2022食管癌臨床治療實踐研究進展（全文）我國是食管癌高發國家，2020年我國有約32萬食管癌新發病例。無論食管鱗癌（ESCC）還是食管腺癌（EAC），近10年來治療進展甚微。2021年是食管癌治療的豐收年，這些具有顯著臨床意義的治療進展將如何改變臨床實踐？局部進展期食管癌患者新輔助放化療后輔助治療研究-CheckMate-5772021年以前，對于接受過新輔助放化療及手術治療后，仍有病理殘留的患者沒有術后輔助治療選擇。通過改變術前/圍手術期治療，傳統治療方式取得了一定的療效進步，但僅有部分患者獲益。CheckMate-577是一項全球性、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，入組新輔助放化療沒有達到病理完全緩解的食管或胃食管交界性癌患者，在術后隨機給予nivolumab或安慰劑進行1年的輔助治療。兩組中位無病生存時間（DFS）分別為22.4個月及11.0個月（HR0.69，p<0.1）研究中納入了較多的高危患者（nivolumab組57%的患者淋巴結轉移陽性，56%的患者ypT3/4），研究證實nivolumab術后輔助治療可以令患者持續獲益且無論患者的組織類型、PD-L1表達狀態及原發灶部位。這些令人振奮的數字證實了新的治療方式：對于那些新輔助放化療后手術仍有術后腫瘤殘存的患者，可考慮給予術后輔助nivolumab1年治療晚期轉移性食管癌患者-免疫聯合化療是趨勢對于轉移性疾病的患者，單藥免疫檢查點抑制劑后線治療的效果不盡人意。2021年免疫聯合化療在前線治療中取得了巨大進步。三項臨床研究改變了原有的標準治療方式，無論是ESCC還是HER-2陰性的EAC。腺癌CheckMate-649是一項III期隨機、多中心、開放標簽的臨床研究，旨在評估與單獨化療相比，納武利尤單抗聯合化療或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗對于初治的HER-2陰性、晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者的療效。主要研究終點為PD-L1表達CPS>5患者的OS和PFS。研究取得了陽性結果，證明了對于CPS>5的患者，納武利尤單抗聯合化療可以改善患者的OS(14.4vs11.1個月,HR0.71,p<0.01)和PFS(7.7vs6.0個月，HR0.68，p<0.01)。對于CPS>1的患者OS(HR0.77,P值)和PFS(HR0.74,P值)也可以得到改善。總體ITT人群分析也顯示出OS(HR0.80)和PF(HR0.77)獲益。然而對于CPS<5的患者，分析顯示OS(HR0.94)及PFS(HR0.93)獲益有限。因此，盡管FDA批準了納武利尤單抗聯合化療可以用于治療EAC,但NCCN指南中對于CPS<5的患者該方案的推薦等級為2B鱗癌Keynote-590比較了單純化療與化療聯合PD-1抑制劑帕博利珠單抗的療效。這項III期研究將地域、病理類型(鱗癌73%)、PS評分作為分層因素。雖然入組時對于PD-L1表達沒有要求，但主要研究終點定義為：CPS>10的ESCC患者的OS;無論CPS狀態的ESCC患者的OS;所有CPS>10患者（包括ESCC和EAC）的OS;所有患者的OS。入組患者中51%患者CPS>10,其中34%EAC患者HER2狀態未知。K藥聯合化療顯著提高了ESCC患者的OS（12.6vs9.8個月，HR0.72,p=0.06）,CPS>10的ESCC患者獲益更為顯著（13.9vs8.8個月，HR0.57,p<0.01）,CPS>10的患者（13.5vs9.4個月,HR0.62,p<0.01）及全部隨機患者（12.4vs9.8個月，HR0.73,p<0.01）的OS均有所改善。雖然研究達到了預設研究終點，但對于EAC患者K藥聯合化療僅略改善了PFS（6.3vs5.7個月，HR0.63）。而單獨分析CPS<10的患者人群幾乎沒有臨床意義的獲益（10.5vs10.6個月）CheckMate-648評估了納武利尤單抗聯合化療或伊匹木單抗對比單純化療一線治療食管鱗癌（ESSC）的療效及安全性。共納入970例不可切除或轉移性ESCC患者，OS及PFS雙終點設計。13個月的隨訪結果顯示，與單純化療相比，納武利尤單抗聯合化療改善了患者的PFS（HR0.65，p=0.023）和OS（15.3vs9.1個月，HR0.54，p<0.01）。雙免聯合組患者的OS同樣得到改善（13.7vs9.1個月vs9.1個月，HR0.64p=0.1)HER2陽性患者2010年曲妥珠單抗奠定了其在HER2陽性胃癌患者中與化療聯合的地位，直到2021年HER-2陽性胃癌才再次取得進展。KEYNOTE-811是一項大型隨機雙盲，安慰劑對照III期臨床研究，評估帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療一線治療HER-2陽性不可切除或轉移性胃癌/胃食管交界處腺癌的療效和安全性。隨訪1年時，客觀緩解率(ORRs)提高了22.5%(74.4vs51.9%，p=0.6)抗體耦聯藥物曲妥珠單抗-deruxtecan(TDXd)II期臨床研究DESTINY-Gastric-01針對HER-2陽性或者低進展胃癌或胃食管交界處腺癌患者的Trastuzumabderuxtecan有關的探索性生物標志物進行分析，結果顯示，與標準二線化療相比，TDXd可以顯著提高ORR(51vs14%，p<0.1)，PFS(5.6vs3.5個月，HR0.47，p=0.01)及OS(12.5vs8.4個月，HR0.59，p=0.01)。試驗設計相同而以西方患者為研究群體的DESTINY-Gastri