第八章藥物動力學的非房室模型分析——統計矩理論分析

房室模型分析法的基礎是把機體以類群形式分為幾個不同的隔室或房室，然后根據藥物在各房室間的轉運或消除速率常數建立能夠反應藥物在機體內的變化規律的數學模型。其參數的估測都是依據房室模型而進行的。非房室方法不需要對藥物或代謝物設定專門的房室。事實上，只要藥物符合線性藥物動力學，那不管它屬于什么樣的隔室模型，都能采用此法。同時非房室方法是處理藥物在體內分布和消除不規則的藥物動力學分析的主要手段。

我們在進行房室模型分析的時候，就已經部分應用到了非房室方法估算某些藥物動力學參數。例如血藥濃度－時間曲線下面積。AUC的計算可用梯形法算出，不一定要建立模型進行積分，梯形法計算AUC，實際上就是一種非房室藥動學分析（noncompartmentanalysis）方法。許多藥物動力學參數包括生物利用度、總體清除率、表觀分布容積、藥物轉變成某代謝物的劑量份數、平均穩態血藥濃度都可用非房室模型分析法求出。第一節統計矩理論基礎

統計矩(statisticalmoments)已廣泛用于化工技術的數據解析，1925年Oppenheimer就用統計矩解析人體內甲狀腺素的代謝與分布。將統計矩理論首先系統應用到藥物動力學是Yamaoka及Cutler（1978）。Benet（1979）描述了穩態條件下表觀分布容積的非房室模型分析方法。1980年Riegelman與Collier應用統計矩理論分析了藥物在動物體內的溶解和吸收動力學過程。血藥濃度的經時過程常可視作一種隨機分布曲線，不管給藥途徑如何，前三個距（零階到二階）均可定義如下：1.藥時曲線零階矩（9.1）2.藥時曲線一階矩（meanresidualtime）（9.2）

AUMC：將濃度乘時間對時間作圖可得到一條曲線，取0-∞時間內該曲線下的面積，稱為一階矩曲線下面積。AUC稱為零階矩曲線下面積。MRT是體內藥物的平均駐留時間（簡稱平均留時）；3.藥時曲線二階矩（VarienceResidualTime）（9.3）VRT為平均留時的方差；由于高階矩VRT用面積法（梯形）計算誤差極大，所以藥物動力學解析中僅用零階矩與一階矩。AUC與MRT的計算方法：

在通常單劑量給藥的藥物動力學研究中，取血樣總是在某時間t*結束，此時藥物濃度C*仍能測出，于是計算0-∞時間內的血藥濃度一時間曲線下面積AUC時可劃分為兩個階段，從O-t*時間曲線下面積可用梯形法計算，再加上t*→∞時間曲線下的面積，通常這塊附加的面積的計算方法為：（9.4）則（9.5）AUMC可按同法計算，從t*到∞時間內一階矩曲線下面積的計算公式如下：（9.6）第二節藥物動力學參數測定一、生物利用度生物利用度通常指是指血管外途徑給藥實際到達體循環的分數（F），通常假設靜注給藥后的生物利用度為1。故（9.7）其中，AUCn.i.v和AUCi.v分別表示血管外途徑給藥和靜脈注射給藥后的藥時曲線下面積。血管外途徑給藥劑量與靜注劑量相等時可簡化成

（9.8）實際上，F就是是血管外給藥和靜注后的零階矩之比值。二、清除率清除率正逐漸被視為單獨表征藥物動力學特征最重要的參數之一。可以把清除率定義為劑量標準化后的血濃一時間曲線的零階矩的倒數，即（9.9）

清除率通常在藥物靜注某劑量（Di.v.）后求算，有時也可從肌注給藥后求出（肌注藥物基本進入循環體內）。清除率一般不能通過口服給藥計算（口服時，藥物不可能100%進入血液循環）。對于在胃腸道吸收完全，且僅在肝中代謝的藥物，口服劑量對AUC的比值等于該藥在肝臟的固有清除率，固有清除率往往與參與藥物代謝的酶過程的參數Vm、Km相關。證明：總體清除率或全身清除率ClB應等于總消除速率dx/dt對全血或血漿藥物濃度C的比值。三、半衰期血藥濃度－時間曲線的一階矩，即平均駐留時間是一種類似于半衰期（）的統計量，事實上，MRT代表給藥劑量消除掉63.2%所需要的時間，故對于靜注后單室模型的藥物，其MRT符合以下公式：（9.10）對于多室模型講為一級速率常數，它等于清除率對表觀分布容和Vd的比值，絕大多數場合用MRTi.v.乘以0.693來表示多室模型的生物半衰期是合適的。四、平均吸收時間MAT（MeanAbsorptionTime）定義：MAT=MRTni-MRTi.v.上式中MAT為平均吸收時間；MRTni為血管外給藥后的平均留時；MRTi.v.為靜注藥物后的平均留時；當吸收可用單純的一級過程來表征時，則：MAT=1/Ka（9.11）式中Ka為表觀一級吸收速率