Chapter20解熱鎮痛抗炎藥Antipyretic-analgesic&anti-inflammatorydrugsInstructionalobjectives1.簡述阿司匹林的作用、用途、不良反響。2.比較解熱鎮痛藥與氯丙嗪在降溫方面的作用和應用。3.比較解熱鎮痛藥與鎮痛藥在鎮痛方面的作用和應用。§1概述Introduction解熱鎮痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮痛，而且大多數具有抗炎、抗風濕作用的藥物，又稱為非甾體抗炎藥〔non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)。NSAIDs作用機理：〔-〕PG合成前列腺素(

Prostaglandins，PGs)Prostaglandins(PGs),agroupofautacoids(自體活性物質),areimportantsubstancestoleadtofever,painandinflammation(炎癥).細胞膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸〔AA〕環氧化酶前列腺素〔PG〕環氧化酶:

cyclooxygenase，COXCOX-1:分布：血管、胃、腎等組織功能：調節外周血管阻力保護胃腸粘膜調節腎血流量調節血小板聚集COX-2：促進PG合成一、解熱作用(Antipyreticeffect)1.Regulationofnormalbodytemperature

體調中樞Thermo-regulatorycenter產熱散熱

骨胳肌收縮出汗Sweat370C【

pharmacologicalactions】藥理作用2.解熱機理Mechanismofantipyretic感染、炎癥組織損傷等細胞因子釋放內熱原CNSPG合成與釋放

體溫調定點

>370C發熱NSAIDs〔-〕COX-2→(-)PG合成3.解熱特點Properties

(1)降溫作用與環境溫度無關;

(2)只降發熱體溫;

(3)主要增加散熱。與氯丙嗪(chlorpromazine)比較4.發熱利弊Advantages＆disadvantagesoffever利：提高機體的防御功能熱型有助于疾病診斷

稽留熱:大葉性肺炎維持在39～40℃以上

，波動小；

弛張熱：敗血癥;39℃以上，波動大。弊：高熱－驚厥持久低熱—增加體力消耗5.應用及注意Uses＆notes〔1〕T>39oc(especiallyinchildren)；(2)診斷明確的持久發熱；(3)發熱伴明顯疼痛者；(4)結合病因治療。1.機理

Mechanism組織損傷局部炎癥局部釋放致痛物質BK、PG等〔+〕痛覺感受器疼痛痛覺增敏NSAIDs(-)

二、鎮痛作用(Analgesiceffect)NSAIDs〔-〕COX2→PG↓→致痛及痛覺增敏↓→鎮痛。2.鎮痛特點propertiesofanalgesia(1)鎮痛作用中等<嗎啡、度冷丁；(2)對慢性鈍痛效佳，銳痛及內臟絞痛無效；(3)不成癮，不抑制呼吸。三、抗炎作用Anti-inflammatoryeffect1.抗炎機理

Mechanism

〔-〕環氧化酶(COX2)→PG↓→炎癥↓PG

：(1)擴血管；(2)↑血管的通透性；(3)協同其它炎癥介質的作用。2.抗炎特點Properties(1)對癥治療，明顯改善紅、腫、熱、痛；(2)不能阻止病程進展及合并癥的發生；(3)用于風濕性、類風濕性關節炎；(4)苯胺類無抗炎、抗風濕作用。作用部位：解熱:CNS鎮痛:外周

+CNS抗炎：外周

分類ClassificationofNSAIDsP169表20-1水楊酸類阿司匹林苯胺類對乙酰氨基酚；吲哚類吲哚美辛有機酸類布洛芬吡唑酮類保泰松§2非選擇性環氧化酶抑制藥

Non-selectiveCOXinhibitors一、水楊酸類Salicylates阿司匹林Aspirin['?sp?rin]乙酰水楊酸Acetylsalicylicacid1828年，法國藥學家從柳樹皮里別離提純出了活性成分水楊酸。水楊酸有極為難吃的味道，而且對胃的刺激很大，患者難以忍受。1897年，德國拜耳公司的化學家費利克斯-霍夫曼在水楊酸分子上加了一個乙酰基，合成了乙酰水楊酸〔阿司匹林〕。1899年阿司匹林用于臨床，至今仍是世界上應用最廣泛的解熱鎮痛抗炎藥，也是評價其他藥物的標準制劑。【pharmacokinetics】藥動學口服易吸收血漿蛋白結合率高80～90%消除:

<1g，first–ordereliminationkinetics>1g，zero–ordereliminationkinetics4.腎臟排泄：與尿液pH有關1.解熱、鎮痛、抗風濕

Antipyretic,analgesic＆

antirheumatic【effects&clinicaluses】作用和用途〔1〕感冒發熱commoncold＆fever〔2〕慢性鈍痛chronicpain頭痛、牙痛、肌肉痛等〔3〕風濕、類風濕性關節炎rheumatic＆rheumatoidarthritis2.影響血小板功能Affectsplateletfunction

Note:

小劑量smalldose！〔-〕血小板COX→血栓素A2(TXA2)↓→〔-〕血小板聚集。TXA2：〔+〕血小板聚集PGI2：〔-〕血小板聚集大劑量largedose：〔-〕PGI2合成→促進血小板聚集。ClinicalUses〔用途〕:防治血栓栓塞性疾病缺血性心臟病ischemicheartdisease心肌梗死myocardialinfarction缺血性腦血管病ischemiccerebrovasculardisease瓣膜修補術后的血栓形成等【Adversereactions】不良反響1.胃腸道反響GIreactions:直接刺激胃粘膜〔＋〕CTZ〔-〕PG合成惡心、嘔吐、潰瘍、出血。2.凝血障礙

Disturbanceofbloodcoagulation(1)〔-〕TXA2合成(2)〔-〕凝血酶原形成結果

:出血bleeding；防治：VitaminK3.過敏反響Allergicreactions蕁麻疹、血管神經性水腫、過敏性休克、“阿司匹林哮喘〞。支氣管哮喘禁用！

4.水楊酸中毒Salicylism

如何加速排泄？【Druginteraction】藥物相互作用競爭血漿蛋白結合:與華法林合用→出血與糖皮質激素合用→誘發潰瘍及出血花生四烯酸環氧酶PG支氣管擴張脂氧酶白三烯支氣管收縮Aspirin(-)二.苯胺類對乙酰氨基酚Acetaminophen(撲熱息痛)1.解熱、鎮痛同阿司匹林;

2.無明顯的抗炎作用;3.適用于不能用阿司匹林的病人。對乙酰氨基酚，偽麻黃堿，右美沙芬，氯苯那敏。日用片：對乙酰氨基酚，偽麻黃堿，右美沙芬。夜用片：+苯海拉明。吲哚美辛Indomethacin〔消炎痛〕1.蛋白結合率高；2.抗炎抗風濕強，解熱弱；3.不良反響多。保泰松、羥基保泰松1.最強的COX抑制藥之一；2.不良反響多；3.僅用于其它藥無效或不能耐受的病例。布洛芬

ibuprofen2004年9月默沙東公司宣布從全球市場撤回羅非昔布〔萬絡〕。在短短20個月內，萬絡全球銷售額到達20億美元。§3選擇性COX-2抑制藥塞來昔布羅非昔布尼美舒利1.選擇性〔-〕COX-2;2.心血管不良反響較多。2004年，美國食品藥品管理局〔FDA〕研究員大衛．格雷厄姆在英國醫學雜志《柳葉刀》上發表一篇文章，指出有8.8萬到14萬患者發生嚴重心血管疾病與服用“萬絡〞有關。研究發現患者連續服用“萬絡〞18個月以上“心臟病發作〞和“中風〞發生的風險成倍增加，所以默克公司2004年9月緊急召回這種深受市場歡送的止痛藥。2005年8月20日報道：美國德克薩斯州安格勒頓法院開庭審理美國首宗“萬絡〞賠償案，本案原告之夫羅伯特.厄恩斯特生前為治療手痛而服用8個月“萬絡〞，于2001年5月因“心律失常〞去世。由12人組成的陪審團判決原告勝訴，默克公司需要支付死者遺孀各類賠償費2.534億美元。到了2007年下半年，共審理了20起萬絡案件，默沙東公司贏得了12起，輸掉了5起，還有3起處于膠著狀態。最后以48.5億美元的代價了結大量的萬絡訴訟案件，遠遠低于最初所預計的200億美元。2005年11月新澤西州大西洋城法院審理另一起“萬絡〞索賠案時，陪審團認定默克公司已經把服用“萬絡〞的風險告知了患者，公司對這位男性患者“心臟病發作〞不承擔責任。chlorpromazineaspirin機理(-)體調中樞

體調中樞失靈(-)COX

PG合成

特點降溫受環境溫度影響對高溫和正常體溫均

影響產熱和散熱降溫不受環境溫度影響只降高溫增加散熱用途人工冬眠低溫麻醉一般發熱MorphineAspirin機理(+)阿片-R〔-〕COX特點鎮痛作用強、廣成癮抑制呼吸鎮痛作用中等鈍痛效好，銳痛和內臟絞痛無效不成癮，不〔-〕呼吸用途急性銳痛〔劇痛〕慢性鈍痛〔炎性疼痛〕有關diazepam的表達錯誤的選項是〔〕A.對快動眼睡眠影響較小，停藥反跳輕；B.抗焦慮作用強，焦慮癥首選；C.中樞性肌松，可用于大腦損傷所致肌肉僵直；D.抗驚厥作用強，可用于小兒高熱驚厥；E.抗癲癇作用強，癲癇小發作首選。有關diazepam的表達，錯誤的選項是()A.是臨床上常用的抗焦慮藥B.是目前首選的鎮靜催眠藥C.可用于治療破傷風驚厥D.iv可用于治療癲癇持續狀態E.具有外周性肌松作用Diazepam作用和用途不包括〔〕A.鎮靜催眠B.抗焦慮C.麻醉前給藥D.抗抑郁E.中樞性肌肉松弛Morphine的臨床適應證是〔〕A.顱腦外傷疼痛；B.診斷未明急腹癥疼痛；C.分娩止痛；D.哺乳期婦女止痛；E.急性嚴重創傷所致疼痛小劑量阿司匹林預防血栓形成的作用機制是A.抑制凝血酶原的形成B.直接抑制血小板聚集C.抑制PGI2的生成D.抑制TXA2〔血栓素〕的合成E.直接溶解血栓