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文檔簡介
第3章糖的化學生物學本章內容
1.概述
2.糖的結構和分類
3.糖的合成
4.糖和蛋白質的相互作用
5.
糖的序列分析和糖組學6.糖的生物應用3.1概述
糖又稱碳水化合物,是多羥基醛、酮或其縮合物,自然界存在最多的一類有機化合物。
如葡萄糖、蔗糖及淀粉等均屬于此類化合物.
C、H、O三種元素通式表示
組成糖C6(H2O)6光合作用呼吸作用糖僅僅是能量存儲物質嗎?輸血17世紀80年代的英國,有位醫生曾經給一個生命垂危的年輕人輸羊血,奇跡般的挽救了他的生命。19世紀80年代,北美的一位醫生給一位瀕臨死亡的產婦輸人血,產婦起死回生。糖蛋白肽鏈的骨架上連接著一些糖的側鏈,糖鏈是特異性決定簇。3.1.1糖生物學糖能量物質1891年德國化學Fischer闡明了糖的結構構型英國化學Haworth糖的環狀結構構象糖生物化學基礎的奠定1950年Luis發現糖核苷二磷酸的作用生物體內糖綴合物的合成需要糖苷酸為供體維持生命活動所需能量的重要來源。糖還有許多其它生理作用,如構成植物的支撐組織、作為肌體中其它有機物的合成原料等。細胞識別和信號轉導。
作用糖化學糖生物學生物化學糖生物學以寡糖和糖綴合物為研究對象,以糖化學、免疫學及分子生物學為手段,研究寡糖鏈作為生物信息分子在多細胞、高層次生命中的功能的學科。寡糖特點結構功能復雜。寡糖蛋白質分離后才可進行研究。功能只有在特定的綴合物中才能表現。糖基轉移酶糖結構糖基轉移酶的專一性一種酶一種糖苷鍵
主要研究內容3.1.2糖生物學的意義
糖作為信息分子和調分子在生物體的各項生命活動及病理機制中的作用。后基因組糖蛋白質核酸糖類分子20世紀的兩大發現血型和配型輸血青霉素疾病與細胞表面糖結構流感病毒與宿主表面糖鏈結合感染受精表面糖鏈識別糖的作用受精增殖分化神經系統和免疫系統穩態維持炎癥病理學分子生物學免疫學神經生物學糖生
物學3.2
糖的結構和分類糖類單糖多糖糖復合物
糖蛋白(glycoprotein)蛋白聚糖(proteoglycan)糖脂(glycolipids)單糖:不能水解的多羥基醛、酮,如葡萄糖、果糖等;2)低聚糖:一分子的低聚糖可以水解為幾分子的單糖(2~10),故低聚糖是由幾個單糖縮合成的物質,如蔗糖、麥芽糖等;
3)多糖:一分子多糖可以水解為數千個單糖,是由許多單糖形成的聚合物(10個以上的單糖),如淀粉、纖維素等。根據能否水解和水解后生成的物質分三類3.2.1單糖
天然單糖:
D-型
結構:環狀、鏈狀
常見:葡萄糖、果糖、半乳糖,衍生
物包括核糖和脫氧核糖。單糖結構和表示方法:
依據所含的羰基可分為醛糖和酮糖二類。天然的單糖以含四、五及六個碳原子的糖最為普遍。1.單糖的結構、構型和構象結構(1)寫法:寫單糖結構時,一般將羰基寫在上端,碳鏈的編號從醛基或靠近酮基的一端開始。己醛糖己酮糖123456(2)結構的確定:以葡萄糖為例
元素分析實驗式為CH2O,分子量測定后得知分子式為C6H12O6;葡萄糖能起銀鏡反應、與HCN加成,表明C=O基的存在;2)構型相對構型
由單糖的構造式可知,分子中有手性碳原子,故有旋光異構體。最初人們是通過甘油醛的構型來確定其相對構型的.D-(+)-甘油醛L-(-)-甘油醛由L-甘油醛可以導出另一系列的單糖,稱為L-系列.
單糖中,以D-葡萄糖和D-果糖最為重要。D-葡萄糖L-葡萄糖D-果糖(2)構型的表示方法D-系列D-(-)-赤蘚糖D-(-)-蘇阿糖核糖樹膠糖木糖異木糖3)單糖的環狀結構NMR測定證明結晶態的單糖以環狀結構存在的。D-葡萄糖環化C1異頭碳a-D-葡萄糖b-D-葡萄糖
4)單糖的構象2.成脎反應
單糖與過量的苯肼作用,生成脎。腙脎這是a-羥基醛酮的典型反應,苯肼在此為氧化劑.無論醛、酮糖,反應均發生在C1和C2上,其它原子不參與反應。3.2.2二糖級寡糖
糖苷鍵(glycosidicbond)
一個環狀單糖半縮醛(或半縮酮)羥基與另一個分子的羥基、胺基或巰基之間縮合形成的縮醛鍵或縮酮鍵。
常見的糖苷鍵O-糖苷鍵
N-糖苷鍵
寡糖
2-10個糖苷鍵聚合而成的化合物。寡糖構象測試方法:
X射線晶體學(XRD)核磁共振(NMR)3.2.3多糖
動植物細胞膜、微生物細胞壁的大分子
同聚多糖細菌多糖蛋白聚糖(1)同聚多糖淀粉:
麥芽糖構成的鏈狀結構。糖原動物體內纖維素:葡萄糖分子通過β-1,4-糖苷鍵連接而形成的葡聚糖,是植物細胞壁的主要成分。生物燃料
纖維素乙醇蛋白聚糖是一條或多條糖胺聚糖以共價鍵與核心蛋白形成的大分子糖復合物化合物。糖占比例大,約一半以上,具有多糖性質。分布于軟骨、結締組織、角膜基質、關節滑液、粘液、眼玻璃體等組織。(2)蛋白聚糖
蛋白聚糖的結構組成核心蛋白糖胺聚糖糖胺糖醛酸葡萄糖胺半乳糖胺葡萄糖醛酸艾杜糖醛酸核心蛋白均含有結合糖胺聚糖的結構域核心蛋白(coreprotein)為與糖胺聚糖鏈共價結合的蛋白質。核心蛋白均含有相應的糖胺聚糖取代結構域,一些蛋白聚糖通過這一結構錨定在細胞表面或細胞外基質的大分子中。透明質酸連接蛋白核心蛋白硫酸角質素硫酸軟骨素糖蛋白亞基骨骺軟骨蛋白聚糖聚合物蛋白聚糖聚合物透明質酸(玻尿酸)
起到保持細胞水分;保護細胞不受病原菌的侵害;加快恢復皮膚組織,提高創口愈合再生能力,減少疤痕;增強免疫力等作用;擁有強大的吸水能力和保濕功能
增強皮膚長時間的保水能力化妝品行業蛋白聚糖是細胞間基質重要成分在基質中蛋白聚糖和彈性蛋白、膠原蛋白以特殊方式連接,構成基質的特殊結構。這與細胞的粘附、遷移、增殖和分化等有關??鼓ǜ嗡兀﹨⑴c細胞識別結合與分化(細胞表面的硫酸素)維持軟骨機械性能(硫酸軟骨素)等1.構成細胞外基質2.其它功能血栓栓塞性疾病心肌梗死、心血管手術聚糖作為信息分子作用
特異的聚糖結構被細胞用來編碼若干重要信息,諸如糖蛋白的胞內定向轉運、細胞與細胞的相互作用、組織與器官發育以及細胞外信號轉導等。3.2.4糖綴合物與糖基化
單糖、寡糖或多糖與蛋白質和脂質連接形成糖綴合物。
包括糖蛋白和糖脂。聚糖糖蛋白和糖脂中糖的部分糖綴合物合成的場所:內質網和高爾基體研究聚糖的種類通過N原子與蛋白質連接的聚糖通過O原子與蛋白質連接的聚糖與脂質連接的聚糖一種或多種糖以共價鍵連接到肽鏈上的蛋白質。蛋白質含量較多,糖所占比例變動大,表現為蛋白質的特性。分布細胞膜、溶酶體、細胞外液3.2.4.1糖蛋白葡萄糖(Glu)半乳糖(Gal)甘露糖(Man)N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)巖藻糖(Fuc)N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)N-乙酰神經氨酸(NeuAc)(一)糖蛋白聚糖分為N-連接和O-連接型兩種一、糖蛋白糖鏈的結構聚糖中單糖的種類:糖蛋白糖鏈的N-連接型和O-連接型連接方式N-連接:O-連接:(二)N-連接糖基化
糖蛋白的糖鏈與蛋白部分的Asn-X-Ser序列的天氡酰胺氮以共價鍵連接稱N-連接糖蛋白。N-連接糖蛋白中Asn-X-Ser/Thr三個氨基酸殘基的序列子稱為糖基化位點。有共同多肽鏈但攜帶不同聚糖的糖蛋白分子稱為糖型。(三)N-連接聚糖可分為3型①高甘露糖型②復雜性③雜合型都有一個五糖核心ManManManGlcNAcGlcNAcAsnN-連接糖基化步驟脂連接前體寡糖的形成寡糖整體轉移到多肽寡糖的加工再加工場所:內質網高爾基體(四)O-連接糖基化糖蛋白糖鏈與蛋白部分的絲/蘇氨酸殘基的羥基相連,稱為O-連接糖蛋白。
O-連接寡糖有N-乙酰半乳糖與半乳糖構成核心二糖,核心二糖可重復延長及分支,再接上巖藻糖、N-乙酰葡萄糖胺等單糖。O-連接寡糖結構場所:高爾基體
O-連接寡糖在N-乙酰半乳糖基轉移酶的作用下,在多肽鏈的絲/蘇氨酸的羥基上連接上N-乙酰半乳糖胺,然后逐個加上糖基直至O-連接寡糖鏈的形成。O-連接寡糖合成Ser/ThrGalNAc二、糖蛋白分子中聚糖的功能保護糖蛋白不受蛋白酶的水解,延長其半衰期;蛋白質的聚糖也可起屏障作用,影響糖蛋白的作用;聚糖還可以避免蛋白質中抗原決定簇被免疫系統識別而產生抗體。
(一)聚糖可影響糖蛋白生物活性(二)糖蛋白聚糖加工可參與新生肽鏈折疊參與新生肽鏈的折疊并維持蛋白質的正確的空間構象;
(三)糖蛋白聚糖可參與維系亞基聚合具有功能的糖蛋白的二聚體,往往依靠糖-蛋白或糖-糖相互作用維系亞基的聚合和構象。(四)聚糖對蛋白質在細胞內的投送和分泌中的作用有些蛋白質的投送信號存在于肽鏈內,但有些是與其糖鏈有關。(五)糖蛋白聚糖具有分子間的識別作用聚糖中單糖分子連接的多樣性是聚糖起到分子識別作用的基礎。受體與配體識別和結合也需聚糖的參與。細胞表面糖復合物的聚糖還能介導細胞-細胞的結合。糖基甘油脂糖鞘脂:糖鏈、脂肪酸和神經鞘氨醇的長鏈堿基3部分組成。3.2.4.2
糖脂真核細胞膜的組分生長、發育、分化衰老、凋亡信號轉導神經鞘氨醇最新一代保濕劑
水溶性脂質物質,它和構成皮膚角質層的物質結構相近,能很快滲透進皮膚,和角質層中的水結合,形成一種網狀結構,鎖住水分。
神經系統絕緣軸突中髓鞘質25%糖合成影響發育、神經缺陷化學全合成糖鞘脂的關鍵方式神經鞘氨醇與糖基直接相連神經鞘氨醇與糖相連,后用脂肪酸進行N酰基化神經鞘氨醇偶聯寡糖3.3糖的合成糖基連接方式12141316α-構型、β-構型結構復雜3.3.1糖的保護基
—OH、—NH2、—C=O數量龐大滿足的條件:便宜、穩定、無毒,引入條件適合;反應過程中穩定;脫除高效且條件條件溫和;脫除后,易與產物分離。保護基的正交性
同時存在多種保護基時,脫除一種不對其他產生影響。羥基和氨基的保護基種類?脫除條件有哪些?3.3.2寡糖的液相合成線性合成:逐步接長缺點:用于分子量小的寡糖合成,步驟多、工作量大、風險高。
2.收斂式合成先合成小的寡糖片段,以收斂式組裝完成合成。優點:寡糖片段天然存在;成本低,單糖片段后期引入;步驟少。適用于分子量較大的寡糖合成3.雙向合成
4.“一鍋法”
多步反應可以從相對簡單易的的原料出發,不經中間體的分離,在一個反應器中完成,直接獲得產物。
3.3.3寡糖的固相合成多個羥基,如何選擇,與樹脂相連?
端基羥基連接到樹脂上影響因素保護基的電子效應,脫保護條件;形成糖苷鍵的區域和立體選擇性;溶劑效應、糖基供體的影響固相載體不溶性可溶性:聚乙二醇(MPEG)均相進行,不需過量反應試劑糖基化試劑
路易斯酸、親硫試劑……連接臂決定保護基和偶聯條件目前仍無通用的方法,問題多多3.3.4酶促寡糖合成優點:高立體和區域選擇性酶類糖苷酶糖基合成酶糖基轉移酶(1)糖基轉移酶
非尿苷酰轉移酶尿苷酰轉移酶糖基供體的差異合成過程一個單糖基轉移到另一個糖基受體合成的關鍵尿苷酰轉移酶經核苷酸活化的單糖獲得對應的糖基核苷酸來源少(2)糖苷酶
催化糖苷鍵水解的酶,也稱糖基水解酶。兩種模式:逆水解反應和轉糖基反應缺點:產物復雜,難分離(3)糖基合成酶
能催化糖苷鍵形成的蛋白質,是糖苷酶的衍化物。糖基合成酶水解糖苷鍵突變糖基轉移酶缺點突變問題;產物仍會轉化為不同長度;對糖基供體不總是專一性。3.4糖和蛋白質的互作3.4.1凝集素(Lectin)一類能使紅細胞或其他細胞凝集的糖蛋白或結合糖的蛋白質。來源:植物,無脊椎動物和高等動物
分類C-型P-型S-型I-型正五聚蛋白特點專一識別細胞膜表面的單糖和寡糖一種凝集素具有對某一種特異性糖基專一性結合的能力。化學應用
凝集素可為熒光素、酶和生物素等所標記。
lectinlabeling(red)ofbloodvesselsandotherstructuresinahumaneye凝集素用于腫瘤診斷治療糖基改變腫瘤細胞異常分化凝集素測試流感病毒
流行性感冒是流感病毒引起的急性呼吸道感染,傳染性強、傳播速度快的疾病。每年數萬人死亡。
黑死病
14世紀7500萬人死亡
2500萬為歐洲人,三分之一的人死于黑死病。癥狀:黑色、疼痛、滲血和膿汁的腫瘤;高燒不退且精神錯亂;感染后的48小時內死亡。
西班牙型流行性感冒
10億人感染,2千5百萬到4千萬人死亡H1N1
組成NAHA
人流感病毒分為
甲(A)乙(B)丙(C)
細胞表面感染凝集素細胞膜表面糖鏈感染糖類藥物抗病毒藥物神經氨酸酶打破細胞壁復制達菲:神經氨酸苷酶抑制劑存在問題流感和禽流感無法治愈;抗藥性問題。研究的重點3.5糖序列分析和糖組學糖組學則包括聚糖種類、結構鑒定、糖基化位點分析、蛋白質糖基化的機制和功能等研究。糖組是指一種細胞或一個生物體中全部聚糖種類。蛋白質組學
基因組學糖組學糖序列分析方法
酶法分析N-連接寡糖結構;采用凝集素分離、分析寡糖和糖綴合物;質譜MS和核磁共振NMR測定結構。3.6糖的生物應用3.6.1糖的標記糖綴合物合成機理不明。熒光分子同位素熒光蛋白Click反應最有效的標記法步驟:將被官能化(疊氮化)修飾過的單糖分子通過生物的同化作用,酶催化下引入到綴合物中;通過正交性反應將熒光分子以共價方式結合到糖綴
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