水難溶性藥物納米粒的制備及固體分散體性質研究

固體分散體（sd）是指以固體為特征的分散系統。將藥物高度分散到固體載體中形成的分散系統。無機納米多孔吸附材料不僅具備傳統固體分散體的諸多優點,更主要的是其納米級的多種形態的孔道和巨大的吸附表面積給裝載各類藥物分子提供了有利條件。許多療效可觀的藥物由于不良的溶解性而使應用受到限制,將這類藥物負載在合適的載體上制成固體分散體,減小藥物粒子的粒徑可用于加速和增加水難溶性藥物的溶出,從而有望提高該藥物的生物利用度。納米介孔(2~50nm)二氧化硅材料由于其良好的生物相容性、較高的孔隙率、較大的比表面積及較好的穩定性,作為藥物載體的研究成為近幾年研究的熱點。人們可以通過各種載藥方法將難溶性藥物吸附在材料的表面及內部孔道中使藥物分子以納米級小粒子或非晶態存在,從而可提高藥物的溶解度或溶出度。1比表面孔徑分析方法DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市子華儀器有限公司),SHZ-D(Ⅲ)循環水式真空泵(鞏義市英峪子華儀器廠),TDL-6A離心機(上海菲怡爾公司),掃描電子顯微鏡(德國ZEISS公司),箱式電阻爐(沈陽市節能電爐廠),SA3100比表面孔徑分析儀(美國Beckmancoulter公司),AH-100D高壓均質機(上海ATS工業系統有限公司),數顯鼓風干燥箱(上海博迅實業有限公司)。正硅酸乙酯(tetraethylorthosilicate,TEOS,分析純,天津市博迪化工有限公司),氨水(分析純,天津市博迪化工有限公司),十六烷基三甲基溴化銨(cetyltrimethylammoniumbromide,CTAB,含量質量分數不少于99.0%,天津市科密歐化學試劑有限公司),二氯甲烷(分析純,天津市富宇精細化工有限公司),西洛他唑(cilostazol,CLT,義烏高等化學公司),十二烷基硫酸鈉(分析純,天津博迪化工股份有限公司)。2方法和結果2.1介紹了采用mca納米顆粒顧問司的制備和性能2.1.1樣品的合成和萃取以表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)作為膠束模板,將一定量的CTAB加入到去離子水中,在30℃水浴中攪拌20min使其完全溶解后,在攪拌下加入少量氫氧化鈉,攪拌5min,緩慢滴入正硅酸乙酯(TEOS),繼續攪拌15min后,向混合液中加入250mL去離子水,在30℃水浴中攪拌下反應24h。然后樣品經離心,洗滌,樣品經過離心后可采取兩種方法除去表面活性劑以獲得所需的孔道結構。第一種是高溫煅燒法,使用馬弗爐將樣品從室溫加熱到550℃后,持續煅燒6h;第二種是酸液萃取,配制醋酸-乙醇(體積比為95∶5)的溶液,將樣品加入到這種溶液中,水浴60℃攪拌6h后,離心,洗滌。相同操作反復進行3次,放入40℃烘箱干燥。2.1.2態表的表征采用掃描電鏡對經煅燒制備的樣品的外觀形態進行表征。由電子掃描電鏡圖可以看到經煅燒所得的載體粒子外觀大致為球形,粒子大小主要集中在200~250nm之間。2.2孔徑分布的變化球狀介孔二氧化硅規則的介孔結構和球型外貌的獲得很大程度上取決于表面活性劑模板與無機硅源的投放比例。研究中選用4種CTAB、TEOS的質量比分別為0.10、0.25、0.50、0.65。采用氮氣的吸附-脫附對所合成的樣品形貌進行表征,結果如圖2。圖2可見曲線形狀接近Ⅳ型吸附脫附等溫線,說明所合成的樣品具有典型的介孔(2~50nm)特征。當m(CTAB)∶m(TEOS)=0.10、0.50、0.65時,等溫曲線形態相似,(ps∶po)<0.4時斜率變化很大,主要為較小介孔的氮氣吸附體積,(ps∶po)>0.4以后的趨于平緩,說明樣品中大孔體積很小,且回滯環不明顯,說明孔徑分布均勻。孔徑分布曲線中在3~4nm處出現尖峰,再次說明所制備的樣品均具有均勻并且較窄的孔徑分布。而當m(CTAB)∶m(TEOS)=0.25時,其等溫曲線出現了明顯的回滯環且在(ps∶po)>0.80之后仍有明顯上升的趨勢,說明樣品中除介孔體積比較分散,這一點在其孔徑分布曲線中也得到了印證。表1給出所制備的MSNn樣品的孔結構參數,m(CTAB)∶m(TEOS)=0.65時,樣品的BET(BrunauerEmmettTeller)比表面積最大,達到了1101.54m2·g-1,而m(CTAB)∶m(TEOS)=0.25時,其BET比表面積最小,為402.02m2·g-1,但由于不均一的孔徑分布而導致其總的孔體積相對較大。其他比例制備的載體比表面積較大,比較適合下一步進行藥物的吸附載藥。同時考慮到后續步驟中要徹底除去表面活性劑,決定選用m(CTAB)∶m(TEOS)=0.10的最小比例,來進行載體的制備。2.3比表面積及孔徑分布選用m(CTAB)∶m(TEOS)=0.10的比例,經酸萃取制備得到的MSN載體并對其進行比表面積分析,結果如圖3所示,氮氣吸附-解吸等溫曲線中出現回滯環,孔徑分布圖中顯示樣品孔徑峰出現在4nm左右,所得比表面積為464.77m2·g-1,孔體積為0.4897cm3·g-1。酸萃取表面活性劑獲得的MSN載體的比表面積與煅燒法得到的載體相比有明顯的下降,孔徑分布也相對分散。2.4均質化對學說和分析的影響作為藥用載體,其外觀均勻化對控制給藥劑量及標準化生產十分重要。為得到粒徑大小均一的二氧化硅載體,采用高壓均質法對載體進行勻化。選取10、20、30MPa3種壓力對樣品進行均質化。均質化后載體的外觀形態如圖4。由圖4可見在10MPa壓力下,載體的單分散程度和圓滑度得到了有效的提高,粒徑的均勻度得到提高,但隨著壓力的增大,均質化的物理作用會破壞較大粒徑載體的球狀外形,使其由球狀向不規則狀轉變,粒徑均勻度也開始下降。研究中采用3種均質壓力對MSN載體進行了勻化,圖5中顯示的是經30MPa均質化后MSN載體的比表面積分析曲線,由圖可見,樣品的氮氣吸附解吸曲線形狀及孔徑分布曲線與未經均質化的樣品(如圖2)相比基本一致,仍具有較大比表面積(783.03m2·g-1)和4nm處均勻的孔徑分布。這說明以均質機的作用在一定壓力范圍內不會破壞載體的內部孔道結構,經過均質化作用的載體樣品的性質仍適合之后的吸附載藥。2.5載體的制備采用溶劑揮干法進行載藥,稱取西洛他唑原料藥3份各50mg置于3個干凈的西林瓶中,分別加入4mL二氯甲烷溶解,然后按照質量比分別為1∶1、1∶2、1∶3的比例稱取載體50、100、150mg依次放入西林瓶中密封,磁力攪拌24h。最后將西林瓶置于通風櫥中敞口繼續攪拌,室溫下揮干溶劑,之后放入40℃烘箱中徹底烘干。2.5.1載體-孔道的吸附由圖6中可見,載藥前后載體的氮氣吸附-解吸等溫曲線和孔徑分布曲線的對比情況。經過載藥的過程,MSN載體吸附比表面積有了顯著的下降,說明藥物分子已經吸附到載體的孔道中,氮氣吸附-解吸曲線的形狀幾乎沒有改變,說明載體的孔道結構在載藥過程中沒有受到大的影響。孔徑分布曲線在載藥后的峰強度也大幅下降,輔助證明了,藥物分子已負載到載體孔道中。2.5.2升溫作用性質分析利用DSC分析對空白載體,原料藥,藥物與載藥載體(質量比分別為1∶1、1∶2、1∶3)進行性質分析,升溫范圍0~300℃,升溫速率10℃·min-1,差動量程40mW。結果見圖7。由圖7可見,西洛他唑原料藥及載藥載體均在161℃開始出現熔點峰,說明載藥過程對西洛他唑在載體中的存在形式沒有影響。2.6載藥載體對藥物溶出度的影響依據《中華人民共和國藥典》2000年版2002年增補本內容中有關西洛他唑片的規定,選擇質量分數為0.3%SDS的水溶液500mL為溶出介質,攪拌槳轉速為75r·min-1,溫度37.0℃。紫外檢測波長為257nm。照《中華人民共和國藥典》2010年版溶出度測定法(附錄XC第一法)依法操作。在給定的時間取樣5mL,過濾,同時補相同溫度相同體積的介質,精密量取續濾液1mL,稀釋適當的倍數,測定吸光度值;另稱取西洛他唑微粉化原料藥作為對比,同法測定。分別計算出每個樣品在不同時間的藥物溶出量。由圖8中溶出曲線可見,20min時,西洛他唑原料藥的溶出只有25%左右,不同比例的西洛他唑載藥載體粉末的溶出度均有不同程度的提高,特別是而按照1比3比例進行載藥的載藥載體的60min累計溶出接近85%。說明MSN載體對模型藥的溶出度產生了顯著的積極影響