傳染病防治：腎綜合征出血熱內容提要：本文第十和十一這二個章節主要介紹了腎綜合征出血熱及登革熱、登革出血熱的病原學、流行病學的特征及其臨床表現、診斷與鑒別診斷、治療原則、預防和防治措施等，使臨床醫師對以發熱、低血壓、出血、腎臟損害等為特征的經鼠傳播的自然疫源性疾病疾病有初步一定認識。腎綜合征出血熱(HFRS)是由病毒引起的，經鼠傳播的自然疫源性疾病。臨床上以發熱、低血壓、出血、腎臟損害等為特征。主要病理變化是全身小血管和毛細血管廣泛性損害，是我國較常見的急性蟲媒傳染的病毒性傳染病。一、病原本病毒屬布尼亞病毒科漢坦病毒屬,現統稱為漢坦病毒（HV）。1978年韓國學者李鎬汪首次從韓國出血熱疫區的黑線姬鼠肺組織中分離到該病毒，我國學者于1981年和1982年也相繼從黑線姬鼠和褐家鼠體內成功地分離到漢坦病毒。本病毒是由雙層包膜的、單鏈負股的RNA病毒，呈圓形、卵圓形或長形，直徑為70~210nm大小。根據血清學檢查，漢坦病毒至少可分成30個血清型，不同鼠類攜帶不同血清型的病毒，臨床表現輕重程度也不一致。目前經WHO漢坦病毒參考中心認定的主要為四型。I型是漢灘病毒，主要宿主動物是姬鼠，又稱野鼠型，所致疾病屬重型；Ⅱ型是漢城病毒,主要宿主動物是褐家鼠，又稱家鼠型，所致疾病屬中型；Ⅲ型是普馬拉病毒,主要宿主動物是歐洲棕背鼠平，又病者屬輕型；Ⅳ型是希望山病毒，主要宿主動物是美國田鼠，但迄今未見人致病。我國主要流行I型和Ⅱ型，最近我國東北地區棕背鼠平肺標本中擴增出漢坦病毒Ⅲ型普馬拉病毒的S基因片段，首次證實我國還存在普馬拉病毒。漢坦病毒對脂溶劑敏感，如乙醚、氯仿、丙酮，苯、氟化碳、去氧膽酸鹽等均可滅活該病毒。一般消毒劑及戊二醛、水浴60℃1小時及紫外線照射30分鐘也可滅活病毒。二、流行病學（一）傳染源鼠類是主要傳染源。黑線姬鼠是亞洲地區的主要傳染源，歐洲棕背鼠平是歐洲地區的主要傳染源。在國內農村的主要傳染源是黑線姬鼠和褐家鼠。東北林區的主要傳染源是大林姬鼠。城市的主要傳染源是褐家鼠，實驗動物的主要傳染源是大白鼠。（二）傳播途徑本病的傳播途徑迄今還未完全闡明。目前認為可能有如下3種。1、蟲媒傳播曾有報道寄生于鼠類身上的革螨或恙螨具有傳播作用。2、動物源性傳播是本病的主要傳播方式。人類由于接觸帶病毒的宿主動物及其排泄物而受感染。(1)呼吸道傳播鼠類攜帶病毒的排泄物如尿、糞、唾液等污染塵埃后形成的氣溶膠，能通過呼吸道感染人體。（2）消化道傳播進食被鼠類攜帶病毒的排泄物所污染的食物，可經口腔和胃腸粘膜而感染。（3）接觸傳播被鼠咬傷或破損傷口接觸帶病毒的鼠類血液和排泄物亦可感染。3、垂直傳播孕婦感染本病后，病毒可經胎盤感染胎兒。（三）人群易感性人群普遍易感，但以青壯年、農民多見，兒童發病少見。隱性感染率較低。（四）流行特征1、地區性漢坦病毒屬感染主要分布于亞洲，其次為歐洲和非洲，美洲病例較少。目前世界上32個發病國家和地區中，我國疫情最重。我國除青海和新疆外，其余29個省市和自治區均有病例報告。2、季節性雖然本病一年四季均可發病，但有明顯的高峰季節。流行季節有雙峰型和單峰型。雙峰型系指春、夏季（5-6月份）有一小峰，秋、冬季（10-12月份）有一流行高峰；單峰型只有秋、冬季一個高峰。野鼠型以秋、冬季為多，家鼠型以春、夏季為多。3、人群分布以男性青壯年農民和工人發病校多。三、發病機制與病理（一）發病機制流行性出血熱的發病機制迄今仍未完全闡明。近年來研究提示漢坦病毒感染為本病發病的啟動因子，病毒感染后又激發機體的免疫反應并產生免疫病理損害，從而導致一系列復雜的的病例生理過程，產生發熱、低血壓休克、出血和腎功能衰竭等臨床經過。其損害細胞和器官的機制主要為：①病毒直接作用②免疫作用③各種細胞因子和介質的作用。（二）病理生理關于本病發生休克、出血和急性腎功能不全的機制如下：1、休克病程3-7天出現休克為原發性休克，主要原因為血管通透性增加，血漿外滲使血容量下降。由于血漿外滲使血液粘稠度升高和DIC的發生致血液循環淤滯，進一步降低有效血容量。少尿期以后的休克為繼發性休克，主要原因是大出血、繼發感染和多尿期水與電解質補充不夠，導致有效血容量不足。2、出血血管壁的損傷、血小板減少和功能障礙、肝素類物質增加和DIC所致的凝血機制異常是主要原因。3、急性腎衰竭原因包括腎血流不足，腎小球和腎小管基膜的免疫損傷，腎間質水腫和出血，腎小球微血栓形成和缺血性壞死，腎素、血管緊張素的激活，以及腎小管管腔被蛋白、管型所阻塞等。本病的基本病理變化為全身小血管（包括小動脈、小靜脈和毛細血管）的廣泛性損害，血管內皮細胞腫脹、變性，甚至壞死。四、臨床表現潛伏期4~46天，一般為2周。約10%~20%的病人有上呼吸道卡他癥狀或胃腸道功能失調等前驅癥狀。臨床上可分為發熱期、低血壓期、少尿期、多尿期、恢復期等五期，但也有交叉重疊。（一）發熱期起病急驟，有畏寒、發熱，體溫一般在39℃~40℃之間，熱型以弛張熱為多，少數呈稽留型或不規則型，體溫越高、熱程越長，病情越嚴重。頭痛、腰痛、眼眶痛等“三痛”癥狀明顯。顏面及眼眶區有明顯充血，似酒醉貌，上胸部潮紅。球結膜水腫、充血，有出血點或出血斑。軟腭、腋下可見散在針尖大小的出血點，有時呈條索狀或抓痕樣。肋椎角有叩痛，尿中含大量蛋白質，鏡下可見紅細胞、白細胞及管型。本期一般持續3~7日。（二）低血壓休克期一般于病程4~6日出現，也可出現于發熱期。輕者血壓略有波動，持續時間較短，重者血壓驟然下降甚至不能測出。早期伴有皮膚潮紅，溫暖、出汗多，以后出現四肢厥冷、口渴、嘔吐加重，尿量減少，脈搏細速，可出現奔馬律或心力衰竭。同時有煩躁不安、譫語、摸空等精神癥狀，重者有狂躁、精神錯亂等。若休克長時間不能糾正，可向DIC、腦水腫、ARDS和急性腎功能衰竭等方向發展。本期一般持續1~3日。（三）少尿期多出現于病程第5~-7日。尿量明顯減少（24小時內少于400ml）,甚至尿閉（24小時尿量少于50ml）。此期胃腸道癥狀、神經精神癥狀和出血癥狀最為顯著。病人有口渴、呃逆、嘔吐、腹痛、譫語、摸空、幻覺、抽搐、鼻出血、嘔血、便血、咯血、尿血、肋椎角叩痛顯著等，皮膚、粘膜出血點增多。血壓大多升高，脈壓增大。病情嚴重者可出現尿毒癥、酸中毒、高鉀血癥等。由于尿少或尿閉加上血漿等的大量再吸收，可出現高血容量綜合癥而引起心力衰竭、肺水腫等。本期一般持續1~4日。（四）多尿期多始于病程第10-12日。此期可分為：①移行期:尿量每日由500ml增至2000ml.，此期尿量雖增加，但血肌酐、尿素氮仍上升，癥狀加重；②多尿早期：尿量每日超過2000ml，氮質血癥無改善，癥狀仍較重；③多尿后期：每日可排出超過3000ml低比重的尿液，并逐日增加，甚至可達10000ml以上，全身癥狀明顯改善。尿液的大量排出可導致失水和電解質紊亂，特別是低鉀血癥，同時易繼發細菌感染。本期一般持續數日至數周。(五)恢復期一般在病程的第四周開始恢復，尿量逐漸恢復正常，夜尿消失，尿濃縮功能恢復。以上各期并非每一病例都有，重者可前2期或3期交叉重疊，輕者或非典型者可躍期，僅有發熱期和多尿期。臨床分型按病情輕重本病可分四型。①輕型體溫在38℃左右，中毒癥狀輕；血壓基本在正常范圍；除皮膚和粘膜有出血點外，其他處無明顯出血現象；腎臟損害輕微，尿蛋白在+~++,沒有明顯少尿期。②中型體溫在39~40℃，全身中毒癥狀較重，有明顯的球結膜水腫；病程中收縮壓低于90mmHg,或脈壓＜26mmHg；皮膚、黏膜及其他部位有明顯出血現象；腎臟損害明顯，尿蛋白可達“+++”，有明顯的少尿期。③重型體溫≥40℃，全身中毒癥狀及外滲現象嚴重，或出現中毒性精神癥狀者;病程中收縮壓低于70mmHg,或脈壓＜20mmHg,伴休克；出血現象較重，如皮膚瘀斑、腔道出血；腎臟損害嚴重，少尿持續在5日以內，或尿閉2日以內者。④危重型在重型基礎上，出現以下任何嚴重癥候群者：難治性休克；出血現象嚴重，有重要臟器出血；腎臟損害極為嚴重，少尿期超過5日，或尿閉2日以上，或尿素氮超過42.84mmol/L；心力衰竭、肺水腫；出現腦水腫、腦出血或腦疝等中樞神經系統合并癥；嚴重繼發感染。五、并發癥主要有嚴重的腔道出血、急性心力衰竭、急性呼吸窘迫綜合癥、自發性腎臟破裂；腦水腫、腦出血或腦疝等中樞神經系統合并癥；支氣管肺炎及其他繼發感染等。六、實驗室檢查（一）血、尿常規外周血中白細胞總數增多，可達（15~30）×109/L,分類中早期以中性粒細胞為主，以后淋巴細胞增多，以出現較多的異常淋巴細胞；從發熱至低血壓期因血液濃縮,紅細胞總數和血紅蛋白升高;血小板明顯減少。尿常規中有明顯紅、白細胞、蛋白、管型等。（二）血液生化多數病人在低血壓休克期、少數病人在發熱后期開始出現血肌酐、尿素氮增高，移行期末達高峰，多尿后期開始下降。部分病人血ALT、AST也有輕度升高。（三）凝血因子凝血酶時間、凝血酶原時間、纖維蛋白原等凝血功能可有不同程度的異常。（四）血清學檢測采用間接免疫熒光試驗（IFA）或酶聯免疫吸附試驗（ELLISA）檢測。若病人血清中抗HV-IgM陽性（1:20陽性）或IgG雙份血清（間隔1周以上時間檢測）滴度4倍以上升高有診斷意義。(五)病毒核酸檢測采用RT-PCR方法檢測病人血或尿中病毒核酸，該方法具有特異性強、敏感度高等特點，有助于疾病早期診斷。七、診斷與鑒別診斷根據流行病學資料、臨床表現和實驗室檢查結果可作出診斷。本病早期應與上呼吸道感染、流行性感冒、敗血癥、傷寒、鉤端螺旋體病相區別；有皮膚出血者應與血小板減少性紫癜相鑒別；蛋白尿應與急性腎盂腎炎、急性腎小球腎炎相鑒別。腹痛應與急性闌尾炎、急性膽囊炎相區別；消化道出血應與潰瘍病出血相鑒別；咯血應與支氣管擴張、肺結核咯血相區別。本病有典型臨床表現和獨特的病期經過，以及血清學檢測等，均有助于鑒別。八、預后目前本病的病死率一般在1%-1.5%左右，與病型輕重、治療是否及時、得當密切相關。九、治療早診斷、早休息、早治療、就地或就近治療是本病治療的關鍵。（一）發熱期的治療1、一般治療病人應臥床休息，給予高熱量、高維生素半流質飲食。補充足夠的液體量。2、抗病毒治療早期抗病毒治療，有利于減輕病毒引起的病理損傷，阻斷病情的進展。①利巴韋林，劑量為10~15mg/(kg.d),療程5~7日。②干擾素，劑量1MU/d,肌注，療程3天。3、預防DIC可給予丹參、10%右旋糖酐等靜滴。4、腎上腺皮質激素對高熱中毒癥狀重者，可選用氫化可的松100~300mg/d加入液體中靜滴。（二）低血壓休克期的治療一旦休克發生，應積極補充血容量，調整血漿膠體滲透壓，糾正酸中毒，調節血管舒縮功能，防止DIC形成，提高心臟搏出量。1、補充血容量，調整血漿膠體滲透壓，糾正酸中毒。2、血管活性藥物的應用如休克不能得到及時糾正，應及時加用血管活性藥物，以調整血管舒縮功能。可予間羥胺、阿拉明、去甲腎上腺素等治療。3、強心藥物治療。（三）少尿期的治療1、一般治療通常給予高熱量、高維生素半流質飲食，限制入夜量，可根據病人排出量決定攝入量。2、功能性腎損害階段治療可給予利尿劑治療。3、腎臟器質性階段治療①導瀉治療：可給予甘露醇、硫酸鎂等口服治療可使體內液體、尿素氮和電解質等通過腸道排出體外。②透析治療腹膜透析或血液透析治療，目前多采用血液透析。4、出血治療少尿期出血現象突出，出血明顯者需給予新鮮血或血小板。消化道出血的治療同潰瘍病出血。5、抽搐的治療可給予靜脈推注