重慶醫科大學第二附屬醫院陳偉慶黃疸〔Jaundice〕定義黃疸〔jaundice)是指血清膽紅素〔serumbilirubin〕增高導致鞏膜、皮膚、黏膜以及其他組織和體液發生黃染的現象。正常血清膽紅素濃度不超過17umol/L，當其超過34umol/L時，臨床上出現黃疸。如果膽紅素超過正常值上限而肉眼未能觀察到時，稱為隱性黃疸。定義EXCRETORYMARKERSMarkersofcholestasisBilirubin,ALPandGGTBilirubinFormedfromthelysisofredcells(thehaemcomponent)withinthereticuloendothelialsystem–unconjugatedbilirubinUnconjugatedbilirubin–waterinsolubleConjugatedtobilirubinglucoronide–secretedinbileCopyright(c)2021DepartmentofMedicine,TheUniversityofHongKong.Allrightsreserved.分類1923年溶血性、肝細胞性以及梗阻性〔病因發病學〕1947年肝前性、肝性和肝后性〔解剖部位〕

近年溶血性、肝細胞性、阻塞性和膽紅素代謝缺陷。

結合膽紅素血癥非結合膽紅素血癥。

黃疸的分類及發病機制肝細胞膜和毛細膽管膜轉運系統：NTCP-鈉依賴牛磺膽酸共轉運蛋白OATP-有機陰離子轉運蛋白BSEP-膽鹽輸出泵MDR-多耐藥糖蛋白MRP-多耐藥相關蛋白ABAT-鈉離子依賴膽汁酸鹽轉運體肝細胞膜-毛細膽管膜轉運系統

溶血性非結合膽紅素性血癥遺傳性：紅細胞膜缺陷〔遺傳性球形紅細胞增多癥等〕紅細胞酶缺陷〔葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏等〕珠蛋白結構異常和合成障礙〔血紅蛋白病等〕獲得性：免疫、微血管病變、感染、物理和化學因素所致。

UGT基因變異非結合膽紅素性血癥Gilbert綜合癥：UGT1A1上有啟動子TATAA序列出現重復片段，UGT活性下降，非結合膽紅素肝內酯化障礙。Crigler-Najjar綜合癥：I型UGT1A1基因1-5外顯子發生多處替換、缺失或插入突變；II型僅外顯子上發生點突變。非結合膽紅素性血癥溶血有關的病史：遺傳、輸血、藥物、感染等。溶血反響：急性〔寒戰、發熱、嘔吐、腰痛、血紅蛋白尿、甚至休克和急性腎功能衰竭〕。慢性主要為貧血。貧血缺氧病癥、脾大或有肝腫大。黃疸特點：皮膚鞏膜輕度黃染，呈淺檸檬色，無皮膚瘙癢。TB＜85umol/L,UCB占80%以上，尿膽原陽性，尿膽紅素陰性。溶血的血液學改變。

診斷要點

肝細胞性結合膽紅素性血癥由于肝細胞損傷、肝小葉結構破壞，結合膽紅素不能正常排入細小膽管〔毛細膽管、膽小管通透性增加、或淤膽、腫脹、阻塞、破裂〕，反流入肝淋巴液及血液；當結合膽紅素排泄障礙時，可反響性抑制UGT活性，非結合膽紅素攝取減少，β-葡萄糖醛酸酶使結合型水解為非結合型膽紅素。

肝細胞性結合膽紅素性血癥

肝實質性病變時，排泄過程常常較結合過程受到更大程度的干擾，因此血液中膽紅素濃度增高主要以結合膽紅素為主，而非結合膽紅素也有相應的增高。

常見的病因包括：病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝炎、肝硬化、肝癌、鉤端螺旋體病、妊娠急性脂肪肝等。

肝細胞性診斷要點結合膽紅素性血癥

病史：各種感染、化學性、生物毒性、腫瘤性、肝淤血、營養代謝性等病因眾多。肝病的臨床表現和體征。黃疸特點：皮膚黏膜呈淺黃色或金黃色，少數可有皮膚瘙癢。血清結合和非結合膽紅素均可升高，尿膽紅素陽性，尿膽原正常或升高。肝功能受損的血清學改變。病毒學、免疫學、AFP、凝血象、影像學等。

膽汁淤積性結合膽紅素性血癥由于肝細胞的膽汁分泌結構病變或膽汁排泌系統通道受阻，使膽紅素分泌障礙或膽汁未能進入腸道反流入血導致黃疸。包括：梗阻性膽汁淤積〔肝內和肝外〕、非梗阻性膽汁淤積。

膽汁淤積性結合膽紅素性血癥

膽汁淤積性結合膽紅素性血癥非梗阻性膽汁淤積：膽紅素主要在肝臟代謝，隨膽汁轉運，是膽汁中的成分。由于肝細胞對膽汁攝取、轉運和分泌功能障礙，以致膽汁成分〔膽鹽和膽紅素〕在血液中潴留。

膽汁淤積性結合膽紅素性血癥肝細胞膜-毛細膽管膜轉運系統次級主動轉運：Na+、K+-ATP酶血竇面肝細胞膜上Na+依賴性鈉/牛磺酸共轉運蛋白〔NTCP)、非Na+依賴性有機陰離子轉運蛋白〔OATP〕。在ATP酶及谷胱甘肽的調解下參與攝取、并轉運致肝細胞內轉化。

膽汁淤積性結合膽紅素性血癥肝細胞膜-毛細膽管膜轉運系統毛細膽管面肝細胞膜上膽鹽輸出泵蛋白〔BSEP)、多耐藥糖蛋白〔MDR)、多耐藥相關蛋白〔MRP〕、囊性纖維跨膜蛋白〔CFTR)、陰離子交換蛋白2〔AE2〕以及谷胱甘肽轉運蛋白等共同組成細胞內囊泡運輸系統，在細胞骨架成分和細胞間緊密連接蛋白的機械動力協調下，將膽汁成分分泌至毛細膽管腔。

肝內膽汁

淤積肝細胞受損肝細胞膜結構改變膜流動性改變Na+-K+-ATP酶活性下降肝細胞骨架功能和完整性受損微粒體功能下降膽紅素結合膽紅素性血癥膽汁酸升高加重肝細胞損傷高膽汁酸凋亡調控基因表達

細胞膜通透性線粒體氧化磷酸化

氧自由基腸源性內毒素內毒素血癥Na+-K+-ATP酶活性白三烯、TNF－α、

IL、NOCa2+內流 鈣泵失活

ATPCa2+超載

肝細胞受損肝細胞凋亡王長友.梗阻性黃疸肝細胞損傷機制.中國綜合臨床.2004;20(8):762-764.鄭吉春.膽汁酸代謝對肝細胞功能的影響.肝臟.2007.12(4):308-310.

膽汁淤積性結合膽紅素性血癥常見病因：病毒性、酒精性、藥物性〔氯丙嗪、硫脲嘧啶、性激素、抗結核藥、保泰松等〕、妊娠、家族性肝內膽汁淤積、原發性膽汁性肝硬化、全胃腸外營養等。不同年齡段黃疸前三位疾病年齡第一位第二位第三位≦40歲甲型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎藥物性肝炎急性黃疸型急性黃疸型40~60歲酒精性肝硬化戊型病毒性肝炎慢性乙型肝炎急性黃疸型肝硬化≧60歲膽管癌、肝門胰腺癌、胰頭癌戊型病毒性肝炎膽管癌急性黃疸型病毒學指標陰性的黃疸原因依據疾病出現的頻率,從高到低依次是自身免疫性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝病、梗阻性黃疸、酒精性肝病、先天性疾病、不明原因黃疸.

結合膽紅素性血癥肝內膽汁淤積(IHC)在不同病因下的發生率M.Bortolini，P.Almasio，G.Bray，etal.MulticentreSurveyofthePrevalenceofIntrahepàticCholestasisin2520ConsecutivePatientswithNewlyDiagnosedChronicLiverDisease.DrugInvest1992;4:83-89.

膽汁淤積性診斷要點結合膽紅素性血癥

遺傳性高結合膽紅素血癥結合膽紅素性血癥Dubin-Johnson〔MRP2蛋白基因變異〕、進行性家族性膽汁淤積(BSEP、MDR3、P型ATP酶基因變異〕、Rotor綜合癥、良性復發性肝內膽汁淤積〔BRIC)、膽道囊性病〔Caroli病〕、先天性肝內膽管發育不良綜合癥〔Alagille〕等。其中Dubin-Johnson綜合癥和Rotor綜合癥以結合膽紅素分泌障礙為主，其他疾病那么有嚴重的肝內膽汁淤積。

疾病名稱主要分子生物學遺傳缺陷

非結合性高膽紅素血癥

Gilbert綜合癥染色體位置2q37基因缺陷UGT1A1啟動子TA插入突變

I型Crigler-Najjar綜合癥染色體位置2q37基因缺陷UGT1A1外顯子多處突變、缺失、插入

II型Crigler-Najjar綜合癥染色體位置2q37基因缺陷UGT1A1外顯子點突變

Lucey-Driscoll綜合癥不清，母嬰體內有高水平抑制膽紅素和葡萄糖醛酸結合的物質旁路性高膽紅素血癥不清，紅細胞和骨髓內幼紅細胞在入血之前被破壞結合性高膽紅素血癥

Dubin-Johson綜合癥運轉結合膽紅素、陰離子和毛細膽管排泌功能的MRP2基因缺陷

Rotor綜合癥不清，可能為運輸結合膽紅素、陰離子和毛細膽管排泌功能障礙家族性肝內膽汁淤積運轉膽汁酸基因缺陷遺傳性高膽紅素血癥的疾病分類病史及檢查胰頭癌壺腹癌膽總管癌年齡老年中老年老年全身情況多在短期內惡化在病程前半期不明顯同壺腹癌皮膚瘙癢較多見少見更少見發熱少見多見多見（晚期）黃疸慢性進行性加深漸加深，間或暫減輕（與部位有關）早期產生，偶暫減輕（波動）腹痛常有明顯上腹痛持續上腹不適多無腹痛上消化道出血少見較常見，為重要癥狀較少見血糖常增高正常正常血淀粉酶常增高不增高不增高胃腸鋇餐檢查十二指腸曲大，其腸內側壁可受壓變窄或有侵蝕現象十二指腸降部呈反“3”形鋇影殘缺十二指腸造影正常梗阻性膽汁淤積常見病的鑒別診斷膽汁淤積型病毒性肝炎藥物性膽汁淤積良性復發性黃疸妊娠性肝內膽汁淤積發病率常見少見少見較少見年齡幼、青年不限年齡兒童及青春期妊娠年齡病史肝炎接觸史病前接受過有關藥物初產潛伏期接觸后15-50d（甲型）或60-120d（乙型）用藥后1-4星期妊娠的后期一般癥狀較重較輕瘙癢，反食，惡心，嘔吐輕，病前皮膚瘙癢發熱常先有發熱常伴發熱（-）（-）黃疸恢復較慢數周至數年病后2-4星期出現，進行性加深3-4個月以上較輕丙氨酸轉氨酶高峰先于黃疸高峰黃疸上升后始明顯黃疸上升后始明顯正常或稍高預后多數恢復停藥后恢復良好分娩后即消退,再妊娠可復發非梗阻性膽汁淤積常見病的鑒別診斷肝內膽汁淤積對慢性肝病預后的影響 肝內膽汁淤積〔病毒、酒精、藥物、免疫〕 有毒物質在肝臟潴留 肝細胞膜和細胞超微結構改變 細胞代謝受損 細胞變性、壞死肝內膽汁淤積對慢性肝病預后的影響 肝內膽汁淤積〔病毒、酒精、藥物、免疫〕 有毒物質在肝臟潴留 肝細胞膜和細胞超微結構改變 細胞代謝受損 細胞變性、壞死肝功能受損肝纖維化肝細胞再生

肝硬化Tracyetal1991;Calmusetal1992;Schaffneretal.1992黃疸的診斷思路病史

年齡

性別

接觸史

病程演變

大小便顏色

發熱

腹痛病史

年齡

新生兒：生理性、先天性、遺傳性因素兒童：首先應該除外遺傳因素，膽道寄生蟲病中年患者：肝膽系統感染、結石、腫瘤老年患者：特別注意癌性梗阻性膽汁淤積病毒性肝炎可發生于任何年齡。病史

性別女性：膽結石、膽囊癌、原發性膽汁性肝硬化多見。男性：原發性肝癌、胰腺癌多見。孕婦：妊娠性肝內膽汁淤積、妊娠急性脂肪肝、妊娠中毒癥并發急性肝壞死。病史

接觸史

病毒性肝炎：接觸史、輸血生物制品或注射藥物史。鉤端螺旋體病：收割季節流行區域疫水接觸史。特殊食物、藥物接觸或服用史。病史既往史與家族史病史黃疸的發生開展

急驟起病：急性肝炎、膽道結石、急性溶血慢性隱匿性起病：癌性黃疸、慢性溶血、肝硬化等。黃疸波動：膽總管結石、膽管炎等慢性膽道疾病。黃疸進行性加深：胰頭癌、原發性肝癌。病史TB＜85umol/L：生理性、溶血性、妊娠期膽汁淤積、Gilbert綜合征。

TB＜175umol/L：膽管結石。

TB＞175umol/L：梗阻/非梗阻膽汁淤積。黃疸的發生開展病史

病毒性肝炎：黃疸一般持續3-4周。肝炎后高膽紅素血癥：遷延數月甚至數年。膽汁性或壞死性肝硬化：持續并歷時更久。

Gilbert、Dubin-Johnson

：終生存在并呈波動性。黃疸的發生開展病史

大小便顏色膽汁淤積：尿呈濃茶色，糞便變淺〔完全梗阻陶土色〕。溶血性：尿呈醬油色，糞便顏色加深。肝細胞性：尿色輕度加深，糞便淺黃色。病史

發熱

病毒性肝炎在黃疸出現前常有低熱；膽管炎一般中等度以上發熱，多伴寒戰；癌性黃疸一般為低熱。病史

腹痛

膽石癥多先有腹痛，繼而出現黃疸；膽道蛔蟲癥常有急性上腹絞痛，蛔蟲堵塞或致膽總管炎癥后出現黃疸；慢性肝病多表現為右上腹隱痛不適；溶血性黃疸可伴有上腹及腰背酸痛；胰頭癌常伴腰背痛，夜間為甚；急性全腹痛見于肝膿腫或原發性肝癌破裂；無痛性深度黃疸可見于膽管癌、壺腹癌等。體檢重點

黃疸僅兩眼內眥淺黃色，鞏膜皮膚無黃染，血清膽紅素正常，球結膜下脂肪沉著，老年人多見。皮膚黃染，但是鞏膜粘膜無黃染，血清膽紅素水平不高，藥物性或食物性〔米帕林、新霉素、胡蘿卜、南瓜、木瓜、柑橘等富含胡蘿卜素的食品〕。體檢重點

黃疸鞏膜皮膚檸檬色，提示溶血性鞏膜皮淺薄黃至金黃色，提示肝細胞性鞏膜皮膚橙黃色，提示重癥肝炎鞏膜皮膚暗黃或黃綠色，提示膽汁淤積根據皮膚黃染色澤初步判斷黃疸類型：體檢重點

肝臟肝臟輕至中度腫大，質軟偏中，見于肝炎或肝外梗阻性膽汁淤積；肝臟縮小提示重癥肝炎或肝硬化；肝臟腫大、質地堅硬、外表結節感，多見于肝癌；肝臟腫大伴觸痛，可見于急性肝炎、肝膿腫、肝淤血。體檢重點

脾臟脾臟明顯腫大，肝硬化門脈高壓；脾臟輕度腫大，急性肝炎〔病毒、鉤體等〕；脾臟中度腫大，先天性溶血性貧血、膽汁性肝硬化。

膽囊膽囊腫大、外表光滑、無壓痛可移動，提示肝外梗阻：胰頭癌、膽總管癌；膽囊腫大、堅硬有結節感，提示膽囊癌。

肝功能

凝血酶原時間實驗室檢查及評價

血脂

免疫學

血液學免疫球蛋白、病毒學指標、AFP、自身抗體等網織紅細胞、骨髓檢查、紅細胞脆性試驗、抗人球蛋白試驗、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶等。溶血性肝細胞性膽淤性UCB明顯升高不同程度升高不同程度升高CB一般正常不同程度升高明顯升高CB/TB<15-20%>30-40%>50-60%尿膽紅素陰性陽性陽性尿膽原明顯增加增加減少或缺如ALT一般正常明顯升高升高GGT一般正常升高明顯升高PT正常延長延長Vit反響無差好總膽固醇正常輕度↑或↓↑↑肝功、PT、血脂檢查及意義與肝細胞性黃疸組相比，膽汁淤積性黃疸組血清ALP與GGT水平顯著升高P＜0.001。根據ROC曲線計算血清ALP和GGT診斷膽汁淤積性黃疸準確度最高(特異度和敏感度之和最大)的臨界值均為3×ULN。特異度和敏感度分別為94.29%和85.71%、92.38%和99.2%。

膽汁淤積性黃疸，肝外膽汁淤積組血清GGT水平顯著高于肝內膽汁淤積組，P＜0.001。血清ALP水平在兩組間差異P＞0.05。當GGT≥12×ULN，診斷肝外膽汁淤積特異度和敏感度分別為90.63%和72.58%。所以，血清ALP、GGT升高大于正常值上限3倍時有助于鑒別肝細胞性和膽汁淤積性黃疸；GGT明顯升高更有助于肝外膽汁淤積的診斷。影像學檢查及評價

腹部B超

腹部CT

腹部MRI及MRCPERCP及PTC

內鏡和上消化道鋇餐影像學檢查及評價

腹部B超

黃疸鑒別診斷首選的無創檢查方法。可以觀察膽囊有無炎癥、結石或腫瘤；探測肝內外膽管及其分支有無擴張及梗阻；對于膽總管癌、胰頭癌、肝癌以及肝門附近局灶性病變性質具有肯定的診斷價值。

腹部CTCT可以更為清楚的顯示肝、膽、胰的解剖結構，已成為肝、膽、胰等腹部疾病的主要檢查方法，對了解有無膽道梗阻及梗阻的部位和原因、有無占位性病變具有重要的參考價值。不受肥胖和氣體干擾，可以清晰顯示胰腺及其周圍淋巴結。

腹部MRI及MRCPMRI能夠多方位成像〔橫、縱、矢〕，能更清楚顯示病變的部位和性質，不接觸放射線。MRCP清晰顯示胰膽管走向及有無梗阻等，對梗阻性黃疸具有重要診斷價值，已經取代有創的ERCP作為診斷方法。

ERCP及PTCERCP和PTC均為有創檢查，但是兩者都可清楚的顯示膽管梗阻部位、梗阻程度以及病變性質，同時還可以進行治療，包括膽管引流、取石、球囊擴張以及支架植入等。

原發性硬化性膽管炎

內鏡和上消化道鋇餐低張十二指腸造影可通過觀察十二指腸形態了解十二指腸環和膽囊、膽總管以及胰腺的關系，有助于區分膽總管下端、胰頭和壺腹癌。超聲內鏡對于發現十二指腸乳頭癌、膽管癌或胰腺癌所致的黃疸有特殊意義，并可進行細針穿刺組織學檢查。

肝穿組織學檢查

常用于慢性持續性黃疸的鑒別診斷，尤其對遺傳性非溶血性黃疸的鑒別診斷具有重要價值。有肝內膽管擴張者不宜進行，以免并發膽汁性腹膜炎。

腹腔鏡和剖腹探查

僅在少數診斷十分困難的病例可慎重考慮選用。Gilbert綜合癥肝細胞內脂褐素沉積Dubin-Johnson肝細胞毛細膽管周圍色素沉積硬化性膽管炎顯微像硬化性膽管炎細胞像

硬化性膽管炎硬化性膽管炎病癥表現

硬化性膽管壞死

腎上腺皮質激素治療性試驗：30mg強的松口服，治療3天血清膽紅素明顯下降，提示肝細胞性黃疸，苯巴比妥治療性試驗：在非梗阻性膽汁淤積、Gilbert綜合癥有一定療效。治療性試驗

總結黃疸結合膽紅素血癥非結合膽紅素血癥肝細胞性膽汁淤積性

遺傳性AST、ALT升高為主病毒性肝炎酒精性肝炎藥物性肝炎自身免疫性肝硬化等ALP、GGT升高為主Dubin-Johnson綜合癥、Rotor綜合癥

溶血性

非溶血性

遺傳性

獲得性

UGT

其他溶血性貧血RBC膜缺陷RBC酶缺乏珠蛋白結構異常和合成障礙等。溶血性貧血免疫、微血管病變、感染、物理化學及獲得性RBC膜缺陷基因變異Gilbert綜合癥、Crigler-Naijar綜合癥。血清酶學檢查溶血相關實驗梗阻性〔膽管擴張〕非梗阻性〔無膽管擴張〕

肝內梗阻肝內膽管泥沙樣結石、肝癌、華支睪吸蟲等

獲得性肝內膽汁淤積：PBC、PSC、藥物、酒精等

遺傳性肝內膽汁淤積：進行性家族性肝內膽汁淤積等黃疸診斷流程詢問病史、體格檢查

實驗室檢查肝功能，血、尿常規，病毒學指標、自身抗體、AFP、免疫球蛋白等根據病史、體檢、實驗室結果判斷

明確診斷

溶血性

肝細胞性

膽汁淤積性先天性非溶血性RBC滲透脆性試驗、酸溶血試驗、自身溶血試驗、血紅蛋白電泳、紅細胞G6PD活性測定、Coomb試驗腹部B超、CT、MRI、肝穿活檢等CEA、CA19-9、腹部B超、CT、MRI、MRCP、ERCP、超聲內鏡、腹腔鏡、肝穿活檢等肝穿活檢膽囊造影基因檢測

明確診斷不能明確診斷病例分析CASE1M/41SocialDrinkerHBsAg+veHBeAg–veALTnormalallalongPresentedwithtea-coloururineandabdominalpainCopyright(c)2021DepartmentofMedicine,TheUniversityofHongKong.Allrightsreserved.LIVERFUNCTIOND1ALT2855?DIAGNOSISAST14801)ACUTEVIRALHEPATITISALP1582)HEPATITISBREACTIVATIONGGT73