心肌重構機制的研究進展及早期干預研究鄒云增復旦大學附屬中山醫院上海市心血管病研究所心血管事件鏈的提出

成為慢性心衰防治的新理念危險因素高血壓糖尿病動脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死左室重構心室擴張終末期心臟病死亡充血性心力衰竭心力衰竭事件鏈是一系列以病理生理為主線，將心力衰竭危險因子和臨床疾病連接而成的鏈條；高血壓、糖尿病等危險因素首先引起血管內皮損傷，動脈粥樣硬化、左室肥厚，繼而出現心肌梗死，左室重構，接著發生心室擴張，心力衰竭，最終導致終末期心臟病甚至死亡。心衰發生發展最基本機制心室重構生理性因素:運動妊娠病理性因素：高血壓瓣膜病心肌梗死心肌病基因突變多態代謝異常心肌重構生理性和病理性心肌肥厚病理性心肌重構心肌重構是由于一系列復雜的分子和細胞機制造成心肌結構、功能和表型的變化。其特征為：①伴有胚胎基因再表達的病理性心肌細胞肥大，導致心肌細胞收縮力降低，壽命縮短；②心肌細胞凋亡，心衰從代償走向失代償的轉折點；③心肌細胞外基質過度纖維化或降解增加。臨床上可見心肌肌重和心室容量的增加，以及心室形狀的改變，橫徑增加呈球狀中華醫學會心血管病學分會,中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診斷和治療指南.中華心血管病雜志.2007;35(12):1076-95病理性心肌重構的細胞學基礎心肌細胞凋亡是使心肌肥厚從“代償”向

“失代償”轉化的關鍵因素之一；因凋亡導致的心肌細胞的喪失是心力衰竭進行性惡化的重要基礎。心肌凋亡和自噬心肌細胞自噬是心肌對壓力超負荷的適應性反應之一；自噬反應的異常也是導致心臟功能低下的原因。自噬凋亡壞死心肌細胞死亡心肌凋亡和自噬凋亡自噬炎癥機制炎癥機制在心肌肥厚的發生發展中的作用已經成為心臟疾病研究領域的熱點炎性因子直接引起心肌肥厚反應:TNF-a等炎性因素參與心肌肥厚的發生發展：IL,TNF-a,IGF-1等抗炎治療對心肌肥厚的效果：他汀等KaiHetal.CircJ2009生理性心肌肥厚:運動員的心臟UCG的結果:左室腔增大左房不大心功能正常BasavarajaiahS,etal.JACC2008:51左室肥厚的比例慢性運動后心肌組織的基因芯片分析SakamotoM,etal.CircRes2006:99HSF1敲除小鼠運動后心肌肥厚:心功能低下SakamotoM,etal.CircRes2006:99ChronicExerciseHSF1/HSPs生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚的機制心肌細胞增殖與生理性肥厚BostromPetal.Cell2010Science2009Ki67ChronicExerciseHSF1/HSPs生理性心肌肥厚心肌細胞增殖生理性心肌肥厚的機制慢性心力衰竭治療模式的歷史沿革40-60年代—心腎模式強心、利尿60-70年代—血流動力學強心、利尿、擴血管β受體激動劑80年代以后—心室重構阻滯神經體液因子和細胞因子的激活ACEIβ受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑現在—器械及輔助裝置ICDCRT/CRTDLVAD其它……將來—基因治療

;細胞植入/再生

;異種移植？……多環節、多途徑、多方位的治療優勢：強心、利尿、擴血管作用抑制神經內分泌系統激活抑制炎癥反應治療慢性心衰的中藥：芪藶強心芪藶強心不僅能強心、利尿、擴血管，改善血流動力學，顯著緩解心衰癥狀；又能干預神經內分泌過度激活、抑制炎癥反應、減少心室重構，改善慢性心衰發生的生物學基礎，有助于改善心衰患者長期預后，顯示出芪藶強心標本兼治慢性心衰的特色優勢。多環節、多途徑、多方位的治療優勢：強心、利尿、擴血管作用抑制神經內分泌系統激活抑制炎癥反應心力衰竭的早期干預效果？治療慢性心衰的中藥：芪藶強心芪藶強心早期干預研究設想JCVP-11-250Inrevision小動物專用超聲儀研究方法動物模型：小鼠壓力超負荷（TAC）：壓力升高50mmHg2周:心肌肥厚；4周：心力衰竭干預方法：芪藶強心灌胃：中等劑量（0.6g/Kg/D）陽性對照：血管緊張素II受體阻斷劑（Losartan）評價方法：超聲，心導管，組織學，分子生物學中等劑量芪藶強心對小鼠生理參數的影響中等劑量芪藶強心對壓力的影響超聲心動圖評價中等劑量芪藶強心對心肌肥厚和心臟功能的作用-------中等劑量芪藶強心對心臟重量和心肌肥厚的作用------組織和形態學評價心肌纖維化檢測中等劑量芪藶強心對心肌重構的作用-----------InSituApoptosisDetectionTUNEL中等劑量芪藶強心對心肌細胞凋亡的作用免疫組化:Anti-LC3b中等劑量芪藶強心對心肌細胞自噬的作用炎癥因子基因和蛋白表達檢測中等劑量芪藶強心對心肌炎癥的作用-------心肌細胞增殖因子BostromPetal.Cell2010慢性運動生理性心肌肥厚C/EBPb

/CITED4

心肌細胞增殖

TAC4周心肌細胞核分裂標記蛋白Ki-67染色

芪藶強心對心肌細胞增殖相關分子C/EBPb和CITED4表達的影響芪藶強心降低心肌血管緊張素II的表達水平，對于血管緊張素II受體（AT1受體）的影響？芪藶強心促進心肌細胞分裂的作用機制：ErbB2/ErbB4?芪藶強心對心肌組織AT1受體表達的影響芪藶強心對心肌組織細胞增殖相關受體活性的影響總結芪藶強心膠囊：—延緩壓力超負荷后心室重構的發生；—保護壓力超負荷后的心臟收縮功能；—減少壓力超負荷晚期的心肌細胞凋亡和自噬；—調節壓力超負荷引起的炎癥反應；—促進壓力超負荷后的心肌細胞增殖