GMP對物料及生產治理的要求一、范圍與內容概述從認證檢查的角度，主要對應《藥品生產質量治理標準》〔98年修訂〕第五章物料和第九章生產治理以及附錄有關內容。一、范圍與內容概述生產治理是指從人員、物料、設備等資源到最終產品或效勞的轉換中所進展的組織、準備與把握。人員技術資本加工轉換過程產品、效勞設備材料信息一、范圍與內容概述生產治理是企業一切治理的根底和關鍵，良好的生產作業治理系統和嚴密的把握系統，將成為企業在不斷增加的經濟競爭中得以生存的重要因素。生產治理的目標：穩定的產品質量、牢靠的交貨期、降低時間、空間、人力、資金等本錢，具有良好的“柔性”生產力氣。二、物料治理〔一〕物料的購入〔二〕物料的儲存〔三〕物料的發放與使用〔四〕供給商審計〔五〕特殊治理藥品〔六〕標簽、說明書、印字包材治理〔七〕治理制度和記錄〔八〕幾點工作建議二、物料治理GMP中幾個有關概念：1、物料：原料、輔料、包材等(標準第八十五條)，與產品生產有關。包括中藥材〔飲片〕、原料〔生物、化學〕、藥用輔料〔賦形劑、附加劑〕、工藝用水、包材等。2、批號：用于識別“批”的一組數字或字母加數字。用以追溯和審查該批藥品的生產歷史。3、待驗：物料在允許投料或出廠前所處的擱置、等待檢驗結果的狀態。〔一〕物料的購入物料購置是物流供給鏈上的源頭，是制藥企業對物流治理的一個特殊重要的環節。選購物料的根本任務有以下幾項：1、保證正常供給、支持生產經營活動2、持續改進選購過程和供給商治理過程3、把握、削減全部與選購相關的本錢4、建立牢靠、安全、優良的供給配套體系，選購盡量集中、降低費用，避開獨家供給帶來的壟斷風險和局限〔一〕物料的購入5、利用供給商專業優勢，樂觀參與產品開發6、維護企業形象7、治理、把握選購相關文件和信息8、建立供給商審核、認可、評估體系9、建立穩定、專業選購隊伍10、共享選購資源〔一〕物料的購入主要有以下幾個因素影響和準備物料購置：1、產品特性和物料質量2、生產準備3、庫存狀況4、供給商5、市場供給和價格等〔一〕物料的購入內審時留意檢查以下幾方面：1、選擇、認可物料及其供給商時，重點對直接影響產品質量的物料進展審查。〔1〕按標準考察質量：原輔料的有效活性成分定性、定量檢測，雜質〔有害物質〕、微生物限度、穩定性等是否與產品質量及生產工藝相適應直接接觸藥品包裝材料是否無毒、清潔，影響藥品質量，是否與生產操作相適應〔一〕物料的購入〔2〕對大多數上市產品來說，盡量選用已有較成熟質量標準的物料，包括國際標準、國家標準、行業標準、企業標準等。進口原料藥、中藥材、中藥飲片應有口岸藥檢所的檢驗報告。〔《藥品治理法》第十一條規定，生產藥品所需的原料、輔料，必需符合藥用要求。GMP中第三十九、四十條〕〔一〕物料的購入〔3〕依據企業選擇、購入物料的SMP、SOP的規定和制度，對物料購入的審核批準、入庫前驗收、選購登記〔合同〕等工作的完成狀況〔4〕選購供給部門與質量治理部門應協作做好物料供給商審計評估工作和按批取樣檢驗工作。〔一〕物料的購入2、制定物料質量標準的原則〔1〕質量可控〔2〕依據或參照藥品標準、包裝材料標準、生物制品規程或食品衛生等質量標準，制定企業內控標準〔檢驗工程、方法〕。一般來講，內控標準應高于國家標準。〔3〕可操作性〔一〕物料的購入3、物料購入時的驗收〔1〕物料購入后進入待驗狀態〔在待驗區作入庫登記，標識待驗，填寫請驗單報QA〕〔2〕QA或QC的取樣員按取樣治理規程逐批取樣檢驗〔依據進貨量計算樣本數和取樣量，在取樣間或取樣車使用取樣工具防止對物料的污染，貼取樣證，樣品在化驗室登記、檢驗〕〔一〕物料的購入〔3〕檢驗合格的物料發合格證、報告書和放行單，并依據原料有效成分含量等計算實際生產投料量及相關工藝參數〔4〕倉庫保管員將物料移入合格區，按生產指令發給車間等領用部門注：難以準確按批分開的大批量、大宗原料、溶媒等可依據其對質量影響的大小，實行混批編號法〔二〕物料的儲存庫存把握是物料購入的延長。保證企業有一個合理、安全和經濟的庫存量是一個極其簡潔而又難以實現的治理課題。每個企業為了降低資金占用量，滿足客戶對產品的需求，均投入了大量的人力、物力和財力，特殊是現代企業追求的“零庫存”，提倡準時生產〔JIT〕。〔二〕物料的儲存對庫存優、缺點的生疏：優點：1、預防將來不確定性的需求2、保持生產的連續性、穩定性、增加生產柔性3、避開缺貨給企業和市場帶來的危急〔二〕物料的儲存缺點：1、占用大量流淌資金2、發生庫存本錢〔資金利息、保管費、庫存損失費〕3、掩蓋企業生產經營中存在的問題，如準備不當、因質量問題的返工等〔二〕物料的儲存GMP對物料儲存的要求主要涉及避開物料相互發生混淆與污染、質量發生不良變化、流向追溯性和特殊治理藥品安全性等方面。〔二〕物料的儲存儲存放置要求1、分庫存放：依據各類物料分割需要功能庫，包括原輔料庫〔固、液〕、原藥材庫〔凈藥材庫〕、化學試劑庫、包材庫〔內、外〕、標簽專庫或柜、成品庫、不合格品庫、易燃易爆危急品庫、麻醉、精神藥品、毒性藥品〔藥材〕等專庫、菌毒庫和細胞庫等。〔二〕物料的儲存2、分區存放：合格品區、待驗區、退貨區不合格品和退貨嚴格治理專區存放，有效隔離。考慮某些企業留樣空間有限的實際狀況，可在條件適宜庫房設置留樣專區〔柜〕，由庫管和質管共同保管，并符合規定。3、按品種、規格、批號分開存放4、立體倉庫與計算機程控治理〔二〕物料的儲存特殊要求物料、中間產品和成品所需儲存條件應符合國家藥品質量標準。易揮發、易吸潮、易風化、易分解、易氧化、易生蟲、易變質的物料是否按規定承受遮光、密閉、密封、熔封或嚴封、陰涼處、涼暗處、冷處、常溫等相應包裝儲存條件；是否實行養護、排風、監控溫濕度等措施〔二〕物料的儲存色標治理和專用標識：1、合格〔綠〕、待驗〔黃〕、不合格〔紅〕上述三色還可表示退貨當時的狀態2、危急品、易燃易爆、劇毒等專用標識〔三〕物料的發放和使用內容概括物料治理系統是GMP治理的重要內容，其核心是預防污染和混淆。治理系統應具很強的可追溯性，以便從發生的質量問題查找到其緣由與生產過程的偏差是否相關。不使用無標準的物料；遵循“先進先出”原則，近效期的物料準時復檢，不使用不合格和超效期的物料〔三〕物料的發放和使用物料發放、使用流程質量部門驗收檢驗庫房入庫登記產品生產部門領料生產按指令發放合格放行物料〔三〕物料的發放和使用物料編號：一般包括以下內容1、代號：對企業的全部原料、輔料、包材、產品〔中間產品〕都應給出一個代號，該代號與質量標準、規格一一對應，保證在治理和把握中代號的唯一性。2、進廠編號：對購進或自制的原輔料、包材等，都給一個進廠編號，該編號應能區分年月和流水號。目的是識別物料購進時間，可依據先進先出的原則〔三〕物料的發放和使用3、批號：不同藥品有不同“批”的劃分原則，見GMP附錄。分為：無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑、中藥飲片、醫用氧、〔藥用輔料〕等4、貨位號〔三〕物料的發放和使用記錄：1、貨位卡：內容包括各項物料編號，品名、規格、生產廠家、供貨商、檢驗單號、入出庫時間、數量〔包括退庫、取樣〕、結存數、來源、去向、發貨人、領料人等2、分類賬：按物料類別或庫房分類設置臺賬，日清月結，盤虧盤盈。3、做到賬、卡、物相符〔三〕物料的發放和使用其他相關記錄：1、計算機治理系統：設計合理、與實際發生全都。2、財務賬：3、在庫留存備查：進貨票據、原廠檢驗單、入庫單、請驗單、檢驗單、放行單、生產指令、限額領料單、出庫單、退庫單、退貨單、發貨單、銷毀記錄等〔三〕物料的發放和使用嚴格治理物料，防止過失。1、退貨、不合格物料應有專區存放，有效隔離，審核批準、檢驗、領發、處理等記錄完整。不合格品不得投入生產。2、物料標示信息準確，留意有效期。近效期時或發生特殊狀況可能影響質量時，應對物料進展復驗。復驗不合格或超過有效期的物料不得使用。〔四〕供給商審計搜尋供給商范圍〔研發、質量、供給〕供給商審核〔供給、質量〕供給商認可〔供給、質量、生產、使用〕〔四〕供給商審計供給商審核〔重點是關鍵物料的供給商〕，包括以下幾方面：1、產品質量2、工藝過程3、質量保證4、公司治理5、效勞〔四〕供給商審計審計內容如下：1、供給商合法的資質審核，包括《藥品生產許可證》或《藥品經營許可證》等按規定經批準許可的證明文件，對有效期、范圍、證號等內容全面審查。〔四〕供給商審計2、供給商廠房、設施、設備等生產硬件：建議現場考核，重點對藥品、內包材生產潔凈環境，設施、設備等3、質量保證體系：按GMP、ISO等體系認證標準全面要求供給商4、產品質量檢驗5、與相關部門共同參與，綜合評價并確認，按程序做好審核批準記錄〔四〕供給商審計依據以上審核、認可狀況，建立完整的可實時更新的供給商檔案變更主要物料供給商，對產品影響較大的狀況，要進展必要的工藝驗證，經質量治理部門認可〔報藥品注冊部門批準〕。〔四〕供給商審計與供給商簽訂選購合同，保證供貨質量。包括：名稱、規格/標準、數量、包裝等藥品信息〔五〕特殊治理藥品麻醉藥品、精神藥品的選購、驗收、儲存、保管、發放、使用、銷毀按《麻醉藥品和精神藥品治理條例》〔國務院第442號令〕執行。強調安全意識，杜絕非法生產、經營活動。〔GMP4401*〕毒性藥品〔藥材〕治理依據《醫療用毒性藥品治理方法》〔GMP4401*、4410*〕菌毒種按規定驗收、儲存、保管、使用、銷毀〔GMP4402*〕〔六〕標簽、說明書、印字包材治理藥品標簽、使用說明書與藥品監視治理部門批準的內容、式樣、文字相全都。印有與標簽內容一樣的藥品包裝物按標簽治理。〔4601*〕標簽、使用說明書經質量治理部門校對無誤后印制、發放、使用。〔六〕標簽、說明書、印字包材治理主要留意以下幾方面工作：1、依據藥監部門有關規定和批件，建立標簽、說明書、印字包材等標準，式樣、實樣等存檔備查〔包括文字內容、顏色裝飾性內容、紙質、規格、核對用編碼或計算機條碼〕〔六〕標簽、說明書、印字包材治理2、治理文件中應規定印刷版本的治理和對印刷廠商的特殊要求，防止或盡可能削減印刷中發生的混淆和過失。3、起草、校對、復核、批準等手續齊全4、入庫后抽樣檢驗〔六〕標簽、說明書、印字包材治理保管和領用：防止流入非法渠道1、標簽、說明書專人保管，領用〔質量部、庫管、外包車間〕；2、分品種、規格專柜〔庫〕存放；3、憑批包裝指令發放，按實際需要量領取，記數發放，退庫要記錄；4、印有批號的殘損或剩余標簽專人銷毀，記錄〔七〕治理制度和記錄物料治理制度應全面、具體、操作性強、批準程序齊全、存檔標準。記錄原始、真實、準確、完整、有可追溯性。〔八〕幾點工作建議

1、認真學習貫徹國家有關規定，了解把握政策，做好培訓，便于做好物料治理工作；2、供給、倉庫、質量、生產等有關治理部門相互協作，理清程序、分清職責、連接嚴密，保證物料治理，降低本錢；3、消逝問題準時準確查找緣由，盡可能削減損失。4、新版GMP的學習三、生產治理制藥企業應依據GMP要求對生產全過程進展監控，以杜絕過失和混淆，防止雜質和微生物的污染。檢查核心要求是生產必需嚴格遵守SMP、SOP規定，以確保所生產藥品的質量。三、生產治理

GMP要求主要內容：〔一〕生產工藝規程、崗位操作法和標準操作規程〔二〕物料平衡〔三〕批生產記錄〔四〕批次的劃分〔五〕生產操作實行措施防止污染和混淆〔六〕選用工藝用水〔七〕批包裝記錄〔八〕清場〔九〕生產設備治理〔十〕無菌藥品生產的一些要求〔一〕生產工藝規程、崗位操作法和標準操作規程概念：生產工藝規程：規定為生產確定數量成品所需起始原料和包裝材料的數量，以及工藝、加工說明、留意事項、包括生產過程中把握的一個或一套文件。其內容包括：品名、劑型、處方，生產工藝的操作要求，物料、中間產品、成品的質量標準和技術參數及貯存留意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等。〔一〕生產工藝規程、崗位操作法和標準操作規程生產工藝是由國家藥品監視治理部門批準的，企業應依據品種申報和國家局批件制定生產工藝規程，工藝規程的修訂應按規定辦理審批手續。它是企業的“生產大法”。依據驗證制訂的操作法和操作SOP要具體，可操作性強并符合生產實際，縮小規模化生產和試驗、試生產之間的差距。〔二〕物料平衡

概念：產品或物料的理論產量或理論用量與實際產量或用量之間的比較，并適當考慮可允許的正常偏差。〔二〕物料平衡作用：在每個關鍵工序計算收率并進展物料平衡，不僅是在計算生產效能，更是避開或準時覺察過失與混淆的最有效方法之一。當物料平衡的數值過高時，分析有可能是有上一批生產的物料混入本批產品，該批次產品則不能連續生產加工或出廠，必需找出緣由予以解決。〔二〕物料平衡當物料平衡過低時，分析有可能是本批次物料存在跑料損失、混入下批次產品、喪失等多方面緣由，同樣不能連續加工或出廠，也必需分析緣由，予以處理。〔二〕物料平衡影響物料平衡有關問題：1、工藝不成熟，投料、產量不穩定，偏差較大2、驗證工作粗糙，未對物料平衡嚴格考察分析，限度標準過大或過小。3、通過中間體檢查替代物料平衡。4、個別物料實際產量難以稱量或計算。〔二〕物料平衡對物料平衡在正常范圍之外的狀況，要認真調查分析，得出合理解釋、確認無潛在質量事故后，方可按正常產品處理。超差緣由應清晰，解釋應合理，經QA確認，產品經全項檢驗并符合內控標準，批準放行。〔三〕批生產記錄

概念：批生產記錄是指一個批次的待包裝品或成品的全部生產記錄。批生產記錄能供給當批產品的生產歷史，以及與質量有關的狀況。〔三〕批生產記錄生產流程：準備指令預備操作完畢依據生產工藝和流程制定批生產記錄，表達：崗位生產記錄——各生產崗位或工序生產記錄制造生產記錄——待包裝品前全部崗位記錄全過程生產記錄——前處理工段、制造工段、包裝工段、全部崗位生產記錄〔三〕批生產記錄對批生產記錄的幾點要求1、批生產記錄須經生產、質量治理部門批準方可使用。2、批生產記錄內容包括：產品名稱，生產批號，生產日期，操作者、復核者的簽名，有關操作與設備，相關生產階段的產品數量，物料平衡的計算，生產過程的把握記錄及特殊問題記錄〔三〕批生產記錄3、批生產記錄應保持潔凈、無撕毀和任意涂改現象。批生產記錄填寫錯誤時，應按規定更改。批生產記錄應按批號歸檔，保存至藥品有效期后一年。4、批生產記錄應準時填寫、字跡清晰、內容真實、數據完整，并由操作人及復核人簽字。5、按生產流程和時間排序裝訂存檔。6、批生產記錄要準時、具體，反映全過程生產操作。〔四〕批次的劃分概念：在規定限度內具有同一性質和質量，并在同一連續生產周期中生產出來確實定數量的藥品為一批。每批藥品均應編定生產批號〔GMP6901*〕批號：不同藥品有不同“批”的劃分原則，見GMP附錄。分為：無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑、中藥飲片、醫用氧、〔藥用輔料〕等〔四〕批次的劃分批號編制和“批”的劃分應制訂標準操作規程〔SOP〕確保按SOP同一批號不會重復消逝批號給定應有記錄。〔五〕生產操作實行措施防止污染和混淆內容如下：1、生產前應確認無上次生產遺留物：生產前檢查生產現場，按規定清潔。2、應防止塵埃產生和集中：〔1〕在隔離區生產藥品〔如青霉素、活性疫苗、活菌制劑等〕或承受階段式生產方式，每生產一階段應隨即作較徹底清潔。〔五〕生產操作實行措施防止污染和混淆〔2〕有適當的緩沖間、壓差〔記錄〕及空氣凈化〔3〕設直排風或削減循環回風量〔4〕在易產生穿插污染的生產區穿防護服〔5〕承受有效清潔和降低污染的方法〔6〕使用“全封閉式生產系統”，不暴露藥品〔7〕對殘留物進展監測〔廠房、設施、設備等清潔驗證〕〔8〕標明生產區域、設備、容器具等的清潔狀態〔五〕生產操作實行措施防止污染和混淆3、不同產品品種、規格的生產操作不得在同一操作間同時進展。〔換品種應徹底清潔并驗證〕有數條包裝線同時進展包裝時，應承受隔離等設施有效防止污染和混淆。無菌藥品生產直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用4、有防止物料及產品所產生的氣體、蒸汽、噴霧物或生物體等引起穿插污染的措施〔五〕生產操作實行措施防止污染和混淆5、生產操作間、生產設備、容器應有所生產產品或物料的名稱、批號、數量等狀態標志。〔物料標志、清潔標識、設備狀態標識，可合理簡化〕6、限定使用時間：〔1〕無菌藥品生產直接接觸藥品的包材等清洗、枯燥、滅菌到使用的最長儲存時間。〔要有規定和狀態標示〕〔五〕生產操作實行措施防止污染和混淆〔2〕無菌藥品藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔〔3〕非無菌液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等過程在規定時間完成〔4〕生產中藥提取物、非無菌軟膏劑、眼膏劑、栓劑的中間產品儲存期限和條件應規定〔依據穩定性考察〕〔五〕生產操作實行措施防止污染和混淆7、其他：無菌藥品、原料藥、中藥等特性相關要求注：以上是生產過程把握中的必要措施〔六〕選用工藝用水概念：工藝用水是指藥品生產工藝中使用的水，包括：飲用水、純化水、注射用水〔無菌注射用水〕，符合國家有關標準〔六〕選用工藝用水對工藝用水的要求：1、對配制藥品或可能直接接觸藥品的工藝用水相當于原料；2、工藝用水應符合質量標準。〔1〕飲用水標準〔GB5749-85〕〔2〕純化水、注射用水標準符合《藥典》〔六〕選用工藝用水3、依據水系統驗證結果，規定檢驗周期。例如：按規定驗證共進展了21天，結果合格，則檢驗的周期應為21天4、應有完整定期監測記錄，檢驗記錄及報告。5、取樣點和使用