血漿hdl-膽固醇與心血管疾病

不同的他汀類藥物對心血管危險因素的治療通過流行病學和干預研究，異常脂肪性心臟病已被證明是動脈粥樣硬化和動脈疾病的主要危險因素。現在認為高脂蛋白血癥（LDL-膽固醇水平過高）可以導致動脈粥樣硬化，而且它是冠狀動脈病的主要危險因素。用他汀類藥物做的一級和二級干預試驗毫無疑問的證明：顯著降低LDL-膽固醇的水平可以減少LDL-膽固醇血癥患者心血管病危險，甚至LDL-膽固醇水平正常的患者也可同樣獲益。降低LDL-膽固醇水平是他汀類藥物起作用的主要機制。然而，從大規模試驗中發現，他汀類藥物的一個特征是所謂的“多效性”，例如它還可以抑制血管壁炎癥和血栓形成，提高內皮依賴的舒張功能。用他汀類藥物進行的一級和二級干預試驗表明他汀類藥物可以使心血管病死亡相對危險性和冠心病事件復發率的相對危險性降低大約30%。因為相對危險性只降低了30%，所以除了高濃度的LDL-膽固醇外，其他心血管病危險因素不受他汀類藥物治療的影響。這些危險因素包括：遺傳因素、高血壓、糖尿病、吸煙、不運動的生活習慣和飲食等問題。大部分患有冠狀動脈粥樣硬化的病人不都是高膽固醇血癥（單純LDL-膽固醇水平升高）患者，而具有異常脂譜，HDL-膽固醇水平降低或甘油三酯水平提高或二者兼有。流行病學資料已表明在男性和女性中，血漿HDL-膽固醇都與冠狀動脈疾病負相關。盡管高甘油三酯血癥和低HDL-膽固醇呈負相關，但是很可能高甘油三酯血癥是冠心病的獨立危險因素。冠心病的二級預防試驗表明：對于LDL-膽固醇水平低的患者，用貝特類藥物來提高低濃度的HDL-膽固醇的水平是一個有效的治療方法；當LDL-膽固醇作為試驗的治療靶位點時，低濃度的HDL-膽固醇和高濃度的甘油三酯水平可以對他汀類藥物降低心血管病危險性的效果產生影響。本文列舉了一些數據來說明HDL-膽固醇和甘油三酯可以作為心血管病危險因素，同時也說明了貝特類和他汀類藥物調節心血管病危險性的能力與它們調節HDL-膽固醇和甘油三酯水平能力的相關性。hdl與其他功能的抗動脈聯主要流行病學研究的大量證據已確定冠狀動脈疾病危險與HDL-膽固醇相關，并不依賴于血漿LDL-膽固醇、其他的脂類參數（甘油三酯、總膽固醇）和其他的非脂類危險因素。在調整了其他冠心病危險因素后，HDL-膽固醇水平每增加1mg/dL，冠心病危險性就減少2%～3%。當患者的HDL-膽固醇水平低且總膽固醇水平也低的時候，其冠心病危險性要遠遠高于這兩個脂類參數高的患者。同樣，在確診的冠狀動脈疾病或II型糖尿病中，這種危險性與低濃度的HDL-膽固醇的水平密切相關。HDL-膽固醇在評估心血管病危險性的重要性也被Quebec心血管病研究證明，該研究是一個為期五年，包括2103人的前瞻性研究。在這項研究中，發現HDL-膽固醇可以作為第一次缺血性事件的獨立預測因素，如勞力型心絞痛、冠狀動脈功能不全、非致命性心肌梗塞、冠心病死亡。這種血清低HDL-膽固醇水平和冠心病危險呈負相關、通過轉基因動物研究發現，調節HDL-膽固醇代謝可以保護動物對動脈粥樣硬化的易感性，以及HDL的一些抗動脈粥樣硬化的體外特征都證明HDL可以作為藥物干預動脈粥樣硬化的一個靶點。膽固醇反向轉運的概念描述了HDL的代謝和抗動脈粥樣硬化的功能。然而，新的數據揭示了HDL其他的生物學、潛在的抗動脈粥樣硬化的特征。HDL可以抑制單核細胞的趨化性、白細胞黏附到內皮細胞、內皮功能失調和凋亡、LDL的氧化、補體、血小板和第十因子的激活等。它也可以促進內皮細胞和平滑肌細胞的增殖、內皮細胞中前列環素和利鈉肽C的合成、蛋白C和S的激活。這些抗炎、抗氧化、抗凝集、抗纖維化等作用是通過HDL的不同部分來實現的，包括載脂蛋白、酶和特殊的磷脂，這些復雜性進一步證明了在利用HDL代謝來抗動脈粥樣硬化的治療方案中，起決定作用的是HDL功能的變化，而不是血漿中HDL-膽固醇水平的變化。最近的兩個研究也證明HDL除了已知的可以增加膽固醇反向轉運這個功能外，還可以提高血管壁的生物學功能。內皮依賴的血管舒張受到抑制是高膽固醇血癥的一個早期事件，它能導致血管痙攣。近來證明HDL-膽固醇可以修復男性高膽固醇血癥患者的內皮功能。在這項研究中，對動脈內乙酰膽堿和硝普鈉引起的依賴于內皮的和不依賴于內皮的血管擴張分別由前壁靜脈阻塞體積描記術在正常膽固醇血癥和高膽固醇血癥的男性患者中測得。在高膽固醇血癥的男性患者中，注射進的HDL(80mg/kg靜注4小時）對乙酰膽堿和硝普鈉誘導的前壁血流變化的功效分別在一氧化氮合成酶抑制劑NG-甲基-L-精氨酸存在和不存在時測得。高膽固醇血癥男性與正常膽固醇血癥的男性相比，在受到乙酰膽堿誘導時，他們的血管擴張減小，而在受到硝普鈉誘導時，表現與正常對照男性一樣。滴注HDL可以提高血漿內HDL-膽固醇的水平，明顯增加乙酰膽堿誘導的前臂血流，但是不影響硝普鈉的作用。同時，它也增加了分支動脈受血流調節的擴張。一氧化氮合成酶的抑制阻止了乙酰膽堿誘導的血管擴張的改善，但是對硝普鈉的作用沒有影響。這項研究表明：在高膽固醇血癥患者中，靜脈內滴注HDL可以增加一氧化氮的生物合成，進而使內皮依賴的血管擴張正常。這可以部分解釋在冠心病中HDL的保護作用，同時也闡明了在有動脈粥樣硬化危險性的患者中，增加HDL水平的潛在的治療價值。HDL可以在體外抑制一些細胞因子誘導的生物學效應，例如細胞因子誘導的白細胞黏附分子，這種現象提示HDL在體內可能有抗炎活性。然而，HDL在體內抑制血管炎癥的證據不多。最近，有試驗證明在豬的急性炎癥模型中，增加HDL的濃度可以降低白介素1誘導的E-選擇素的表達。在這項研究中，白介素1α誘導的皮膚損傷，其血管內皮細胞表達E-選擇素的水平通過對放射性標記的E-選擇素抗體的吸收來檢測。注射再生的餅狀HDL藥丸后，豬的血漿HDL水平會提高。這些顆粒在形狀上類似原生的HDL顆粒，載脂蛋白A-I為僅有的蛋白，大豆卵磷脂為僅有的磷脂。在體外，再生的鐵餅狀HDL通過豬的動脈內皮細胞來抑制白介素1α誘導的E-選擇素的表達。這進一步確證了合成的HDL保留了抑制功能，并且證明這種現象不僅僅存在于人的內皮細胞中。在體內，將HDL的循環水平提高兩倍會明顯抑制豬微血管內皮細胞基礎的和白介素1α誘導的E-選擇素的表達。這些發現證實了HDL的抗炎潛能，為進一步研究HDL對內皮細胞活性的抑制作用提供了有力的支持。以上這些試驗依次表明通過治療性干預來提高HDL-膽固醇的血漿水平除了可以增加膽固醇的反向轉運外，還可以降低動脈粥樣硬化和心血管病的發展和惡化。對高糖脂質異常的危險因素進行研究從Framingham心臟研究的結果中可以看出：高甘油三酯水平（>1.7mmol/L）和低HDL水平（<1.03mmol/L）的男性和女性患有冠狀動脈疾病的比例明顯升高，這些危險因素（高甘油三酯/低HDL）與冠狀動脈疾病的發生關聯，獨立于其他主要的危險因素（包括低LDL）。這個特征在我們的社會中是常見的，在Framingham研究進行的14年中，有這種特征的人患有冠狀動脈疾病的病例是患上脂質異常的病例的兩倍。高甘油三酯/低HDL這個特征跟很多疾病相關，包括胰島素抵抗、高血糖（正常值內）、高尿酸水平、高血壓和向心性肥胖等。因為有這個特征的人的總膽固醇可能低于或略高于5.2mmol/L，所以大多數的膽固醇檢測把這個群體忽略掉。空腹血清甘油三酯水平與HDL-膽固醇的水平負相關，過去，高甘油三酯血癥和冠心病的關系不確定。然而，最近對為期8年的大規模的前瞻性研究（CardiovascularMunsterStudy）的數據進行多因素分析發現，在控制LDL-膽固醇和HDL-膽固醇后，高甘油三酯血癥是主要冠狀動脈事件的一個獨立危險因素。伴有高LDL-膽固醇和高LDL-膽固醇與HDL-膽固醇比率（>5）的高甘油三酯血癥使患上冠心病事件的危險性增加約6倍，1/4的冠心病事件發生在4.3%的男性身上，這些男性的共同特點就是血漿甘油三酯>200mg/dl、LDL-膽固醇與HDL-膽固醇比率>5。因此，冠心病的危險性在下面情況時會升高：伴隨著總膽固醇或LDL-膽固醇水平過高出現的高甘油三酯和低HDL-膽固醇，或者說當總膽固醇與HDL-膽固醇的比率和LDL-膽固醇與HDL-膽固醇的比率高、并且甘油三酯水平高的時候。這種脂質異常可以鑒定出處于高危險度的患者。Caerphilly心臟病研究的對象是住在Caerphilly（英國南威爾士）城鎮的2512個中年男性，該大規模前瞻性研究發現甘油三酯與缺血性心臟病有關聯，這個危險性獨立于總膽固醇和HDL-膽固醇。同樣，對17個大的前瞻性試驗的薈萃分析發現高甘油三酯血癥是心血管病的一個獨立危險因素。這17個前瞻性研究用同一標準進行挑選，發表時間是從1965到1994年。其中16個研究的研究對象有男性，超過46000人，平均隨訪時間超過8年。5個研究的研究對象有女性，大約有11000人，平均隨訪時間近11年。薈萃分析包括以下步驟：對每個個體進行甘油三酯相對危險度的評估；將相對危險度標準化為以每1mmol/L增加計；通過變量的倒數來評估變量和加權相對危險度；通過對相對危險度的加權平均來估計總的相對危險度。在對男性的研究中，相對危險度是介于1.1到2.0，總的相對危險度是1.32(P<0.05）。對女性進行的研究中，有顯著性的差別，其中相對危險度介于1.7到2.0，總的相對危險度為1.76，大于男性的相對危險度，表明女性相對危險度增加76%。對男性進行的研究中，HDL-膽固醇的數據可以獲得，多因素調整后相對危險度降為1.14，但是仍然有統計學上的差別。盡管對女性進行的研究中只有兩個包括對HDL-膽固醇的調整，但是甘油三酯總的相對危險度為1.37，仍然有統計學上的差別。這個薈萃分析表明：當把所有可獲得的數據一起來考慮的時候，甘油三酯水平的增加是一個獨立于HDL-膽固醇水平的心血管病危險因素。在這項研究中，血漿甘油三酯水平每增加88mg/dl(1.0mmol/L）可以顯著使男性心血管病相對危險度上升30%，使女性心血管病相對危險性上升70%。在調整HDL-膽固醇的水平后，相對危險度有一些降低（14%和37%），但仍有統計學意義。用多因素logistic回歸對HDL-膽固醇分析的結果卻排除或者說是否定了血清甘油三酯對冠狀動脈疾病危險度的預測作用。用這個強有力的統計工具表明血清甘油三酯不是冠狀動脈疾病的一個獨立的危險因素，但是對復雜的代謝通路來說，這個方法可能不是最好的。現在已經認識到，與標準的多因素分析相比，用這種方法得到的甘油三酯水平的分布、甘油三酯檢測方法的差異、甘油三酯和其他危險因素（尤其是HDL-膽固醇）之間的關聯的統計特點可能降低了發現甘油三酯和冠狀動脈疾病危險度之間關系的可能性。近來，Jeppesen等人發現在中年或者年級更大一點的白種男人中，空腹甘油三酯的高水平是冠狀動脈疾病的一個強有力的危險因素，獨立于其他主要危險因素，包括HDL-膽固醇。vldl和動脈社會民變糖脂質成像的研究進展上面的討論表明很難在甘油三酯水平和冠心病之間建立一個強有力的聯系。存在于血漿中的富含甘油三酯的脂蛋白是特異的，是因為它們的大小和脂質的構成是不同的，所以甘油三酯的檢測方法并不是很有意義。一些富含甘油三酯的脂蛋白（如乳糜微滴、大的VLDL）是不導致動脈粥樣硬化的，而另外一些（如小的LDL、殘粒、中密度脂蛋白）是有強的致動脈粥樣硬化性。富含甘油三酯的脂蛋白由大量不同的初始的和代謝后修飾的脂蛋白顆粒組成，這些顆粒在大小、密度、脂質和載脂蛋白組成上是不同的。研究表明脂蛋白的大小與它們穿過內皮進入動脈內膜的能力是成反比的。乳糜微滴和大的VLDL[斯韋德貝里漂浮單位（Sf)60～400]可能不能進入動脈內膜。另一方面，小的VLDL(Sf20～60）和中密度脂蛋白（Sf12～20）則可以進入動脈內膜。因此，某些富含甘油三酯的脂蛋白是可以導致動脈粥樣硬化的，而另外一些不能。已經有很多證據表明小的VLDL和中密度脂蛋白與動脈粥樣硬化獨立相關。乳糜微粒和VLDL是部分代謝的殘粒脂蛋白。這些微粒缺少部分甘油三酯，它們富含膽固醇酯，并且在體積上比較小。來自于VLDL代謝的殘粒是比較小的VLDL和中密度脂蛋白。接下來我們將說明特殊的富含甘油三酯的脂蛋白殘粒是能導致動脈粥樣硬化的，這些脂蛋白殘粒包括VLDL、中密度脂蛋白和含有脂蛋白B的顆粒（脂蛋白B∶C，脂蛋白B∶C∶E和脂蛋白A-II∶B∶C∶D∶E）。VLDL中的載脂蛋白C-III屬于較小且較密的VLDL亞家族。VLDL相關的載脂蛋白C-III抑制脂蛋白脂酶激活的水解，延長VLDL的循環時間，從而使動脈壁接觸到這種可以導致動脈粥樣硬化的微粒的時間增加。VLDL中的載脂蛋白C-III也被認為是可以導致動脈粥樣硬化的。載脂蛋白C-III相關的殘粒和甘油三酯相比更與動脈粥樣硬化的發展有關。空腹殘粒脂蛋白可以獨立于其他危險因素來反應餐后的殘粒脂蛋白，并且可以預測將來的臨床冠狀動脈事件。這與以前的數據是一致的，以前的數據表明把計算出的中密度脂蛋白和估計的殘粒VLDL作為富含甘油三酯的脂蛋白殘粒的檢測方法與冠狀動脈疾病和臨床冠狀動脈事件的進展是密切相關的。連續的冠狀動脈成像的研究可以很好用來研究富含甘油三酯的脂蛋白和動脈粥樣硬化發展的關系。在II型冠狀動脈干預試驗（theTypeIICoronaryInterventionStudy）中，在五年內，中密度脂蛋白（Sf12～20）質量的變化可以明顯的預測冠狀動脈損傷的進展。在監控的動脈粥樣硬化消退試驗[theMonitoredAtherosclerosisregressionStudy(MARS）]中，質量基準，220個人參與試驗，分別于每6個月測量一次脂蛋白質量濃度，一共測量了2年。Sf在12～60間（中密度脂蛋白和小的VLDL）的脂蛋白與冠狀動脈粥樣硬化的進展獨立相關。在VLDL/LDL微粒中的載脂蛋白C-III的濃度與冠狀動脈狹窄的進展密切相關。從MARS亞組中隨機挑出63個人，通過過柱免疫親和層析的技術來提取脂蛋白微粒。冠狀動脈損傷受到進一步惡化的患者的脂蛋白Bc和脂蛋白A-II∶BC∶D∶E微粒的水平都比較高。顆粒如小VLDL樣或IDL樣的脂蛋白A-II∶B∶C∶D∶E是一個特殊的富含甘油三酯的脂蛋白微粒，它與脂蛋白脂肪酶的親和性很低，所以它的循環時間很長，這可能與它的可致動脈粥樣硬化性有關。在MARS研究中用了三種不同的方法來估計富含甘油三酯的脂蛋白水平：蛋白組成（用免疫電泳來分析載脂蛋白C-III），脂蛋白質量（分析性超速離心）和脂蛋白顆粒（柱免疫親和層析）。從這三種不同的方法獲得的結果中我們可以得到下面的結論：冠狀動脈粥樣硬化的進展和富含甘油三酯脂蛋白殘粒的濃度密切相關。其他的試驗，如膽固醇降低動脈粥樣硬化研究（theCholesterolLoweringAtherosclerosisStudy）和高膽固醇血癥外科控制計劃（theProgramontheSurgicalControloftheHyperlipidemias）都分別證明了冠狀動脈損傷進展與載脂蛋白C-III和VLDL之間的關系。在MARS中，小的VLDL和載脂蛋白C-III等富含甘油三酯的脂蛋白與冠狀動脈損傷的輕中度進展（<50%狹窄）有關，而不與重度進展（>50%狹窄）有關。這些少于50%狹窄的動脈損傷可以很好的預測臨床冠狀動脈事件。因此，富含甘油三酯的脂蛋白通過不同的機制導致損傷進展、斑塊破裂和臨床冠狀動脈事件的發生。在EtudeCasTemoinssur1’InfarctusduMyocarde研究中，兩個人群罹患心肌梗死的危險度形成鮮明對照。在法國和愛爾蘭來那個對照人群中，法國人的apoC-III-Lpnon-B（缺少載脂蛋白B的脂蛋白里的載脂蛋白C-III）要高于北愛爾蘭人，而法國人的apoC-III-LpB（含有載脂蛋白B的脂蛋白里的載脂蛋白C-III）要低于北愛爾蘭人。用單因素分析可得：在兩個國家中，心肌梗死幸存者的apoC-III-LpB要高于對照人群，而其載脂蛋白C-III的比率（也就是apoC-IIInon-B與apoC-III-LpB的比率）要低于對照人群。用多因素分析可得：對照人群和心肌梗死患者間，在所有包括載脂蛋白C-III的參數中最有鑒別意義的是HDL-膽固醇、膽固醇和甘油三酯、或載脂蛋白A-I、載脂蛋白B和甘油三酯。iii型糖尿病的糖代謝特征富含甘油三酯的脂蛋白殘粒是可以導致動脈粥樣硬化的，這可能在內臟肥胖中起了很重要的作用。在肥胖人體中殘粒的代謝可以通過測量殘粒樣顆粒膽固醇、載脂蛋白B48和載脂蛋白C-III、標記的殘粒樣乳狀液的清除來研究。與對照人群相比，肥胖人群血漿內殘粒樣顆粒膽固醇、載脂蛋白B48和載脂蛋白C-III的濃度明顯增加。同樣，在肥胖人群中，血漿內的總載脂蛋白B100、非HDL-膽固醇、LDL-膽固醇、甘油三酯的水平和胰島素抵抗（HOMA分數）也比對照人群高。而肥胖人群對殘粒樣乳狀液的分解代謝卻明顯低于對照人群。這些數據表明內臟肥胖的人群有胰島素抵抗現象，其血漿富含甘油三酯的脂蛋白殘粒的濃度升高，這可能會降低這些顆粒的分解代謝。在內臟肥胖的患者中，II型糖尿病是個常見的特征。在II型糖尿病的患者中，繼發高膽固醇血癥是一個主要的心血管病危險因素。高甘油三酯血癥和低HDL-膽固醇水平是糖尿病控制不好的一個特點，見于19%的II型糖尿病患者。已經證實，內臟肥胖人群對殘粒樣乳狀液的分解代謝要低于對照人群。然而，眾所周知，當肝臟產生的含載脂蛋白B的脂蛋白增多時，其在血漿中的水平也升高，但是其機制還沒被很好的揭示。近來的研究發現控制含載脂蛋白B的脂蛋白的組裝和分泌的蛋白是微粒甘油三酯轉運蛋白（MTP）。與ob/+對照鼠相比，肥胖/糖尿病（obob）鼠的肝臟MTP信使RNA水平升高45%，微粒甘油三酯轉運活性升高54%，體內甘油三酯的分泌速率升高70%。與此相對照的是，在消瘦的、經過鏈脲霉素處理的糖尿病鼠中，肝臟MTP信使RNA水平不變，而微粒甘油三酯轉運活性和體內甘油三酯分泌速率都明顯降低。這些研究表明，在鼠中，肥胖誘導的II型糖尿病可以增加肝臟MTP的表達和富含甘油三酯的脂蛋白的分泌。在這個糖尿病反應中，高血糖和固醇調節因子結合蛋白基因的肝臟表達的變化基本不起作用。在人群中，遺傳和種族的差別會影響甘油三酯的代謝。消瘦的非裔美洲人的甘油三酯水平要低于高加索女人。這些差別的原因可能部分在于LPL的表達、活性和血管內可用性的增加。肥胖可以減少LPL表達和功能的種族差別。含烷基甲酯的動脈培養流行病學、臨床和生化研究已經表明含有載脂蛋白B和載脂蛋白C-III的殘粒和小的富含甘油三酯的微粒是高致動脈粥樣硬化性的，這些我們已經在前面論及。下面我們將介紹近來的一些干預試驗，這些試驗表明用調脂藥物（貝特類和他汀類）來降低甘油三酯，特別是殘粒的水平，提高HDL-膽固醇的水平可以減少罹患冠心病的危險性。吉非羅齊的藥效學研究用貝特類藥物來控制甘油三酯的二級試驗表明降低甘油三酯和提高HDL-膽固醇的水平可以緩慢的降低冠狀動脈狹窄，但并不會顯著影響LDL-膽固醇的水平。這些試驗包括脂質冠狀動脈血管造影試驗（LipidCoronaryAngiographyTrial）、苯扎貝特冠狀動脈粥樣硬化干預試驗（BezafibrateCoronaryAtherosclerosisInterventionTrial）、苯扎貝特梗死干預（BezafibrateInfarctionPrevention）。在退伍軍人HDL-膽固醇干預試驗（VeteransAffairsHDLCholesterolInterventionTrial）中，吉非羅齊（gemfibrozil）可以減少HDL-膽固醇水平低的男性冠狀動脈疾病和非致死性心肌梗死的死亡。這項研究的目的是為了確定使用吉非羅齊增加HDL會不會改善冠心病男性的預后，他們的HDL-膽固醇濃度為40mg/dl或更少、LDL-膽固醇的濃度為140mg/d或更多。這是一個隨機、雙盲、安慰劑匹配、多中心干預試驗。在這項試驗中，使用了上面的提到的各項脂質參數，研究對象是患有冠狀動脈疾病（心肌梗死、缺血性心絞痛的客觀證據、冠狀動脈血管重建、血管造影顯示冠狀動脈狹窄小于50%）的2531個男性。患者用緩釋的吉非羅齊（1200mg/day）或安慰劑，共隨訪5.1年。試驗終點為非致死性心肌梗死的證據或冠狀動脈疾病死亡。在安慰劑組中，1267個患者中有219個出現終點事件（21.7%），在使用吉非羅齊的組中，1264個患者中有219個出現終點事件（17.3%），總危險度降低了4.4%，相對危險度降低了22%。冠狀動脈疾病的死亡率降低22%(P=0.07），非致命性心肌梗死降低23%。直到隨機化處理兩年后，效果才變明顯。在冠心病、非致命性心肌梗死或確定的腦卒中中，吉非羅齊治療使其相對危險度降低了24%(P<0.001）。在試驗進行了一年的時候，吉非羅齊組中，平均HDL-膽固醇升高6%，甘油三酯降低31%,LDL-膽固醇沒有變化。在主要的脂質異常為HDL-膽固醇過低的冠狀動脈疾病的男性患者中，這些研究表明吉非羅齊可以增加HDL-膽固醇的水平，降低甘油三酯的水平，降低主要心血管病事件的危險度。在這項研究中，吉非羅齊也可以降低腦卒中的發生。在安慰劑組有76例腦卒中發生（6%），在吉非羅齊組有58例腦卒中發生（4.6%），絕對危險度降低了1.4%，經過基準調整后相對危險度降低為31%(P=0.036）。在這些腦卒中中，90%都是缺血性的。在安慰劑組中，有9例致命性腦卒中發生，而在吉非羅齊組只有3例。吉非羅齊可以使一過性缺血發作減少59%(P<0.001），使動脈內膜切除術減少65%(P<0.001）。然后，評估了使用吉非羅齊后發病率和病死率的降低是否得益于血漿脂質水平的改變。HDL-膽固醇的基礎濃度為31.5mg/dl，用安慰劑處理后，其濃度變為31.7mg/dl，使用吉非羅齊后，其濃度變為33.4mg/dl(P<0.001）。甘油三酯的基礎濃度為151mg/dl，用安慰劑處理后，其濃度變為156mg/dl，使用吉非羅齊后，其濃度變為101mg/dl(P<0.001）。LDL的基準濃度為111mg/dl，經過安慰劑和吉非羅齊處理后，其濃度都變為113mg/dl。用安慰劑處理后冠心病的發生與正在處理中的HDL-膽固醇的水平負相關，但是與甘油三酯和LDL-膽固醇的水平無關。與安慰劑相比，吉非羅齊在HDL-膽固醇的第二個和第四個五分位時與冠心病事件的降低密切相關。安慰劑組和吉非羅齊組間，該事件的發生在最高和最低的五分位時是差不多的。在吉非羅齊組中，甘油三酯水平的最低四個五分位間沒有該事件發生上的差異。而在這四個五分位時，吉非羅齊組的甘油三酯的水平要低于安慰劑組。然而，在甘油三酯水平最高的五分位時，吉非羅齊組和安慰劑組的該事件的發生是差不多的。對于所有LDL-膽固醇水平來說，吉非羅齊組的事件發生要低于安慰劑組。在基礎水平，HDL-膽固醇的濃度（每5mg/dL，相對危險度為0.91;P=0.047）、甘油三酯（每50mg/dL，相對危險度為1.07;P=0.045）、LDL-膽固醇的濃度（每25mg/dl，相對危險度為1.07;P=0.22）可以預測非致命性心肌梗死的發生或冠心病的死亡率。然而，在試驗中，只有HDL-膽固醇的水平（相對危險度0.89;P=0.01）可以明顯的預測一個終點事件。多變量分析表明在處理過程中，只有HDL-膽固醇的水平與事件發生獨立相關（相對危險度為0.89;P=0.02）。經過多因素分析，基礎或者處理中的LDL-膽固醇水平和甘油三酯的水平都不能預測冠心病事件。吉非羅齊導致的事件減少的量級要大于HDL水平的增加，以致很難很好的解釋。這項分析表明用吉非羅齊處理的HDL-膽固醇的水平可以預測基礎HDL-膽固醇低的患者冠心病事件發生的危險度降低的量級。然而，HDL-膽固醇濃度的改變只能部分的解釋吉非羅齊處理后冠心病事件發生的減少。在退伍軍人HDL-膽固醇干預試（VeteransAffairsHDLCholesterolInterventionTrial）中HDL-膽固醇增加6%導致致命性與非致命性心肌梗死的發生和冠狀動脈疾病的死亡減少22%。已經證明HDL-膽固醇的增加和以上事件的發生成曲線相關。然而，盡管甘油三酯的水平降低了31%，但是它卻不能用來預測臨床事件。在甘油三酯和以上事件發生間缺少相關性暗示這些研究的設計存在一定的局限性。來自于其他試驗的證據表明設定的甘油三酯的界限太高了，這些試驗包括著名的弗來明漢心臟研究（FraminghamHeartStudy）、ProspectiveCardiovascularMunsterHeartStudy和BaltimoreCoronaryObservationalLong-TermStudy。吉非羅齊梗死預防研究發現，在甘油三酯基礎水平大于200mg/dl的亞組中，冠狀動脈事件和非致死性心肌梗死的死亡減少與甘油三酯水平的減少密切相關。貝特類藥物可以增加HDL-膽固醇的水平，這依賴于它們能激活過氧化物酶增殖激活受體α（PPAR-α）。不同試驗都證明了非諾貝特可以通過大規模的異常脂血癥狀態來增加HDL-膽固醇的水平，降低II型糖尿病動脈粥樣硬化的進展（糖尿病動脈粥樣硬化干預試驗）。當基礎水平低的時候，非諾貝特提高HDL-膽固醇的能力成比例的增加。比較已經報道的試驗可以發現，在所有HDL-膽固醇的基礎水平時，非諾貝特引起的HDL-膽固醇的增加都高于他汀類藥物，用非諾貝特治療可以很容易就達到40mg/dl的HDL-膽固醇的治療目標。非諾貝特還有其他的一些好處，它可以同時降低LDL-膽固醇的水平，這對那些HDL-膽固醇低而LDL-膽固醇卻有點增高的患者有利，美國糖尿病協會現在推薦在此類患者中使用非諾貝特進行治療。對載脂蛋白的治療效果表明并非所有貝特類藥物對HDL-膽固醇作用的程度都一樣。在2型糖尿病患者中使用非諾貝特來干預使冠心病危險與死亡減少的試驗（FenofibrateInterventionandEventLoweringinDiabetestrials）正在進行中，在該項試驗中，主要是研究非諾貝特對2型糖尿病患者的冠狀動脈疾病危險性和死亡率的降低作用，預期在2005年結束。降低ldl-膽固醇的水平大量的用他汀類藥物進行對冠心病的一級和二級預防試驗很明顯的證明它們主要通過降低LDL-膽固醇的水平來降低心血管病的死亡率。他汀類藥物通過間接的促進肝臟LDL受體的表達來降低LDL-膽固醇的水平，這種受體可以識別載脂蛋白E和載脂蛋白B，允許細胞結合含有載脂蛋白B/E的脂蛋白，然后它們被細胞捕獲。載脂蛋白E通過小的VLDL-膽固醇、殘粒和中密度脂蛋白膽固醇等含有載脂蛋白B的富含甘油三酯的微粒來廣泛分布。因此，理論上他汀類藥物可以通過不同類別的脂蛋白的載脂蛋白E，使它們結合到LDL受體上，進而增加肝臟對殘粒的捕獲，從而降低血漿中脂蛋白的濃度。近來研究確證了他汀類藥物可以降低殘粒的水平，它的藥理學療效可以有力的降低心血管病的危險性。降低非hdl-膽固醇和糖脂質品的水平用他汀類藥物進行的臨床試驗已經證明他汀類藥物可以明顯的降低心血管病事件。我們前面已經提示殘粒脂蛋白是心血管病事件的獨立預測因素，但是他汀類藥物對殘粒脂蛋白的影響數據較少。近來的試驗研究了普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）和阿托伐汀（atorvastatin）對殘粒脂蛋白的作用。在調整飲食六周后，22個高膽固醇血癥的患者被隨機的安排接受普伐他汀（40mg/day）、辛伐他汀（20mg/day）和阿托伐汀（10mg/day）治療6個星期，其中每種藥物之間有3周的藥物沖失期（washout）。三種藥物都明顯的降低總膽固醇和LDL-膽固醇的水平。普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐汀分別使LDL-膽固醇降低21%、29%和32%。它們都不影響HDL-膽固醇的水平。辛伐他汀和阿托伐汀都能使甘油三酯的水平明顯下降，分別為26%和24%，但是普伐他汀對甘油三酯水平的降低卻不明顯，只有9%。這三種藥物都能明顯降低非HDL-膽固醇的平均水平，其中普伐他汀使其降低20%，辛伐他汀使其降低29%，阿托伐汀使其降低32%。辛伐他汀和阿托伐汀可以明顯降低殘粒樣微粒膽固醇的平均水平，降低的百分比分別為6%和25.9%，但普伐他汀僅使其降低2.9%，不明顯。因此，阿托伐汀和辛伐他汀除了可以降低LDL-膽固醇和甘油三酯的水平，還可以明顯的降低殘粒樣微粒膽固醇的水平。這可能也是他汀類藥物可以改善心血管病事件的一個機制。近來另一個試驗報道了阿托伐汀對混合型高膽固醇血癥患者殘粒脂蛋白的作用。15個年齡在58±4歲間，患有高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的門診患者，使用阿托伐汀（10～20mg/day）治療3個月。阿托伐汀可以明顯的降低血清總膽固醇、LDL-膽固醇和甘油三酯的水平。相反，可以明顯的增高HDL-膽固醇的水平。在LDL亞組中，體積大且密度小的LDL部分不受阿托伐汀治療的影響，但是體積小且密度大的LDL部分明顯的降低，其在使用阿托伐汀前為119±17mg/dl，而使用后降為43±10mg/dl。這些數據表明，對患有高膽固醇血癥伴有高甘油三酯血癥的患者，使用相對較低劑量的阿托伐汀不僅可以降低LDL-膽固醇和甘油三酯的水平，也可以降低殘粒脂蛋白膽固醇的水平，同時還可以增加HDL-膽固醇的水平。進一步說，體積小而密度大的LDL部分降低而體積大且密度小的部分不變，這可能與動脈粥樣硬化的發生和發展有關。Rosuvastatin是一個新的、高效的他汀類藥物。現在一個隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗正在IIa和IIb型高膽固醇血癥的患者（LDL-膽固醇的水平大于160mg/dl且小于250mg/dl，甘油三酯的水平小于400mg/dl）中進行。與阿托伐汀相比，rosuvastatin(5或10mg/day）可以更有效的降低LDL-膽固醇、增加HDL-膽固醇，同時，也使總膽固醇和載脂蛋白B更有效降低，載脂蛋白A-I更有效增加，但是對甘油三酯水平的降低與阿托伐汀的作用相同。兩組患者的綜合治療效果在4S研究中，有兩組患者。脂質三聯癥患者（n=458）都有高的LDL-膽固醇水平、低的HDL-膽固醇水平和高的甘油三酯水平[HDL-膽固醇為39mg/dl時最高的甘油三酯（>159mg/dl）四分位]。單純LDL-膽固醇升高的545名患者有最高的HDL-膽固醇水平和最低的甘油三酯水平（HDL-膽固醇>1.34mmol/L和最低的甘油三酯（<98mg/dl）四分位。與這些單獨LDL-膽固醇水平升高的患者相比，那些脂質三聯癥的患者多有以下代謝綜合癥特點：體重指數（體重/表面積）增加；高血壓；糖尿病；男性；既往心肌梗死；既往血管重建；使用β受體阻滯劑。在使用安慰劑的脂質三聯癥患者中，主要冠狀動脈事件的發生率非常高，達到35.9%，而使用辛伐他汀后的患者的這些事件的發生率降低（相對危險度為0.48）。此外，亞組治療的明顯相互作用表明脂質三聯癥亞組比膽固LDL-膽固醇患者亞組有更好的治療效果。兩個用普伐他汀對冠心病進行的二級預防試驗的綜合分析最近發表，這兩個試驗是普法他汀對缺血性疾病的長期干預（theLong-termInterventionwithPravastatininIschemicDiseasetrial）和膽固醇與復發試驗（theCholesterolandRecurrentEventstrail）。這些試驗表明：在同時有低的LDL-膽固醇水平（<125mgdl）、糖尿病的冠心病患者隨后的冠心病事件的發生率要高于非糖尿病的患者；使用普伐他汀后，與非糖尿病患者相比較，糖尿病患者的冠心病事件發生率降低。這些危險度降低的趨勢在吸煙者和HDL-膽固醇水平低（<40mg/dl）的患者身上都有體現。結果也表明在LDL-膽固醇濃度低的冠心病患者中，普伐他汀有改善HDL-膽固醇和甘油三酯水平的治療效果。在這兩個試驗的13173名患者中，2607名LDL-膽固醇水平低于125mg/dl的患者使用普伐他汀治療后沒有明顯的危險度降低。與LDL-膽固醇水平高于125mg/dl的患者相比，其水平低于125mg/dl的患者更可能有糖尿病（15%vs9%），高血壓（46%vs41%），男性（89%vs83%）。他們有較高的甘油三酯水平（169mg/dlvs154mg/dl），較低的HDL-膽固醇水平（36.5mg/dlvs38mg/dl），但他們的體重指數變化不大（27kg/m2）。同時，普伐他汀還可以降低他們的LDL-膽固醇，分別為36mg/dl(32%）和45mg/dl(29%）。經過5.8年的追蹤試驗表明，與LDL-膽固醇水平高于125mg/dl的患者相比，在LDL-膽固醇水平低于125mg/dl的患者中，HDL-膽固醇和甘油三酯水平都是冠心病事件復發的明顯預測因素。在伴有LDL-膽固醇水平低的糖尿病患者中，普伐他汀可以使冠心病事件從34%降到22%（相對危險度為0.56），與其在LDL-膽固醇水平低的非糖尿病患者中的療效明顯不同（事件發生率為21%，相對危險度為1.06）。美國空軍/德克薩斯冠狀動脈粥樣硬化預防試驗（theAirForce/TexasCoronaryAtherosclerosisPreventionStudy）是一個包括6605名男性和女性的一級預防試驗。這個試驗發現，HDL-膽固醇水平的四分位或基點較低的患者使用洛伐他汀（lovastatin）治療后，預防終點事件（致命性或非致命性心肌梗死、不穩定性心絞痛或猝死）的危險降低45%，而在所有研究的樣本中，其危險降低為37%。冠心病的預防指南美國心臟病協會（theAmericanHeartAssociation）指南認為膽固醇水平、體重和血壓對降低心血管疾病的危險同等重要。因此，該指南是為了達到下列目標：健康的體重、合適的膽固醇和脂蛋白水平、合適的血壓。在2001年，發現、評估、治療成人高血脂的國家膽固醇教育項目專家委員會（ATPIII）修改了冠心病一級和二級預防的指南。降低LDL-膽固醇水平只是治療的主要目標。為了達到降低LDL-膽固醇水平、同時也改變其他冠狀動脈危險因素，ATPIII提出了藥物和非藥物治療的策略。醇后的二級治療目標甘油三酯水平（ATPIII指出其濃度大于等于150mg/dl）現在被認為是獨立危險因素。因為殘粒脂蛋白（部分是代謝后的VLDL）是可以導致動脈粥樣硬化的，所以VLDL-膽固醇是測量殘粒脂蛋白的一個有意義的標準，因此它可以作為治療的靶點。在甘油三酯水平高（>200mg/dl）的患者中，降低LDL-膽固醇后的二級治療目標是降低非HDL-膽固醇（LDL-膽固醇+VLDL-膽固醇）的水平。因為VLDL-膽固醇的正常值等于或小于30mg/dl，所以非HDL-膽固醇的治療目標是比LDL-膽固醇的水平高30mg/dl。甘油三酯的治療目標是低于150mg/dl。對于甘油三酯水平處在邊緣處（150～199mg/dl）的患者，減輕體重和鍛煉身體是首要治療方法，