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文檔簡介
四個維度闡釋合成生物學對世界和中國的戰略意-
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-義合成生物學百花齊放,主要分為平臺型與產品型公司A股相關標的及投資建議目錄定義合成生物學——設計改造生命系統合成生物學:設計改造生命系統,合成具有成本規模優勢的產品。在此處需要指出我們更關注合成生物學產業上而并非學術上的定義,因此最終將落地到產品。整個流程可以分為前端-菌株改造;后端-通過發酵過程實現生物生產。輸入端原料為菌株能夠利用的營養物質如葡萄糖等。資料來源:《合成生物學》、招商證券改造代謝通路底盤細胞發酵分離純化產品后端工程細胞前端玉米淀粉葡萄糖秸稈-
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-合成生物學具有劃時代意義——碳中和合成生物學應用較為廣泛的合成化學品領域,劃時代意義體現在其完全符合“碳中和”的要求,將成為ESG投資重點:1)生物基生產過程條件較傳統化工溫和,可以節約生產過程中的能源消耗。2)生物基生產原料多為淀粉,葡萄糖等,相較于石油可再生。3)可以設計厭氧過程通路,完全不排放CO2甚至吸收CO2。根據碳中和要求,目前階段某些化學品的石油基化工法產能已經不再獲批,例如丁二酸。遠期看,當各企業的碳配額明確后,減少的碳排放將直接轉化為經濟效益。按照目前中國碳交易市場價格,碳排放價格為42元/噸,歐盟交易價格為90歐元/噸。目前碳交易國內首批納入發電行業,根據相關規定,“十四五”期間石化、化工、建材、鋼鐵、有色、造紙、航空等高排放行業也將陸續納入全國碳市場,屆時碳排放價格將進一步走高。傳統合成工藝生物基生產企業化石能源消耗節約化學品
其他優勢己二酸(ADA)CO2
排放降低完全無N2O排放(溫室效應是CO2的300倍)環己烷氧化環己酮和環己醇,再經硝酸氧化丁二酸丁烷制備馬來酸酐后化加氫Rennovia85%Succinity、BioAmberGenomatica65%75-100以上%70-乙炔法/馬來酸酐法/環氧丙烷法無需有機溶劑,可以使用循環水1,4-丁二醇(BDO)L-丙氨酸酶法60-87%110%華恒生物零排放每生產1噸生物基ADA,將降低CO2排放8噸,每生產
1噸生物基L-丙氨酸,將減少0.5噸CO2排放。-
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-資料來源:E4tech、《碳排放權交易管理辦法(試行)》、WIND、華恒生物招股說明書、招商證券減排實例:以ADA工業生產為例對比碳排放及能源消耗。KA-油法工業生產ADA需要首先將環己烷高溫高壓氧化為KA-油(環己醇與環己酮),進一步在銅、釩催化下利用硝酸氧化,在消去氮氧化合物與水后,在硝酸中結晶得到己二酸,該過程產生的副產物戊二酸、丁二酸、戊酸、己酸經進一步精制得到己二酸。過程中產生的氣體副產物包括碳氧化合物與氮氧化合物,其中,NO、NO2可完全回收,以硝酸的形式返回到工藝生產中,而N2O則不能回收,必需經歷下游的處理。合成生物學方法已經發展到可以利用葡萄糖生產己二酸,合成過程中溫度保持在30℃,pH環境通過緩沖液維持,減少碳排放,氣體副產物排放與能源消耗。傳統工藝:高溫高壓伴隨化石燃料燃燒,排放CO2
,使用金屬催化劑(桶,釩),強氧化劑硝酸,向外排放N2O合成生物學:生產1噸ADA,可減排8噸CO2,減排N2O(溫室效用是CO2的300倍)60kgE
coli.資料來源:Metabolic
Engineering
Communications、招商證券-
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-30
℃合成生物學具有劃時代意義——碳中和合成生物學具有劃時代意義——成本優勢合成生物學在某些化學品生產領域已經可以體現絕對的成本優勢。1)合成生物學方法大規模生產的化學品已經有產品可以達到低于石油基的生產成本,如ADA,BDO,L-丙氨酸。2)合成生物學方法生產過程中成本變動獨立于原油,盈利水平更加穩定。更具有優勢的成本可以以更低價格切入下游的同時保持較高的利潤水平,例如華恒生物的生物合成L-丙氨酸平均售價為1.6萬元/噸,毛利率為46%左右,酶法生產的L-丙氨酸平均售價為2萬元/噸,毛利率在10-25%之間波動。化學品己二酸(ADA)傳統合成工藝原油價格平衡($/桶)環己烷氧化環己酮和環己醇,再經硝酸氧化丁烷制備馬來酸酐后化加氫生物基生產企業
成本優勢Rennovia 20-30%乙炔法/馬來酸酐法/環氧丙烷法丁二酸1,4-丁二醇(BDO)L-丙氨酸酶法85Succinity、BioAmber基本持平35Genomatica15-30%45原油華價恒格生(物$/桶)50%資料來源:E4tech、WIND、華恒生物招股說明書、招商證券-
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-合成生物學的應用將對傳統石化領域形成顛覆在傳統石化領域,成本和綠色要求是最基礎的邏輯,合成生物學方法將打破“強者恒強”的固有格局,為后來企業提供超越成長的機會,對行業是顛覆性的存在。傳統化工行業對固定資產投入有較高要求,大企業通過規模優勢可以優化成本,成本優勢下會結余較大空間用于環保技改,在環保要求趨嚴形式下,規模優勢顯現的更加明顯,由此進入閉環,呈現強者恒強的態勢,后進入者進行趕超的機會較小。碳中和進一步加劇了此種趨勢,碳排放很大程度上取決于生產過程中化石燃料燃燒產生的排放,具有規模優勢的企業通常燃料利用效率更高,會結余更多的碳配額,轉化為經濟效益。而合成生物學則通過成本優勢及綠色減排打破了以上規則,對傳統化工行業形成顛覆。規?;瘍灮杀緜鹘y化工行業環保要求大量固定資產投入強者恒強碳中和背景下的傳統化工企業碳配額單位碳排放成本控制不佳、效率有待提升的中小企業成本控制好、效率高的龍頭企業需要額外購買的配額資料來源:招商證券整理-
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-結余配額-
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-附:合成生物學對石油基基本有機原料形成替代資料來源:E4tech、公司公告、WIND、招商證券-
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-合成生物學應用場景極為廣泛,可創造新的需求以模塊化,標準化形式改造生命系統(細胞、菌株等)是合成生物學未來發展愿景,應用領域除去對傳統石化領域的替代之外,可以應用在各個方面,創造新的需求。復雜功能的實現可以通過標準化元件的組裝完成,類似于“搭積木”的方式完成。屆時合成生物學領域將引領下游各領域的顛覆式變化,同時將衍生出產業鏈分工的投資機會(例如專門做DNA合成,生物元件設計優化,細胞菌株培養等的公司等)。合成生物學未來愿景生物元件:具有單一且明確功能的DNA片段啟動子終止子其他基礎功能序列生物裝置:通過生物元件組裝形成的生化反應信號轉化器、信號轉導裝置、蛋白質生成裝置等生物系統:生物裝置連接組成的級聯線路和調控網絡多細胞交互與群體感應資料來源:《合成生物學》、iGEM、招商證券合成生物學廣泛的應用領域:替代需求與創造新需求-
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-為何合成生物學加速發展階段出現在當下?百萬噸排放物202020192018CO216.8615.85517.025來自巴斯夫工廠的N2O0.6090.5980.677碳排放來自供應商的間接CH4HFC0.0250.0320.0230.0820.0270.091碳排放CO23.2793.5194.067總計20.80520.07721.887生物基使用CO20.0240.004\資料來源:NIH、BASF碳足跡報告、招商證券巴斯夫碳排放的構成由1)直接碳排放與2)供應商碳排放組成。生物基的應用占比在逐步提升。合成生物學的加速發展為什么發生在當下?1)“碳中和”的戰略時間表:“碳中和”大背景下企業計算產業鏈總碳排量,將生產方式轉為合成生物學,當下處于“碳中和”推進關鍵階段;2)合成生物學上游,生物基因技
術的精進(基因測序價格隨技術成熟迅速降低。合成生物學下游分離提純的方式更加高效,例如膜分離技術的應用等)?;驕y序單位價格基因測序價格(Mb/$)巴斯夫碳年度排放情況-
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-附:資本市場對合成生物學的認可以及推動資本市場的合成生物學熱既是行業繁榮的體現,同時又成為促使行業向前行進的推動力。合成生物學領域內年融資總額在過去十年激增,2021年達到巔峰,并且趨勢仍在上行,2021前三季度領域內一級市場融資額已經達到150億美元。同時2021年兩大合成生物學平臺公司Ginkgo
Bioworks、Zymergen在美股相繼上市,巔峰市值分別達到270億美元,53億美元。合成生物學里領域一級市場融資額資料來源:SynbioBeta、招商證券融資金額(億美元)-
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-附:政策推動合成生物學領域向前發展公布時間發布部門政策/
公文名稱
合成生物學推動政策/
公文《努力成為世界主要科學中心和創新
以合成生物學、基因編輯、腦科學、再生醫學等2021.3.15《求是》為高地》-習近平總書記代表的生命科學領域孕育新的變革......2021.5.28中國科協第十次全國代表大會中國科學院第二十次院士大會、
習近平總書記在中國科學院第二十次科技創新精度顯著加強,對生物大分子和基因的研中國工程院第十五次院士大會、
院士大會、中國工程院第十五次院士究進入精準調控階段,從認識生命、改造生命走向大會、中國科協第十次全國代表大會
合成生命、設計生命,在給人類帶來福祉的同時,上的講話 也帶來生命倫理的挑戰。2021.1.18北京市發改委新片區海淀組團實施方案》重點圍繞細胞基因治療、合成生物學、結構生物學《中國(北京)自由貿易試驗區科技創
、高端醫療器械、智能醫療服務布局重大產業平臺和重點項目;圍繞“互聯網+醫療”,為互聯網醫院、智能醫院建設提供科技支撐。2021.3.9深圳市人民政府《深圳光明科學城總體發展規劃(2020-2035年)》在生命領域,重點發展合成生物學、腦與認知科學、精準醫學等細分領域,開展從微生物到靈長類再到人類生命的研究,形成全鏈條、全尺度的生命解析體系。2021.6.23上海市人民政府辦公廳發展“十四五”規劃》《上海市戰略性新興產業和先導產業
推動基因編輯、拼裝、重組等技術發展,構建可生產藥物、化學品、天然產物、生物能源的細胞工廠,推動合成生物學技術工業應用。2021.6.26天津市人民政府辦公廳規劃》生物產業以生物技術賦能醫藥、綠色制造、種業等《天津市制造業高質量發展“十四五”為重點,加強技術研發,布局建設合成生物學國家重大科技基礎設施和國家合成生物技術創新中心等
創新平臺,加快“生物制造谷”、“細胞谷”建設。2021.8.4山西省人民政府產業規劃》《山西省“十四五”14個戰略性新興
生物基新材料產業重點發展生物基的聚酰胺、聚酯、碳纖維復合材料等產品,打造國家級合成生物材料研發制造基地。2021.10.15深圳市光明區政府新鏈產業鏈融合發展的若干措施》《深圳市光明區關于支持合成生物創
支持合成生物戰略科技力量建設,支持合成生物創新鏈建設,支持合成生物產業鏈建設,支持合成生物生態鏈建設資料來源:各政府網站、招商證券-
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-為何中國在合成生物學領域將會有所作為?合成生物學后端的發酵與分離純化過程具備很強的制造屬性,中國在此領域具備產業優勢與成本優勢。合成生物學前端為底盤細胞的改造,后端為發酵生產、分離純化,發酵與分離純化具備很強的制造屬性。尤其是當前的產品結構中,合成生物學大有作為的化工品生產領域,放大生產的穩定性與成本尤為重要。而中國的發酵產業2019年總產量為3064.7萬噸,總產值約2
556.7億元,占據了全球70%的發酵產能占比,具備產業優勢與成本優勢。I)構建經濟模型,設計與優化代謝途徑,高通量微孔板上篩選菌株并模擬發酵條件(溫度、pH、氣體環境等),當目標產物到達菌株滴度節點時考慮工藝開發,并測試產物毒性。II)在生物反應器中開發工藝,首先從工藝參數的單因素測試開始,逐步進行多變量實驗設計(DoE)研究。通過干擾條件,檢測差異度,所
需置信度確定平行試驗次數,通常隨“S曲線”向右上方發展,試驗次數越多III)在工業級生物反應器中開發,面臨挑戰有:1)大型生物反應器氧傳遞速率較低;2)具有壓力與氣體濃度梯度,并非均衡環境;3)擴增次數的增加帶來菌株遺傳上的不穩定性;4)培養基成分需考慮成本;5)與下游工藝團隊銜接分離提純等工藝。資料來源:culturebiosciences、招商證券合成生物學放大生產的“S”曲線模型-
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-為何合成生物學企業具有平臺潛力?合成生物學企業天然具有平臺延伸性,單一企業市值潛力巨大。在生命系統內,同一通路往往對應調控下游多個物質的合成,當打通某一代謝通路后,理論上后續不同品類的產品生產具有很強的可拓展性。以糖酵解、三羧酸循環過程為例:通過通路改造,可以生物合成的物質種類即有氨基酸類,萜類,高級醇,脂肪酸等等。資料來源:《合成生物學》、《合成生物學與合成酶學》、招商證券-
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-為何合成生物學企業具有平臺潛力?合成生物學企業天然具有先發優勢,菌株的設計與改造是迭代式創新的過程。具體體現在:1)工程菌株的構建需要經過多步優化,2)同一通路的產品拓展可以通過進一步改造已經經過改造的菌株來實現。D-乳酸的合成經過4步進化,通過關鍵酶的基因調控,分別完成D-乳酸生成,擴大底物利用范圍,代謝進化,調控光學純度的功能。L-丙氨酸的底盤細胞直接選用D-乳酸生物合成中的SZ194,D-乳酸與L-丙氨酸均為糖酵解途徑中的分支,
SZ194已經完成甲酸、琥珀酸、乙醇、醋酸的競爭通路抑制與菌體代謝優化,后續刪除mgsA抑制生成乳酸的即可促進L-丙氨酸的生成。W
3310SZ
631)刪除pflB,frdBC,adhE,ackA(分別抑制生成甲酸、琥珀酸、乙醇、醋酸的競爭通路)SZ
186SZ
194XZ
132TG
1142)克隆蔗糖利用基因簇(cscR’,cscA,cscKB)(擴大底物利用范
圍,利用蔗糖或糖漿生產D-乳酸)3)代謝進化(多基因突變使重組菌株生長速度變慢,因此通過基于菌體生長速度或產量的代謝進化來優化發酵性能)4)突變mgsA(添加甜菜堿使細胞產量增加,但D-乳酸光學純度下降,因此突變mgsA使光學純度提升)1)2)3)4)①①刪除ldhA并插入外源alaD,刪除mgsA和dadX(外源alaD可調節L-丙氨酸生產,并且能夠在厭氧發酵期間持續高表達;刪除mgsA可以抑制生成乳酸;刪除dadX可以減少L-丙氨酸轉換成D-丙氨酸)資料來源:《合成生物學與合成酶學》、Google
Patent、招商證券-
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-目錄·
四個維度闡釋合成生物學對世界和中國的戰略意義合成生物學百花齊放,主要分為平臺型與產品型公司·
A股相關標的及投資建議-
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-合成生物學公司分類:平臺型與產品型合成生物學全過程由前端菌種改造,后端生物生產組成。根據企業發展的出發點,有更側重前端菌種改造的平臺型公司,有在后端具備優勢,做產品落地的產品型公司。從產業角度,在產品落地過程中,前端菌種改造是
基礎,后端放大生產工藝是保障。相輔相成,缺一不可,前后端均有關鍵指標與Know
How。從投資角度來看,利用規模生產優勢對石化產業鏈進行破壞式創新替代是當務之急且切實可行的,因此中短期看好具備規模生產能力的后端產品企業(中國具備天然優勢);而要想平臺不斷延伸并創造新的產品需求則需要前端菌株的改造能力,因此中長期來看,具備菌株改造優化能力的前端企業更具備平臺潛力。菌株性能1比生產率:越大越好,單位輸入條件下生產產品產量。2維持因數:越小越好,位置基礎代謝所需消耗的基質和氧指標。3比生長率:越大越好,縮短生長周期,提高周轉率。發酵工藝分離提純1生產規模:成本與發酵罐體積經驗公式:C1/C2=(V1/V2)0.6-0.8,發酵體積每增加10倍,方式不斷優化,陶瓷生產成本下降37%-60%。2 體系均勻成本:大規模發酵罐需要機械攪拌以保證基質,氧,熱量的均勻分布,厭氧
發酵方式無需混氧,具備優勢。3染菌率:大規模發酵罐將增加染菌風險,同時高溫滅菌將增加成本。1
)純化方式:純化膜的廣泛應用等。2
)純化效率平臺型公司:側重前端菌株改造產品型公司:側重后端生物生產資料來源:《發酵經濟學》、招商證券合成生物學行業全景:百花齊放按照以上分類標準,各個類型公司均可以找到代表公司,整個行業呈現百花齊放的業態。產品型公司根據產品應用場景進一步分為化工品及消費品兩類。平臺型公司與產品型公司可以互相轉化,平臺型公司同樣可能孵化或生產產品;產品型公司打通某一代謝通路后可成為平臺公司。資料來源:各公司官網、WIND、招商證券代表相互轉換關系紅色為上市公司-
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-針對不同類型公司的投資路徑總結針對以上不同類型的合成生物學公司,我們分別總結投資路徑如下,并分別可以尋找海外市場的對標:1)平臺型公司要重點關注底盤細胞改造技術儲備與能力,基因組數據的積累程度。2)平臺型公司向下游延伸做產品后,投資要點除去關注改造細胞的技術平臺外,需要額外關注選品邏輯與工業化生產能力。3)利用合成生物學進行化工品生產的公司投資要點為產品的成本優勢(包括生產成本與綠色成本),具體可拆解為菌株本身生產效率與后端發酵工藝及分離技術,其中菌株本身生產效率是基礎,后端工藝至關重要。4)以合成生物學方式生產消費品的公司投資要點更為關注產品本身的市場推廣,合成生物學將成為其構建產品壁壘的一種手段。資料來源:各公司官網、招商證券-
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-Ginkgo
Bioworks:合成生物學平臺型公司典范創立于2009年的Ginkgo
Bioworks定位于合成生物學的平臺型服務公司,以為客戶提供微生物的研發服務為主要經營模式,主要輸出產品為工程微生物。5位創始人均為MIT背景,學科背景均為生物學或計算機學。Ginkgo主要技術優勢在于構建了生物鑄造廠與代碼庫。在商業模式上,采用與客戶進行50/50的研發成本分攤,并在產品上市后約定銷售提成比例的方式。在可以獲取客戶信任的同時更加注重長期發展。2021年5月通過SPAC在紐交
所上市,目前估值約160億美元。2016年,與嘉吉公司合作,改造生物工業發酵過程2016年,與ProspectBio合作開發生物傳感器2018年,升級生物鑄造廠Bioworks
S22016年,與Genomatica宣布合作2009年,G
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成立,創立之初將自己定位于服
務型公司2018年,與德國拜耳成立合資公司2015年,生物菌株工程全自動鑄造廠Bioworks
S1成立2017年,收購DNA合成供應商Gen92020年,開發新冠快速檢測試劑盒2021年,通過
SPAC紐交所
上市創始人關系學歷
職位美國合成生物學家和計算機工程師,曾任麻省理工學院計算機科學與人工智能實驗室的高級研究科學家,美國科學院院士麻省理工生物工程博士學位、猶他大學計算機科學學士學位和博士學位Tom
Knight科學家Reshma
Shetty總裁、首席運營官Jason
Kelly麻省理工化學工程和生物學學士學位、生物工程博士學位首席執行官、創始人Barry
Canton麻省理工生物工程博士學位(重點關注標準生物部分的改進以及宿主細胞與工程基因回路之間的相互作用)、都柏林大學機械工程碩士學位首席技術官Austin
Che麻省理工學院電氣工程與計算機科學博士學位、斯坦福大學的計算機科學學士學位和心理學學士學位首席戰略官五人協助組織第一屆合成生物學會議;一起創立了
iGEM和OpenWetWare。資料來源:Ginkgo官網、招商證券生物鑄造廠是可以大幅降低開發成本生物鑄造廠是生命系統工程化的典范,標準化化流程將對細胞進行改造的成本每年降低50%,測試設計數量每年增長3倍以上。生物鑄造廠可以將細胞改造進行標準化的設計生產:1)挑選底盤細胞,如大腸桿菌、釀酒酵母等。2)通過計算機設計DNA,此過程可以將積累的組件庫中的組件加以應用。3)改造并培養底盤細胞,最優化基質提取,適當阻止次級代謝物的過度生產等。4)最終產品的回收和提純。滴度、產量和產率是決定成本的關鍵指標。-
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-資料來源:Ginkgo年報、招商證券代碼庫可以提高項目開發效率,增強長期競爭力代碼庫是包含海量基因序列構成的生物元件,是Ginkgo的數據資產,構成了其長期競爭力。代碼庫可理解成解析過具體功能的DNA序列,Ginkgo的代碼庫目前囊括了開源的34億基因序列以及獨有的4.4億基因序列,并且在持續不斷的擴充中。Motif是Ginkgo孵化的制造肉類和奶類替代品蛋白的企業,Ginkgo利用代碼庫識別并篩選了數百種不同的候選蛋白質。將其中表現最好的基因設計到新表達系統中,以最大限度地提高蛋白質表達量。Ginkgo僅用一年時間開發出
6個原型菌株,并生產出產品樣品。并在接下來的
9個月內設計、構建和驗證了改進的變體。最終拿到kg規模蛋白產品。-
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-資料來源:Ginkgo年報、招商證券生物鑄造廠與代碼庫具有正反饋性生物鑄造廠與代碼庫均具有正反饋性,原因在于目前合成生物學開發過程即為“設計,構建,測試,學習”的正反饋過程。從目標產物出發選取何使的底盤細胞并構建代謝途徑,通過不同種類的酶的活性控制完成代謝途徑的最佳化,最終得到目標產物。其中具體步驟實現過程均涉及設計,構建,測試,學習的正反饋強化。并且可以形成功能化模塊,進行橫向拓展。-
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-資料來源:《合成生物學與合成酶學》、招商證券Ginkgo
Bioworks業務發展G展in
kgo營業收入在快速增長階段,2021
Q
3總收入1.65億美元,鑄造廠收入7900萬美元增長84%,其中關聯方交易占比由70%下降至47%。下游涉及行業廣泛,可分為食品營養、工業環境、農業、消費者及其他行業,承接新項目數量增長同樣十分迅速。目前收入模式仍為鑄造廠預付款,并無下游產品上市銷售分成。生物安全業務主要指利用代碼庫幫助政府完成基因序列的安全性確認與在新冠肺炎期間提供檢測試劑而確認的收入。與Ginkgo
Bioworks合作的公司有:CRONOS
group(大麻);Roche、Biogen(生物制藥);Givaudan、Robertet(香精香料);Genomatica、Synlogic(合成生物學產品公司);住友化學(化工巨頭)等。Ginkgo
Bioworks成立合資公司或內部孵化企業有:Joyn
Bio(拜耳公司合資,農業自固氮);Motif(人造蛋白);Arcaea(美容護膚);Allonnia(污染處理)等。-
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-資料來源:Ginkgo年報、招商證券平臺型公司投資關鍵點-
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-通過對Ginkgo復盤,我們認為:1生物鑄造廠本質上為設計與改造菌株的平臺,代碼庫本質上為DNA信息儲備庫。菌株設計改造能力與數據積累可以看作是平臺型企業的核心競爭力。同時二者均具備很強的正反饋與迭代創新性。2平臺型公司下游空間極廣,可以與多領域公司合作開拓客戶,對下游企業進行賦能,成立合資公司或內部孵化的形式開展下游業務。對此類平臺型服務公司的判斷,我們認為應該重點關注:技術平臺,底盤細胞改造迭代能力,基因/基因組數據的積累程度。初期關注創始人背景,研發體系架構。關注下游客戶的合作協議簽署及訂單(類CXO)。國內相關企業:一級公司恩和生物,尋竹生物等Zymergen:平臺型公司延申下游做產品的代表Z表ymergen成立于2013年,是以平臺化發展為思路,向產品端延申布局的企業。不僅完成生物制造平臺的構造,同時推出新的垂直領域產品。聯合創始人一位為投資背景(Josh
Hoffman),兩位為技術背景(其中Jed
Dean曾任職于Amyris),新任CEO(Jay
T.Flatley)曾于2013年-2016年任illumina的CEO。Zymergen產品領域重點關注電子產品,消費者業務以及農業領域,2020年推出公司首款產品Hyaline(生物基聚酰亞胺薄膜)。2016年,成立產品部門,工作重心為電子產品,消費者業務以及農業產品2020年,推出公司首款產品Hyaline2013年,Z
y
m
e
rg
e
n成立。以服務起家,同時布局產品2021年,納斯達克上市2014年,與DAPRA簽訂
研發服務合同,同年與食品公司簽訂研發服務合同2017年,收購基因組公司RadiantGenomics2021年8月,因推遲Hyaline銷售計劃股價大跌,同時更換CEO創始人-
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-資料來源:Zymergen官網、招商證券簡歷職位Josh
Hoffman2005-2008投資銀行Rothschiil董事總經理
2009-2013私募股權公司Norcob合伙人
2013-2021創辦Zymergen首席執行官,聯合創始人及董事(已離任)Jed
Dean2008-2013
Amyris開發生命科學及自動化技術Zach
Serber2007-2011
Amyris科學主席2011-2013
Amyris生物董事運營及工程副總裁,聯合創始人首席科技官,聯合創始人兼任董事Jay
T.Flatley2013-2016
illumina
Inc.首席執行官首席執行官(現任)產品開拓推廣過程并非一帆風順作為平臺型公司,平臺技術積累是我們關注重點,作為產品型公司,其產品本身的性質與市場以及規模化擴產時的技術壁壘同樣尤為重要。Zymergen同樣有海量的基因數據庫與正反饋機制,在產品選擇方面,Zymergen走“技術→產品”路線,即通過合成生物學技術手段生產下游產品,進一步開拓市場。Zymergen產品領域重點關注電子產品,消費者業務以及農業領域,2020年推出公司首款產品Hyaline,但過程并非一帆風順,由于下游推廣受阻(Zymergen公告于2021年及2022年可能不會看到產業化產品),Zymergen股價高位下跌越70%,目
前市值不到10億美元。Hyaline是Zymergen以合成生物學的方法合成的帶有氟原子的二胺單體,再和住友化學合作用來做聚合,最終生產出的一種聚酰亞胺。聚酰亞胺是最常見的一種柔性屏材料,被應用于電子產品中。Hyaline在折疊性能及耐熱性方面具有優勢,但是:1)聚酰亞胺本身已經存在固有市場(杜邦),新產品切入存在一定障礙,2)同時在與住友化學合作大規模擴產過程中難以保證良率的穩定。-
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-資料來源:Zymergen官網、招商證券平臺型公司延申做產品投資關鍵點-
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-通過對Zymergen復盤,我們認為:1平臺型公司向下游延申做產品需要兼顧平臺技術能力與產品本身的市場開拓,選品能力與邏輯十分重要,尤其是從技術出發到產品的公司,需要更加重視產品的市場開拓以及商業化生產中可能遇到的問題。2對平臺型產品公司的估值體系類似于創新藥,公司平臺本身具有可拓展性,有管線的概念,但是需要產品落地來驗證,當有產品商業化成功時,正向推動估值的提升(永續增長預期);當產品落地失敗,將影響后續管線內潛在產品的估值(Zymergen股價大跌的教訓)。對此類平臺型產品公司的判斷,我們認為應該重點關注:技術平臺,底盤細胞改造迭代能力,產品選品邏輯。工業化生產能力。上市公司:華恒生物,凱賽生物(有產品落地,同時向平臺化發展)。一級公司:藍晶微生物,衍進科技,瑞德林等。Lygos:合成生物學化工品公司對于合成生物學生產化工品的公司而言,成本(包括生產成本與綠色成本)是最重要的競爭要素。成本可進一步拆解為菌株生產效率與下游發酵純化工藝的成熟度。產品公司的典型代表為Lygos,為生物法制造有機酸的龍頭,2012年從美國聯合生物能源研究所(JBEI)正式拆分,成立之初受美國能源部資助委托研發生物基丙二酸。2015年實現從纖維素糖到丙二酸的量產,并將成本降至石油基以下,且實現CO2的負排放,消除氯化鈉鹽與氰基化合物的排放。綠色生產是Lygos億合成生物學方法生產丙二酸的出發點,但真正到商業化,成本是制約因素,右圖是Lygos測算的各個生物基產品的產率與價格,有商業化成功先例產品(灰色,衣康酸、乳酸、檸檬酸、琥珀酸)均是成本較低的產品,而成本居高不下的產品(紅色,金合歡烯、生物柴油、丁醇)雖然能夠實現生物路徑合成,但并未成功商業化。-
30
-資料來源:Lygos官網、招商證券IMPOSSIBLE:合成生物學消費品公司合司成生物學消費品公司的投資要素主要關注產品本身,單一產品可能造就很大市場,玻尿酸、人造肉均屬于此類,合成生物學生產手段將成為此類公司的壁壘之一。公司典型代表為IMPOSSIBLE
Food,主營業務為“人造肉”,目前已經推出人造肉漢堡與人造豬肉香腸等產品。使人造肉可以還原真肉的味道與口感的關鍵在于“豆血紅蛋白”,豆血紅蛋白通過合成生物學的方式生產。豆科植物根莖中提取豆血紅蛋白對豆科植物基因進行測序讀取基因組信息鑒別生產豆血紅蛋白的基因將相關基因插入至畢赤酵母基因組中給予底物葡萄糖,優化生產過程,得到粗產物分離純化得到豆血紅蛋白-
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-資料來源:Impossible官網、招商證券目錄-
32
-·
四個維度闡釋合成生物學對世界和中國的戰略意義·
合成生物學百花齊放,主要分為平臺型與產品型公司A股相關標的及投資建議華恒生物:打通EMP-TCA代謝通路的平臺型產品公
司華司恒生物成立于2005年,2011年前以酶法工藝生產L-丙氨酸,DL-丙氨酸。2011年實現厭氧生物基L-丙氨酸關鍵技術突破,此后不斷優化技術,奠定了在丙氨酸領域的領先地位。
2018年與2019年,公司分別將酶法生產的
β-丙氨酸與D-泛酸鈣推進上市。公司于2014年掛牌“新三板”,2021年4月公司科創版上市。目前通過合成生物學方法生產產品落地的有L-丙氨酸,L-纈氨酸。公司的核心人員有董事長郭恒華,直接和間接持有公司近30%的股權;首席科學家張學禮,直接和間接持有公司3.9%的股權。2011年,厭氧發酵法生產L-丙氨酸技術突破2017年,以蔗糖和對苯二酚為原料,酶法生產α-熊果苷2005年,公司成立,實現酶法生產L-丙
氨酸2018年,以丙烯酸和氨水為原料酶法生產β-丙氨酸2009年,實現酶法生產DL-丙氨酸2016年,以天冬氨酸為原料,酶法生產β-丙氨酸2020年,募投項目實施,L-纈氨酸產品產業化,進一步豐富產品結構人員-
33
-資料來源:華恒生物招股說明書、招商證券職務簡歷郭恒華董事長長江商學院EMBA2005年4月至
2013年11月任華恒有限董事長兼總經理;2011年1月至今任秦皇島華恒執行董事兼經理;2013年11月至今任公司董事長兼總經理;張學禮首席科學家上海交通大學生物化學與分子生物學專業,博士學位入選國家自然科學基金優秀青年基金、科技部創新人才推進計劃“中青年科技創新領軍人才”、中國科學院“百人計劃”成功構建了生產
L丙氨酸、丁二酸、
D乳酸、β攬香烯、番茄紅素、人參皂苷等化學品的高效微生物細胞工廠,實現
11項化學品的技術轉讓,3項化學品的產業化應用;在國內幫助相關企業首次實現丁二酸和
D乳酸發酵法的產業化;華恒生物以其構建的發酵法生產
L丙氨酸的初代菌株為基礎,結合生產實踐經驗,在國際上首次實現
L丙氨酸厭氧發酵法的產業化“成本優勢+碳中和”切入巴斯夫產業鏈華恒生物的收入結構中L-丙氨酸占比最高,L-丙氨酸分為合成生物學發酵法與酶法,其中發酵法收入占比90%以上。發酵法的優勢在于成本優勢與減少碳排放,與酶法相比,發酵法降低生產成本越50%。綜合近三年情況,公司發酵法L-丙氨酸平均售價為1.6萬元/噸,毛利率為46%左右,酶法生產的L-丙氨酸平均售價為2萬元/噸,毛利率在10-25%之間波動。同時厭氧發酵完全杜絕二氧化碳的排放。成本優勢與綠色低碳的理念使華恒生物成功切入巴斯夫螯合劑MGDA供應鏈中L-丙氨酸環節。MGDA是巴斯夫
2010年開發的新型環保螯合劑,下游為洗滌劑產品。華恒生物2013年與巴斯夫簽訂供應合同,如今巴斯夫已經成為華恒生物最大的客戶。-
34
-資料來源:華恒生物招股說明書、招商證券資料來源:華恒生物招股說明書,華恒生物上市回復函、Google
Patent、招商證券
-
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-具備EMP-TCA代謝通路的進化與拓展能力華力恒生物目前成熟的合成生物學發酵產品有L-丙氨酸,L-纈氨酸正在大規模放量過程中。通過公司L-丙氨酸的生產優化過程,我們可以看到華恒生物以正反饋的形式進行不斷進化,經過5代優化達到最優產量171g/L,優化過程并非線性。同時我們通過查詢專利,認為公司已經具備“糖酵解-三羧酸循環”的拓展能力,為未來基于同一
通路的其他產品落地打下基礎。菌株
XZ-A26XZ-A45XZ-A47XZ-A53(alaD*)XZ-A53(palaDmut)L-丙氨酸產量(g/L)115114114162171XZ-
A
26XZ-
A
45XZ-
A
45
-
F
1XZ-
A
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A
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A
53XZ-
A
53
(
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D*)XZ-
A
53
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Dmut)E.Coli
ATCC
8739整合alaD在ldhA處,依次敲除pflB、adhE、ackA、Frd、dadX獲得耐自來水菌株,降低成本突變clpA獲得耐自來水菌株,降低成本敲除alaD質粒alaD*1、alaD*-2、alaD*導入獲得活性顯著提高的丙氨酸脫氫酶突變體并提高產量獲得活性顯著提高的丙氨酸脫氫酶突變體并提高產量質粒palaDmut導入突變clpA突變lon氮離子注入誘變獲得耐自來水菌株,降低成本獲得產量高、遺傳性狀穩定的突變菌株-
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-基于可拓展的平臺化未來將不斷豐富管線禮合生物擬主營:生物基產品(如1,3-丙二醇等)華恒生物張學禮郭恒華張東竹樊義華恒香料擬主營:萜類產品(如檀香、玫瑰精油等)資料來源:華恒生物招股說明書、公司公告、政府網站環評報告、招商證券基于華恒生物有規劃的品類及產能擴充,我們可以梳理得到華恒生物落地及在研以下項目:其中三支鏈氨基酸
與β-丙氨酸為合成D-泛酸鈣的原料。同時華恒生物于8月份公告與關聯方擬設立兩家合成生物平臺公司—禮合生物與華恒香料。禮合生物注冊資本5000萬元,公司出資10%,張學禮出資87%,公司高管郭恒華、張東竹、樊義出資各1%,擬主營產品為1,3-丙二醇等。華恒香料注冊資本500萬元,公司出資19%,張學禮出資30%,公司高管郭恒華、張東竹、樊義分別出資21%,15%,15%,擬主營產品為萜類產品(如檀香、玫瑰精油等)。現有產能(萬噸)規劃產能(萬噸)2.3規劃項目預計落地時間發酵法丙氨酸5000噸/年技改擴產項目0.5交替年產2.5萬噸丙氨酸、纈氨酸項目2023年投產2021年投產L-丙氨酸β-丙氨酸0.3生產beta丙氨酸衍生物項目0.72022年投產L-纈氨酸交替年產2.5萬噸丙氨酸、纈氨酸項目22021年投產三支鏈氨基酸年產16000噸三支聯氨基酸及其衍生物項目1.62022年投產DL-丙氨酸0.25D-泛酸鈣0.32.5α熊果苷-
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-華恒生物未來管線產品相較于化工法具備成本優勢2019-022019-082020-032020-092021-042021-1102018-01 2018-07D泛酸鈣價格(元/kg)50040030020010002018-012018-072019-022019-082020-032020-092021-042021-11L-纈氨酸價格(元/kg)5040302010華恒生物未來管線內重點產品L-纈氨酸,D-泛酸鈣目前生產方法為化工法,價格體系不穩定。過往3年,L纈氨酸價格底部在2萬/噸,最高觸及4萬/噸,D-泛酸鈣價格底部在7.5萬/噸,最高觸及40萬/噸。華恒生物采用合成生物學方法生產L-纈氨酸,生產D-泛酸鈣原料β-丙氨酸與泛解酸內酯,做到成本可控,在價格波動的情況下保持毛利穩定性。資料來源:WIND、招商證券-
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-盈利預測與估值華恒生物未來三年有清晰的產品放量邏輯:2022年L纈氨酸放量,2023年D-泛酸鈣放量。預計未來三年營業收入別為8.7,13.1,19.1億,我們同時看好華恒生物長期的平臺化成長性(1,3-丙二醇,萜類產品等)。2021-
2023公司歸母凈利潤預計為1.56,2.12,3.60億(考慮股份支付),對應PE分別為72x,53x,32x,建議重點關注。資料來源:華恒生物招股說明書、WIND、招商證券2019
A2020
A2021
E2022
E2023
E2024
E營業收入4914878751
,
3061
,
9062
,
786yoy-0.8%79.5%49.2%46.0%46.2%主營業務L-丙氨酸355362458505570630L-纈氨酸300500600800D-泛酸鈣473912195405500新產品225750DL-丙氨酸29.71623232323β-丙氨酸203540404040α-熊果苷7-6666其他產品666777其他業務493030303030歸母凈利潤126121156212360576yoy-4.2%28.8%36.1%69.7%60.0%股份支付加回158249381585yoy31%57%53%53%-
39
-凱賽生物:生物基長鏈二元酸與尼龍全球引領者凱賽生物成立于1997年,目前已實現DC
12、DC
13等長鏈二元酸的合成生物學生產,公司也是全球唯一可以生產DC18的企業,同時凱賽生物正在向戊二胺、生物基尼龍擴展業務。公司于2020年8月公司科創版上市。公司的核心人員有董事長劉修才,與其家庭成員共同間接持有公司28.32%的股權;公司核心技術人員有徐敏,楊晨,陳萬鐘,秦兵兵,高伯爵。徐敏主要負責發酵工程和分子生物學研究。楊晨主要研究提取純化工藝。秦兵兵、高伯爵和陳萬鐘負責聚合和下游應用研究。2006年,開始研發戊二胺單體及生物基尼龍聚合物2014年,建設10萬噸尼龍項目,3萬噸長鏈二元酸項目1997年,公司成立2018年,3萬噸長鏈二元酸項目投產2003年,長鏈二元酸實現產業化2014年,生物基戊二胺、生物基尼龍完成千噸級中試2020年,科創版上市,募投項目為4萬噸生物法癸二酸,2萬噸長鏈尼龍2021年,烏蘇10萬噸聚酰胺、5萬噸戊二胺投產劉修才董事長、總裁人員職務陳萬鐘總工程師秦兵兵副總工程師研發中心副主任簡歷中國科學技術大學博士,美國威斯康星大學-Milwaukee分校生物化學博士,耶魯大學醫學院藥學系博士后,哥倫比亞大學醫學院生物化學及生物物理系博士后
華東理工大學兼職教授,博士生導師曾任職于山德士,北大四通生物醫藥有限公司國立中山大學碩士曾任職于臺塑集團,裕隆纖維,三洋纖維,永榮集團華東理工大學應用化學碩士曾任職于三維制藥,立邦涂料,合誠化學華東理工大學化學工程博士楊晨徐敏研發中心常務副主任 江南大學發酵工程碩士高伯爵工程材料組開發負責人臺灣科技大學工學博士曾任職于達威貿易,晉輪科技,華塑科技資料來源:凱賽生物招股說明書、凱賽生物年報、招商證券-
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-長鏈二元酸擊敗英威達,尼龍56正在開拓市場長鏈二元酸是指含有10個以上碳原子的直鏈二元羧酸,下游應用于工程塑料,香精香料,制藥等領域。生產方式有植物油裂解法,化工法與合成生物學發酵法。植物油裂解法受制于植物油供應不適合大規模生產,化工法生產反應條件苛刻且伴隨高環境污染,高成本的問題。2016年化學法生產長鏈二元酸的原國際龍頭英威達關閉其在美國的產線,凱賽生物以合成生物學龍頭發酵的方法成為長鏈二元酸龍頭,以產能計,國內市占率近70%,以實際生產計,市占率更高達90%。公司另一發展重點為戊二胺以及基于戊二胺的生物基尼龍,基于戊二胺的尼龍56是廣泛應用的尼龍66的潛在替代產品,性能能夠滿足紡織印染的要求,是公司正在大力推廣開拓下游應用的產品,同時公司尼龍56的戊二胺為自產內供,而尼龍66中己二胺的上游己二腈目前仍依賴進口,定價權較弱,因此公司尼龍56在大規模生產之后具備成本優勢。尼龍56尼龍66原料戊二胺、己二酸己二胺,己二酸熱變形溫度℃1.3631.365密度g/cm3254-260260熔點℃223245吸水率1.40%1.20%脆性溫度℃-15-0-15-0摩擦系數0.260.26耐燃油性能會分解會分解拉伸強度MPa192195彎曲強度MPa273280彎曲模量MPa85408860缺口沖擊強度kJ/m210.611.5資料來源:凱賽生物招股說明書、各公司官網、智研咨詢、招商證券凱賽生物正處于產能釋放階段凱賽生物目前正處于產能釋放周期上。2021年年中烏蘇工廠烏蘇10萬噸聚酰胺、
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