的差異,而設計了6-取代吡啶并吡咯類母核。在該母核的C-6位上引入一些疏水性芳基探討活性與結構之間的關系,而合成了6-取代吡啶并吡咯類衍生物(J5-7a~J5-7i),同時測定了這些合成化合