多巴胺藥物臨床應用中國專家共識天津中研附院Dr.HAN背景多巴胺是兒茶酚胺家族中的一種激素，是腎上腺素和去甲腎上腺素的前體物質，在20世紀50年代首先作為大腦內的一種興奮性神經遞質被人們所認識。之后的研究發(fā)現(xiàn)隨著劑量范圍的不同，其分別能夠與多巴胺受體以及β受體、α受體等交感神經受體相結合，并繼而對心血管系統(tǒng)以及腎臟等內臟器官產生多種藥理學效應。概述近些年相關指南、共識對于多巴胺藥物使用的推薦近些年相關指南、共識對于多巴胺藥物使用的推薦近些年相關指南、共識對于多巴胺藥物使用的推薦近些年相關指南、共識對于多巴胺藥物使用的推薦近些年相關指南、共識對于多巴胺藥物使用的推薦多巴胺的藥理作用多巴胺對心臟及全身主要血管的作用：多巴胺的藥理作用呈劑量依賴性，在不同的劑量區(qū)間多巴胺可激活多巴胺受體以及交感神經受體——β1受體和α受體繼而產生不同的外周血管效應；但多巴胺的劑量區(qū)間并不呈開關效應，在某個劑量區(qū)間內其往往可同時激活不同的受體，但以某一受體激活為主。多巴胺的作用機制小劑量（<3μg·kgˉ1·minˉ1）多巴胺主要激活外周血管的多巴胺D1受體，選擇性擴張腎、腸系膜、冠狀動脈和腦血管；此外它還激活突觸前多巴胺D2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放。中等劑量（3~10μg·kgˉ1·minˉ1）多巴胺除激活多巴胺受體外還可以激活心臟的β1受體，從而引起正性變時和正性肌力作用（增加收縮力和速率）；在該劑量范圍多巴胺與多巴酚丁胺有相似的藥理作用，此作用可被β受體阻滯劑拮抗。大劑量（>10μg·kgˉ1·minˉ1）多巴胺還可以激活外周血管α受體，產生顯著的血管收縮效應，增加周圍血管阻力，并升高血壓；在該劑量范圍多巴胺產生與去甲腎上腺素相似的藥理作用，此作用可被α受體阻斷劑——酚妥拉明所拮抗。多巴胺的作用機制多巴胺對腎血管的作用：小劑量多巴胺主要通過激活腎臟血管的多巴胺D1受體，選擇性擴張腎動脈，增加腎血流量和腎小球濾過率，進而產生利尿、利鈉效應。多巴胺增加腎血流的作用也可能繼發(fā)于其增加心輸出量的作用。大劑量多巴胺則激活腎血管α受體，使血管阻力增加，腎血流量減少。多巴胺的作用機制體內環(huán)境因素：多巴胺的藥理作用可受到人體內環(huán)境改變的影響。在嚴重酸中毒時，多巴胺向去甲腎上腺素的轉化增多，增加外周血管阻力的作用增強而增加心輸出量的作用減弱。危重患者中該藥血漿清除率明顯減低，使其原有的劑量依賴性藥理作用發(fā)生改變。高血壓、糖尿病、嚴重心衰等狀態(tài)會降低機體對多巴胺的反應性，減弱多巴胺增加腎血流的作用。多巴胺藥理作用的影響因素年齡：多巴胺清除率與年齡呈負相關，嬰幼兒多巴胺清除率快，因此相同給藥劑量下血藥濃度較低，可影響多巴胺的藥理作用。此外，隨年齡增加，多巴胺對腎血管的作用進行性減弱。多巴胺藥理作用的影響因素其他藥物：多巴胺經單胺氧化酶分解代謝，因此單胺氧化酶抑制劑可增加多巴胺的藥理效應；全麻藥可使心肌對多巴胺敏感性增加；三環(huán)類抗抑郁藥可增加多巴胺的心血管作用，引發(fā)心律失常、高血壓等；長期應用β受體阻滯劑的患者，β受體受到嚴重抑制，可影響多巴胺發(fā)揮正性肌力作用，因此正在使用β受體阻滯劑的患者不推薦使用多巴胺。多巴胺藥理作用的影響因素多巴胺需靜脈給藥，其半衰期短（2min），因此需要連續(xù)靜脈輸注。注射劑型有水針劑和粉針劑兩種，靜脈注射5min內起效，持續(xù)5~10min。輸注后有25%多巴胺作為前體合成去甲腎上腺素，其余轉化為其他代謝產物。多巴胺的劑型及藥代動力學臨床應用建議1.膿毒性休克經過充分液體復蘇仍持續(xù)存在低灌注者，對于快速性心律失常風險低或心動過緩的患者，多巴胺可作為一線的血管加壓藥物（ⅡbC）；如果可能，建議床旁超聲評估心功能狀況，對于存在心臟收縮功能減低的患者，可以使用中等劑量（3~10μg·kgˉ1·minˉ1）的多巴胺（ⅡbC）。2.心源性休克應盡早完善檢查尋找病因，評估心臟功能、容量狀態(tài)和外周血管阻力狀態(tài)；如果存在心臟收縮功能減低，可以單獨使用中等劑量（3~10μg·kgˉ1·minˉ1）多巴胺或聯(lián)合多巴酚丁胺治療（ⅡbC）；如果同時存在外周血管阻力減低并伴嚴重低血壓（收縮壓<80mmHg；1mmHg=0.133kPa），可以單獨使用去甲腎上腺素或多巴胺聯(lián)合去甲腎上腺素治療（ⅡbC）；但多巴胺劑量不宜過大，避免增加心律失常風險（ⅠA）。3.低血容量性休克不常規(guī)使用血管加壓藥，應首選積極糾正病因的治療（ⅠA）。對于足量的液體復蘇后仍存在低血壓的患者，可以使用多巴胺，使用劑量應根據(jù)心功能、容量狀態(tài)和外周血管阻力情況調整，注意避免劑量過大而導致的心律失常（ⅡbC）。多巴胺在休克治療中的應用1.推薦多巴胺（<5μg·kgˉ1·minˉ1）與利尿劑聯(lián)合應用于左室射血分數(shù)減低（HFrEF）的ADHF患者改善利尿，降低容量過負荷。（ⅡaA）2.多巴胺可以用于低血壓（收縮壓<90mmHg）和（或）組織器官低灌注的急性心衰患者，尤其是快速心律失常發(fā)生風險低的絕對或相對心動過緩者。（ⅡbC）3.多巴胺用于心衰患者治療時應根據(jù)患者的心臟功能和血流動力學狀況而靈活采用不同的劑量范圍。要注意增加劑量時其致心律失常風險增加等不利因素。（ⅡaC）4.多巴胺雖然能改善心衰患者癥狀，但缺乏生存獲益證據(jù)。（ⅠA）多巴胺在心衰治療中的應用1.不推薦應用小劑量多巴胺以預防或治療AKI。（ⅠA）2.Ⅰ型心腎綜合征患者中應用小劑量多巴胺應考慮LVEF、血壓等多方面的因素，在LVEF降低同時血壓偏低的心衰患者中會有獲益。（ⅡaA）3.不推薦在圍手術期患者中常規(guī)應用小劑量多巴胺以預防或治療AKI。（ⅡbB）多巴胺的腎臟作用多巴胺的配置方法：多巴胺在靜脈滴注前必須稀釋，稀釋液可以用5%葡萄糖或生理鹽水。稀釋液的濃度取決于所需劑量及個體需要的液體量。多巴胺的簡易配制方法：以μg·kgˉ1·minˉ1為靜脈輸注計量單位，患者的體重（kg）×3（常數(shù)）為多巴胺的總劑量，用5%葡萄糖或生理鹽水稀釋至50ml后，用微量泵給藥，每小時推注1ml則患者使用的多巴胺輸注劑量為1μg·kgˉ1·minˉ1，以此類推。此方法配制的多巴胺溶液濃度較高，必須由中心靜脈導管給藥。配伍禁忌：多巴胺不可與靜脈用頭孢菌素類藥物以及碳酸氫鈉等堿性溶液配伍。多巴胺的給藥方法多巴胺的給藥途徑：多巴胺最好經中心靜脈導管給藥以消除藥物外滲的風險。如無中心靜脈導管時，應選用粗大的靜脈作靜脈注射（靜注）或靜脈滴注（靜滴），同時防止藥液外滲。多巴胺的給藥方法多巴胺使用過程中偶見惡心、嘔吐、胸痛、心悸、呼吸困難、頭痛等不良反應。多巴胺β1腎上腺素能受體引起正性肌力和正性變時作用，可增加心肌缺血的發(fā)生風險，大劑量（>10μg·kgˉ1·minˉ1）時心律失常發(fā)生率增加，最多見的是房顫，在一項關于休克治療的大規(guī)模多中心隨機對照研究中，多巴胺組休克患者房顫的發(fā)生率是20.5%；而室速、室顫的發(fā)生率則較低。合適的容量負荷會有助于降低心律失常的發(fā)生頻率或嚴重程度。當患者合并基礎外周閉塞性血管病時長時間大劑量地用藥可出現(xiàn)手足發(fā)冷或疼痛，甚至可致局部壞死，必要時可聯(lián)合使用α受體阻滯劑治療。多巴胺使用的安全性問題多巴胺與環(huán)丙烷、氟烷等全麻藥或者三環(huán)類抗抑郁藥合用有誘發(fā)心律失常的風險，應避免合用。近年來人們開始關注多巴胺注射液中輔料亞硫酸氫鈉可能帶來的危害，認為其與多巴胺使用中出現(xiàn)的惡心嘔吐、呼吸困難、誘發(fā)哮喘等不良反應有關，建議使用不含該輔料的多巴胺制劑。多巴胺使用的安全性問題多巴胺通過外周靜脈輸注時可能會發(fā)生藥液外滲情況，引起局部血管痙攣、收縮，導致組織缺血甚至壞死。一旦發(fā)生外滲，應立即停止該部位輸液，早期可采用酚妥拉明稀釋液（生理鹽水50ml加酚妥拉明40mg）濕敷或25%硫酸鎂濕敷，情況嚴重時可采用酚妥拉明稀釋液（5~10mg溶于10ml生理鹽水）進行局部皮下浸潤注射，以減輕局部組織反應，減輕疼痛，防止發(fā)生局部組織壞死。多巴胺使用的安全性問題由于個體對多巴胺反應的異質性，同等劑量多巴胺輸注后個體之間的藥理學效應不盡相同，上述大、中、小劑量僅作為一般性的劑量指導。多巴胺的劑量應從1~2μg·kgˉ1·minˉ1開始，逐步調整增加劑量，以達到預期生理效應目標，而不是根據(jù)上述預測的藥理學范圍來決定劑量。多巴胺半衰期僅2min，調整劑量后很快會達到穩(wěn)態(tài)。大劑量多巴胺使皮膚血管收縮會降低皮下注射給藥藥物（如肝素和胰島素）的生物利用度，可能需要增加這些藥物的劑量或改變其給藥途徑。多巴胺的禁忌證：嗜鉻細胞瘤、未控制的快速型心律失常、心室顫動。多巴胺使用中注意的問題1.老年患者用藥：老年患者器官功能逐漸退化，多巴胺的清除能力下降，對藥物反應的個體差異也比較大，更易出現(xiàn)心律失常等不良反應。使用時需全面權衡，密切觀察，一般應從小劑量開始，逐漸增加劑量。2.兒童患者用藥：對于兒童患者來說，由于其身體發(fā)育尚未完全，使用小、中劑量的多巴胺較為安全，用藥時須根據(jù)病情及時調整劑量?！秲和摱拘孕菘嗽\治專家共識2015版》中指出，多巴胺可用于血容量足夠和心臟節(jié)律穩(wěn)定的組織低灌注和低血壓的膿毒癥患兒。根據(jù)血壓監(jiān)測調整劑量，最大不宜超過20μg·kgˉ1·minˉ1。然而國外兩項關于膿毒性休克患兒的單中心研究結果表明，對于擴容難以糾正的低血壓，腎上腺素作為一線藥物的效果似乎比多巴胺好。多巴胺是一種可接受的腎上腺素的替代藥物。特殊人群的使用3.妊娠和哺乳期患者用藥：多巴胺的FDA妊娠分級為C級，尚不清楚多巴胺能否穿過胎盤屏障，孕婦應用時必須權衡利弊。