2022阿司匹林用于肝細胞癌防治的研究進展（全文）摘要原發性肝癌起病隱匿且病死率高，以外科手術為主的綜合治療顯著提高了肝癌病人的整體療效。但靶向及免疫治療藥物價格昂貴，個體差異大，臨床仍缺乏有效且費用較低的肝癌輔助治療藥物。阿司匹林已被多項隊列研究結果證實能夠安全、有效地降低肝癌發病率；同時，在肝癌的輔助治療上也有較好的療效。應在開展多項前瞻性臨床研究以及阿司匹林治療肝癌的機制研究的基礎上，進一步挖掘其在肝癌預防和治療中的潛力，從而能夠使病人獲得更加有效且經濟的治療策略，使更多的肝癌病人受益。在肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma）的治療中，雖然新型靶向藥物侖伐替尼、卡博替尼在臨床試驗中取得了較好的效果，靶向聯合免疫治療的方案也被更多的應用于臨床，但由于其高昂的價格，相對不高的臨床緩解率，仍不能完全解決5年生存期較短的問題［1-3］。近年來，阿司匹林在癌癥治療尤其是預防上具有較好的表現。每天服用75mg或更多的阿司匹林能夠降低癌癥的整體發病率，并能使部分癌癥病人獲得較長的生存期［4-5］。美國疾病控制與預防中心推薦50~59歲成年人服用低劑量阿司匹林用于預防結直腸癌［6］。阿司匹林相關的腫瘤臨床試驗結果充分展現了其在癌癥治療上的潛力。本文對阿司匹林在肝細胞癌（以下簡稱肝癌）治療中的臨床研究進展進行綜述，討論其可能的作用機制，為臨床應用提供依據。阿司匹林在肝癌預防中的作用在我國，乙型肝炎是肝癌發生的重要因素，除了抗病毒治療外，多項臨床研究結果發現，規律長期服用阿司匹林可明顯降低病人的肝癌發病率［7］。一項納入＞20萬例乙型肝炎病人的隊列研究發現，服用阿司匹林組的病人5年內HCC的發病率明顯低于對照組（5.2%vs.7.9%，P＜0.1），服用阿司匹林是降低乙肝病人HCC發病率的獨立因素（HR=0.71，95%CI0.58-0.86，P＜0.1）［8］。Simon等［9］的隊列研究也得到了一致的結果:基于＞13萬人長達26年的隨訪發現，規律（每周2片，每片325mg）且長期（至少5年）使用阿司匹林的人群肝癌發病率更低。此外，該研究還發現，服用非阿司匹林的其他非甾體抗炎藥并不能起到預防肝癌發生的作用。為了更加安全地在乙肝或丙肝病人中使用阿司匹林，一項來自歐洲的隊列研究結果不僅再次證實了服用阿司匹林（＜160mg）可以明顯降低肝炎病人肝癌的發病率及肝癌相關病死率；而且還證實，服用阿司匹林并不會增加病人胃腸道出血的發生率［10］。可見，阿司匹林在肝癌預防中能夠發揮積極作用，但目前各項指南尚未將其納入乙肝病人的長期治療中，仍然需要更多的前瞻性研究來證實其對肝癌的預防作用，尤其是對于伴有門靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張的乙肝病人的出血風險仍有待進一步驗證。2阿司匹林在肝癌輔助治療中的作用目前，臨床中阿司匹林主要用于脾切除術后的病人。研究結果顯示發現，肝硬化相關脾切除的病人術后長期服用阿司匹林，可以降低肝癌的發生率并獲得較好的總體生存［11］。而目前阿司匹林在肝癌治療方面的臨床研究較少。對于晚期肝癌病人，阿司匹林聯合索拉非尼治療組較單純使用索拉非尼組有更好的中位生存期(18.3個月vs.8.個月，P<0.01［12］。對于不可切除的肝癌，阿司匹林聯合介入治療病人的總體生存期也優于單純介入治療者［13］;并且，首次介入治療同時服用阿司匹林的病人，介入術后肝功能的恢復較對照組快［14］。筆者單位的一項尚未發表的臨床隨機對照研究初步結果提示，伴門靜脈癌栓的肝癌病人術后長期服用低劑量阿司匹林可明顯降低腫瘤及癌栓的復發率。鑒于阿司匹林在肝癌預防中的優秀表現，其在肝癌的治療中也將發揮重要的積極作用。因此，需要設計更多的前瞻性研究來證實阿司匹林治療肝癌的有效性。3阿司匹林在肝癌預防及治療中的機制研究阿司匹林可通過乙酰化反應參與炎癥、止血、血栓形成和細胞增殖來調節幾種代謝途徑，其中最具特征的靶點是前列腺素G/H合酶(prostaglandinG/Hsynthase，PGSH)，阿司匹林可作用于PGSH1和PGSH2并使環氧化酶(cyclooxygenase，COX)失活，抑制花生四烯酸(arachidonicacid,AA)代謝途徑，使前列腺素產物減少，達到抗血小板的作用［15］。而結直腸腫瘤組織中常高表達COX2，阿司匹林的這種COX抑制作用可以改變血小板與癌細胞之間的腫瘤微環境［16］。從而在結直腸癌預防及治療中發揮積極作用［17］。誘導COX2過表達可誘發肝癌，因而阿司匹林針對性抑制COX2能夠抑制肝癌細胞的增殖并促進其凋亡［18-19］。此外，阿司匹林還可通過抑制酰基輔酶a合成酶長鏈家族成員1(acyl-CoAsynthetaselongchainfamilymember1，ACSL1)通路抑制肝癌病人異常的脂質代謝過程進而抑制肝癌進展［20］;通過抑制葡萄糖轉運蛋白1(glucosetransporter1,GLUT1)介導的糖代謝過程抑制肝癌細胞的增殖能力［21］;通過STAT1信號轉導與轉錄激活因子(signaltransducerandactivatoroftranscription,1STAT1)通路增強干擾素(interferonalpha1IFN-a)誘導的肝癌細胞凋亡及增殖抑制［22］。同時，二甲雙胍聯合阿司匹林可通過增強肝癌細胞膜蛋白價catenin的表達來抑制其轉移能力［23］;通過抑制6-磷酸果糖-2-激酶(6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2，6-biphosphatase3,PFKFB3)的表達還可改善索拉非尼耐藥［24］。血小板糖蛋白Ib血小板亞基a(glycoproteinIbplateletsubunitalphaGPIba受體也可能是非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholicsteatohepatitisNASH)及肝癌治療的潛在靶點［25］。因此，阿司匹林不僅單藥在肝癌治療中存在多種機制，更可通過改善索拉非尼耐藥情況發揮抑制肝癌的作用。隨著近年來外科技術的進步及多種藥物的上市，肝癌的治療較以往取得了較大的進展。但新靶向及免疫藥物價格昂貴、客觀反應率低等問題，使其無法在臨床上使更多的病人受益。而阿司匹林價格低，已被多項