易倍申--克服日常生活障礙Overcomingeverydaychallenges

中度AD病情衰退最快AD是進展性疾病 1 2 3 4 5 6 7 8 9 051015202530患病年數出現病癥得到診斷生活自理能力減退精神行為病癥生活不能自理死亡MMSE評分重度中度輕度自然病程隨癡呆病情進展---看護者的負擔日漸加重輕度中度重度Georges.PosteratEFNS2006;AlzheimerEurope,2006中、重度AD每天需要>10小時看護的患者比率是輕度AD的2--2.5倍癡呆的治療目標時間功能能力下降降低病情的惡化速度治療控制病癥維持日常功能治愈自然衰退病程目前的治療現狀AD治療，把握現在…今天的治療決定了日后的轉歸目前唯一治療中重度AD的NMDA受體拮抗劑易倍申〔美金剛〕

美金剛作用于谷氨酸能系統

--第一個治療AD的NMDA受體拮抗劑Mg2+GlutamateCalciumAMPA

受體突觸前神經元突觸后神經元NMDA

受體Na+[Ca2+]背景噪音增大背景噪音降低谷氨酸鹽是中樞興奮性神經遞質,通過MNDA受體介導學習和記憶過程AD患者谷氨酸過度興奮,擾亂有效的信號傳導,導致認知受損；長期的慢性刺激導致神經細胞凋亡易倍申作用于NMDA受體,拮抗谷氨酸的興奮毒性,改善認知和記憶功能；同時保護神經元細胞治療前易倍申治療后AD治療目標--易倍申?時間功能能力下降降低病情的惡化速度治療控制病癥維持日常功能治愈自然衰退病程？易倍申使中重度AD患者全面獲益

治療中度至重度AD(MMSE<20)薈萃分析

Evidence-based6個撫慰劑對照、持續6個月、門診AD患者的美金剛III期臨床試驗SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI403

PBO:201

MEM:20324-week/DB,PBO-controlledinpatientsalreadyreceivingdonepezil5–14(10.0)Tariot

(MD-02)

SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI350

PBO:172

MEM:17824-week/DB,PBO-controlled5–14(10.1)MD-01

(Forest,

Clinicaltrialregistry)SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI252

PBO:126

MEM:12628-week/DB,PBO-controlled3–14(7.7)Reisberg

(MRZ-9605)

ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI433

PBO:216

MEM:21724-week/DB,PBO-controlledinpatientsalreadyreceivingdonepezil,rivastigmine,orgalantamine10–22(16.9)MD-12

(Forest,

Clinicaltrialregistry)ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI470

PBO:152

MEM:31824-week/DB,PBO-controlled11–23(18.7)Bakchine

(99679)

ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI403

PBO:202

MEM:20124-week/DB,PBO-controlled10–22(17.3)Peskind

(MD-10)

主要療效指標治療患者數持續時間/設計MMSE評分范圍(均值)作者/

研究號美金剛治療中度至重度AD(MMSE<20)薈萃分析顯示

認知、總體病情、日常功能、精神行為方面均有顯著改善0.03

0.01-0.12[-0.22,-0.01]

-0.13[-0.22,-0.03]790:670

909:811NPIOC

LOCF行為0.0007

0.002-0.18[-0.08,-0.28]

-0.15[-0.06,-0.25]791:670

933:842ADCS-ADL23/19OC

LOCF功能<0.0001

<0.0001-0.22[-0.11,-0.32]

-0.20[-0.11,-0.30]789:669

930:838CIBIC-PlusOC

LOCF總體<0.00001

<0.00001-0.26[-0.16,-0.37]

-0.28[-0.18,-0.37]778:664

932:845ADAS-Cog/SIBOC

LOCF認知P-valueStandardisedeffectsize[95%CI]N

MEM:PBO評分主要指標DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：20--276項研究的薈萃分析總結(MMSE<20)對中度至重度的AD患者(MMSE<20)來說,統計顯示美金剛對總體、認知、功能和行為指標具有顯著改善作用易倍申有效控制特殊病癥

特殊病癥的作用更能反映真實的臨床體驗,

幫助醫生及照料者鎖定目標治療結果癡呆各項的總體評分可作為評價AD治療藥物整體利益的指標各單項病癥療效的評估對AD治療有特殊意義，并能明確區別各種藥物療效的特點了解藥物對特殊病癥的作用能幫助醫生和照料者在真實的醫療實踐中更好地鎖定目標到達預期的治療結果評估AD特殊病癥治療的意義令看護者嚴重困擾的AD病癥〔歐洲五國調研結果〕最令看護者困擾的癥狀:行為激越/攻擊性個性改變易激惹漫游/坐立不安抑郁日常生活能力淋浴/洗澡獨處大小便找物品正常睡眠認知記憶/混亂專心/關注定向認人溝通交談語言理解說話寫/讀Georges.PosteratEFNS2006;AlzheimerEurope,2006易倍申顯著提高生活自理

能力三項中度至重度研究的匯總分析下降進食行走上廁所洗澡打扮穿衣打電話看電視交談洗碗發現個人物品

飲料

處理垃圾外出走動獨處洗手關龍頭

關燈

開燈與基線相比，所有患者ADCS-ADL19

子項目的變化(LOCF)********美金剛20mg/day

安慰劑*p<0.05;**p<0.01Winbladetal.PosterpresentedatEFNS2005Mecoccietal.PosterpresentedatEFNS2005易倍申突出改善語言、記憶、定向力等認知病癥

三項中度至重度研究的匯總分析SIB單項分析24/28周(OC)惡化改善**********p<0.05;**p<0.01;***p<0.001*美金剛撫慰劑易倍申對妄想、激越/攻擊、易激惹的行為病癥有顯著療效Gauthieretal.IntJGeriatrPsychiatry2007**p<0.01;***p<0.001;Dp=0.10-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.60*****易倍申20mg/天安慰劑24/28周時，與基線相比，LS均值的改變(LOCF)D改善惡化**NPI單項分析(LOCF)6個撫慰劑對照的III期臨床研究的數據匯總〔MMSE<20),美金剛治療患者28周后可3倍提高AD患者的獨立性

OddsRatio=3.03；

95%CI=1.38，6.66照料者的看護時間每月減少52小時OddsRatio(比值比)：3.03易倍申增強患者的獨立生活能力

明顯減少照料者看護的時間P=0.006Riveetal.IntJGeriatrPsychiatry2004;

19

(5):

458–464;

Wimo,etal.Pharmacoeconomics2003;21(5):327–340易倍申對于中重度AD患者的特殊病癥改善包括認知：語言、記憶、定向力、應用能力和視空間感功能：根本能力〔自理能力、個人衛生〕復雜活動〔交談、看電視、包括愛好〕行為：妄想、激越/攻擊、易激惹

易倍申對AD患者特殊病癥療效的小結減緩衰退…贏得時間…

易倍申---有效防止AD患者出現臨床惡化為什么要對AD患者臨床惡化進行評估AD是進展性疾病不治療的AD患者會在認知、功能、行為各方面全面衰退，最終死亡AD患者一旦出現各方面全面衰退，便進入快速進展〔惡化〕期出現快速臨床惡化的患者是最需要進行治療干預的為什么要評估藥物防止臨床惡化的能力目前的治療方法還不能遏止或逆轉AD病理開展的進程現有治療可以改善患者病癥，并可減緩病癥的衰退對AD患者及家屬來說維持病癥穩定是很現實的治療結果如果藥物治療可以到達預防臨床惡化，就可以為AD患者爭取更多的時間享受高質量的生活Geldmacheretal.JNutrHealthAging2006;10:417–429既往常用的評估臨床惡化的方法通過認知的量表評估臨床治療效果早已被廣泛接受，并且臨床使用頻率高但臨床醫生開始發現，用MMSE量表全面評估藥物的治療效果，和疾病進展情況存在一定的局限性對患者、家庭和照料者的日常生活而言，從認知、功能、總體病情評估患者的臨床惡化情況更為現實Wilkinson&Deas.EUNeurolDis2007臨床惡化的定義顯著臨床惡化:ADAS-Cog衰退，評分變化

4分或SIB

5分,加上任何ADCS-ADL23/19和CIBIC-Plus評分的下降臨床惡化:任何ADAS-Cog評分上升或SIB評分的下降,加上任何ADCS-ADL23/19和CIBIC-Plus評分的下降為了提供一個可以衡量藥物對中、重度AD患者臨床療效的方法，臨床惡化的定義為在6個月內，以下3項同時出現惡化：DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：138--145易倍申防止臨床惡化的分析一臨床惡化的患者百分比顯著臨床惡化的患者百分比分析的目標人群(MMSE<20)，來自6個月撫慰劑對照研究(OC)****P<0.0001**P=0.0001***DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：138--145單藥易倍申防止AD進一步臨床惡化研究結果說明，易倍申組出現顯著臨床惡化的患者比率只有撫慰劑組的一半(21%versus11%)在為期6個月的臨床研究過程中，易倍申可以有效防止AD患者出現快速的臨床惡化。結果顯示：易倍申顯著降低中度患者臨床惡化的可能，防止病程的進一步演變易倍申--

長期治療有效減緩惡化中重度AD的長期治療臨床研究〔3年〕易倍申長期療效–3年研究MD-01andMD-02開放延展研究MD-01–24周,美金剛單藥治療MD-02–24-周,美金剛合并穩定劑量的多奈哌齊治療561名患者完成了MD-01和MD-02研究，為期134周美金剛20mg/day研究目的:評價美金剛長期治療中重度AD的有效性和平安性美金剛(10mgb.i.d.)Tariotetal.PosterpresentedatACNP2006易倍申長期治療，減緩認知惡化

–3年研究,SIB評分，與預計撫慰劑組的衰退比較(OC)Tariotetal.PosterpresentedatACNP2006n=108n=226n=437n=561-2402880134美金剛

(20mg/day)安慰劑

(預計)***p<0.0001*********研究周數易倍申長期治療，減緩總體病情衰退

–3年研究，CIBIC-Plus評分與預計撫慰劑組的衰退比較(OC)Tariotetal.PosterpresentedatACNP2006n=108n=226n=437n=561-2402880134美金剛

(20mg/day)安慰劑

(預計)***p<0.0001*********研究周數易倍申長期療效總結3年期的臨床研究中易倍申組在總體病情、認知功能方面的衰退明顯低于預計撫慰機組。在對中到重度AD的長期治療研究中易倍申不僅有很好的療效，還顯示出良好的平安性和耐受性易倍申長期治療,顯著減緩總體病情的惡化Reisbergetal.ArchNeurol2006;63:49–54;Tariotetal.PosterpresentedatACNP2006AD治療目標時間功能能力下降降低病情的惡化速度治療控制病癥維持日常功能治愈自然衰退病程易倍申〔美金剛〕的用法用量劑量和給藥方式推薦的維持劑量是20mg/天：10mg，bid美金剛可以和或不和食物一起服用加藥方法：第1周:5mg/天(早服半片)

第2周:10mg/天(半片，bid)第3周:15mg/天(早一片，下午半片)第4周及以后:20mg/天(一片，bid)MemantineSmPC一日一次服用與一日兩次服用研究15510/510/102020105/05/510Week-1Week0Week12Week3固定劑量加量期CGICGICGIMMSEMMSEWeek6CGICGIWeek2美金剛10mgb.i.d.美金剛20mgo.d.美金剛20mg每日兩次每日一次每日一次Jonesetal.IntJGeriatrPsychiatry,2007;22(3):258–262研究顯示：一日一次給藥法同樣平安、有效美金剛固定劑量治療期基線第2周前1周Screen美金剛10mgb.i.d.安慰劑雙盲換藥第8周多奈哌齊10mgo.d.多奈哌齊10mgo.d.美金剛10mgb.i.d.多奈哌齊5mgo.d.Waldemaretal.PosteratAD/PD,20058周后74％的患者病癥改善，或保持持續穩定平安耐受，只有5個患者出現輕到中度不良事件由膽堿酯酶抑制劑轉換美金剛易倍申〔美金剛〕

平安耐受，值得信賴易倍申的平安性為期6個月、撫慰劑對照的AD研究包括單藥治療和在乙酰膽堿酯酶抑制劑的根底上加藥兩項為期6個月、撫慰劑對照的VaD研究OrgogozoetalMMM-300,MRZ-9202,WilcocketalMMM-500,MRZ-9408,Winblad家庭護理研究,MRZ-9403平安性資料來自所有輕度至重度癡呆患者，包括1784名使用美金剛的患者和1595名使用撫慰劑