醫療器械生物學評價第9部分：潛在降解產物的定性和定量框架Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part9:Frameworkforidentificationandquantificationofpotentialdegradationproducts2022-12-30發布2022-12-30發布國家標準化管理委員會前言 I Ⅱ1范圍 2規范性引用文件 3術語和定義 24降解研究設計原則 24.1總則 24.2初步考慮 34.3試驗設計 34.4醫療器械降解產物的表征 35研究報告 4附錄A(規范性)降解研究必要性的考慮 5附錄B(資料性)降解研究的考慮因素 6參考文獻 8I本文件是GB/T(Z)16886《醫療器械生物學評價》的第9部分。GB/T(Z)16886已經發布了以下本文件代替GB/T16886.9—2017《醫療器械生物學評價第9部分：潛在降解產物的定性和定量b)增加了納米材料和相關材料的測試方法信息(見第4章，2017版的第4章)。——2001年首次發布為GB/T16886.9—2001,2017年第一次修訂；Ⅱ從這些研究中獲得的信息用于GB/T(Z)16886其他產品與醫療器械適用的法規不同。如組織工程醫療產品的支架，或用于遞送藥物或生物制劑的載體——第1部分：風險管理過程中的評價與試驗。目的是保護人類免于因使用醫療器械所產生的潛——第2部分：動物福利要求。目的是最大限度利用科學合理的非動物試驗，確保用于評價醫療——第4部分：與血液相互作用試驗選擇。目的是為醫療器械與血液相互作用評價提供通用——第5部分：體外細胞毒性試驗。目的是為評估醫療器械體外細胞毒性提供試驗方法。——第6部分：植入后局部反應試驗。目的是為評估醫療器械所用生物材料植入后局部反應提供——第7部分：環氧乙烷滅菌殘留量。目的是為經環氧乙烷(EO)滅菌的單件醫療器械上EO及——第9部分：潛在降解產物的定性和定量框架。目的是為系統評價醫療器械潛在的和已觀察到 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗。目的是為醫療器械及其組成材料潛在刺激和皮膚致敏提Ⅲ——第11部分：全身毒性試驗。目的是為評價醫療器械材料導致潛在不良全身反應時提供試驗——第12部分：樣品制備與參照材料。目的是為醫療器械生物學評價中樣品制備方法和參照材——第17部分：可瀝濾物允許限量的建立。目的是為醫療器械可瀝濾物允許限量的建立提供1醫療器械生物學評價第9部分：潛在降解產物的定性和定量框架1范圍本文件規定了通過醫療器械體外降解研究的設計和實施，對其潛在的和已觀察到的降解進行系統評價的基本原則。這些研究所獲得的信息能用于GB/T(Z)16886系列標準所述的生物學評價。本文件適用于預期在體內降解的材料以及非預期降解的材料。本文件不適用于：a)純機械過程產生的降解的評價；產生這類降解產物的方法學見具體產品標準(若有);b)非降解產物的可瀝濾物組分；c)不直接或間接接觸患者的醫療器械或組件。2規范性引用文件下列文件中的內容通過文中的規范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改單)適用于ISO10993-1醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗(Biologicalevalua-tionofmedicaldevices—Part1:EvaluationISO10993-2醫療器械生物學評價第2部分：動物福利要求(Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part2:Animalwelfarerequirements)ISO10993-13醫療器械生物學評價第13部分：聚合物醫療器械降解產物的定性與定量(Bio-logicalevaluationofmedicaldevices—Part13:IdentificationISO10993-14醫療器械生物學評價第14部分：陶瓷降解產物的定性與定量(Biologicalevalua-tionofmedicaldevices—Part14:IdentificationandquanISO10993-15醫療器械生物學評價第15部分：金屬與合金降解產物的定性與定量(Biologicaleveluationofmedicaldevices—Part15:Identificationandquantificationofde23在降解研究的設計中，宜考慮采用涉及降解產物定性與定量的具體材料或產品降解標準。如沒有適用的具體材料標準，應采用ISO10993-13(用于聚合物)、ISO10993-14(用于陶瓷)或ISO10993-15(用于金屬和合金)。對由兩種或兩種以上材料組成的器械，宜考慮所有相關的降解標準。ISO10993-13、ISO10993-14和ISO10993-15僅考慮由最終器械化學變化所產生的降解產物，這三項標準不適用于在器械預期使用中因機械應力、磨損或電磁輻射所導致的降解。對于上述降解，宜考慮其他方法。充分考慮材料預期降解或非預期降解的可能性對醫療器械生物安全性評價是非常重要的。其中，要先考慮評估化學表征和已知的降解機理，然后再考慮評估降解試驗研究的需求和設計。對所有醫療器械都進行降解研究既無必要也不現實。按照附錄A判定宜何時考慮降解研究。降解試驗研究的必要性評估應包括對文獻和/或臨床經驗文件的評審。關于正確評審文獻的指南見ISO10993-1。這種評估可能得出無需再進行試驗的結論。ISO10993-1、ISO10993-16和ISO10993-17給出了包括降解產物在內的可瀝濾物生物學評價指南。醫療器械所用材料及其可瀝濾物化學表征指南見ISO10993-18。材料物理化學、形態學和表面特性表征指南見ISO/TS10993-19。在進行降解研究之前考慮這些標準能有助于區分降解產物和其他可瀝濾物。完成本研究目的的降解研究方案應按4.1規定的原則進行設計并形成文件，經批準的研究方案應明確下列待研究的降解產物表征的分析方法：a)化學特性；b)理化特性；c)物理形態(如適用)。經批準的研究方案中還應描述采用的產生降解產物的方法，并宜對這些方法進行優化和科學論證。宜根據ISO10993-18中給出的方法對降解產物進行定性和定量。對多組件器械，經批準的研究方案應考慮每一組件/材料，并應考慮不同組件對降解的協同作用，以及降解產物之間發生次級反應的可能性。4.4醫療器械降解產物的表征在研究過程中生成的降解產物可能是微粒或可溶性化合物或離子。應使用適宜的分析方法表征這些產物，并在研究報告中報告所用的方法，這些方法應充分符合預期目的。如有微粒產生，應對粒徑、形狀、表面積和其他相關特性進行表征。由于顆粒材料的物理和化學性質可能會在納米尺度(大約1nm～100nm)時發生改變，從而可能影響其毒理學特性。對于這些由納米材料組成或包含納米材料的醫療器械，使用者參照ISO/TR10993-22以全面考慮對其風險評估的影響。4e)符合相應良好實驗室規范和/或檢測實驗室質量管理體系(例如ISO/IEC17025)的聲明；5(規范性)降解研究必要性的考慮a)器械設計為人體可吸收的；或b)器械預期植入體內超過30d;或c)對材料系統有明確的研究表明，在與人體接觸期間，可能釋放出毒性降解產物。但是，如果材料有詳細的配方和生產工藝信息，并且已有與預期使用時產生的降解產物有關的降解體內研究的必要性應根據體外研究結果來考慮。適宜時，應考慮用體外試驗從理論上來研究可能的降解過程。體內研究應考慮ISO10993-2。還應考慮用體內和體外研究來確定降解發生的可能性，識別可能出現的降解產物和降解速率。圖A.1中的流程圖說明了適用于這些考慮因素的邏輯。對預期以水解方式降解的聚合物，如聚乳是否有釋放毒性降解產物的潛能嗎?是否材料是聚材料是陶瓷嗎?否是是圖A.1降解研究必要性考慮的流程圖6(資料性)降解研究的考慮因素B.1總則本附錄包括了潛在的降解評價中需考慮的因素。如果缺少器械或材料降解和潛在的降解產物生物學效應方面的基本信息，那么宜考慮進行適當的試驗研究。B.2醫療器械和/或材料描述在描述研究中的器械或材料時宜考慮下列內容：a)醫療器械和/或材料的名稱；b)醫療器械的功能；c)預期用途；d)預期的生物環境；e)材料組成；f)材料處理(例如加工、滅菌);h)尺寸；i)研究中的器械或材料的構造(例如單個組件、與其他組件一起使用的單個組件及其相互作用性質，或多組件器械——對每一組件材料的評估);j)接觸時間；k)貨架有效期；1)其他相關特性。B.3潛在的和已知的降解產物評估材料的降解可能發生在主體材料或大部分材料的內部。降解也能發生在材料表面。主體和表面降解可能同時發生并相互影響。B.3.2主體材料發生變化主體材料的預期或非預期的變化可能導致產生微粒降解產物，并可能影響表面穩定性。例如，在下列情況下能導致主體材料發生變化：——在制造過程中；——在滅菌過程中；——貯存期間和在不穩定狀態下；——在植入術中和植入后；——物理狀態改變時(溶脹、相變等);——預期的體內降解。7B.3.3物質從表面釋出下列過程能導致物質從表面釋出：——化學反應(例如解聚);——瀝濾；——擴散；B.3.4多組件器械或與其他組件共同使用的器械除考慮單組件器械外，下列情況也需要考慮：——結構破壞；——脫層；——物質從一個組件向另一個組件的遷移；——降解產物之間反應的可能性。8[1]ISO10271Dentalmetalli[3]ISO10993-17Biologicalevaluationofmedica