標題:生物制品車間西林瓶無菌灌裝驗證方案設備/系統編號:生物制品車間方案編號:STP-QA-YZ019版本號:08方案執行前同意注：簽名表達已對方案的精確性、完整性和GMP的符合性進行了審核并符合有關規定，同時承諾及時安排對應的人力物力資源執行該方案。同意同意方案用于執行。制訂職能頭銜簽名日期生產部生產一部生物制品車間主任審視職能頭銜簽名日期系統全部者生產一部經理質管部QA一部主任同意職能頭銜簽名日期質管部質管部經理驗證委員會副總經理

目錄辦法執行前同意 21目的 42范疇 43編訂根據 44. 部門職責 45. 驗證內容 55.1 概述 55.1.1生產所用重要設備 55.1.2生產工藝和品種狀況 55.1.3參加無菌灌裝驗證人員狀況 65.2驗證辦法 65.3 再驗證周期 86. 附錄 91目的此驗證方案的設計有助于證明采用此無菌灌裝工藝生產出的產品符合成品質量原則，特別是無菌性的控制原則。無菌分裝過程的驗證是在人員進行有關培訓及水系統、空調系統、消毒系統及清洗等驗證合格基礎上進行的。本次結合灌裝生產技術指標和技術規定，擬定無菌灌裝工藝的再驗證內容。通過培養基無菌灌裝實驗考察無菌灌裝過程中環境與否達成規定，人員操作與否規范，灌裝工藝與否合理，為灌裝產品的無菌確保提供根據。10月西林瓶生產線完畢改造后進行了初次驗證，生物制品車間空調系統改造后進行了西林瓶生產線無菌灌裝的再驗證，、在設備持續正常運行一年后分別進行了再驗證，本次驗證為凍干粉針投產前的再驗證。2范疇合用于生物制品車間西林瓶無菌灌裝工藝的再驗證。3根據3.1《藥品生產質量管理規范》（修訂）。3.2《藥品生產驗證指南》（）。4負責人4.1驗證委員會4.1.1負責驗證方案的審批。4.1.2負責驗證的協調工作，以確保本驗證方案規定項目的順利實施。4.1.3負責驗證數據及成果的審核。4.1.4驗證報告的審批。4.1.5再驗證周期確實認。4.2生產部4.2.1負責驗證方案的起草。4.2.2負責驗證方案的實施和設備的操作。4.2.3負責公用系統的操作及保養。4.3設備部4.3.1負責驗證所需儀器、儀表、量具的校驗。4.3.2負責設備的維修保養。4.3.3負責提供技術服務。4.4質管部4.4.1負責取樣及對樣品的檢查，負責環境監測。4.4.2負責驗證過程中的監控。4.4.3收集驗證明驗成果并對成果進行分析評價。4.4.4起草驗證報告并報驗證小組。5內容生物制品車間現在生產品種有2個，重組人干擾素α2b注射液和注射用重組人干擾素α2b，共用一條生產線，生產灌裝工藝參數以下：重組人干擾素α2b注射液（小容量注射劑）注射用重組人干擾素α2b（凍干粉針劑）規格1ml：100萬IU1ml：300萬IU1ml：500萬IU1ml：600萬IU300萬IU灌裝體積1ml1ml1ml1ml1ml從上表能夠看出，灌裝工藝有2種，一種為小容量注射劑（全壓塞），轉軋蓋；一種為凍干粉針劑（半加塞），轉凍干機凍干后壓塞，轉軋蓋。本次驗證工藝為凍干粉針劑，因其全部產品均為1ml，因此選擇灌裝體積為1ml。5.1概述無菌分裝過程的驗證即培養基灌裝實驗，是在其它各系統如滅菌系統、公用系統、無菌環境保持系統及清洗等驗證合格基礎上進行的。本方案實施時，其它配套系統均應正常運轉。本次驗證的無菌灌裝人員列表以下：人員名稱崗位人員名稱崗位5.2驗證辦法5.2.1概述：模擬生產無菌灌裝過程，無菌灌裝除菌過濾后的胰蛋白胨大豆肉湯培養基（TSB），半加塞，轉凍干，軋蓋。生產過程中應完全模擬真實生產過程，進行裝量檢查。持續灌裝3次，每次正常灌裝6000支，裝量1ml/支，半加塞，灌裝加塞后轉移至凍干機中放置最少30小時壓塞后軋蓋。灌裝完畢的培養基首先在20-25℃培養7天，然后在30-35℃培養7天，觀察西林瓶內5.2.2公用介質的準備5.2.2.1純化水A．評價辦法：按《工藝用水管理制度》規定的頻次和《水質檢查原則操作規程》規定的檢查辦法對純化水進行檢測。B．原則：項目理化及微生物指標TOC電導率標準《中國藥典》二部≤500ppb見《中國藥典》5.2.2.2注射用水A．評價辦法：按《工藝用水管理制度》規定的頻次和《水質檢查原則操作規程》規定的檢查辦法對純化水進行檢測。B．原則：項目理化、細菌內毒素及微生物指標TOC電導率原則《中國藥典》二部≤500ppb見《中國藥典》5.2.3無菌環境控制與監測5.2.3.1干凈區沉降菌、浮游菌和懸浮粒子測試A．評價辦法：生產前按《干凈區沉降菌測試原則操作規程》、《干凈區浮游菌測試原則操作規程》和《干凈區懸浮粒子測試原則操作規程》對干凈區的沉降菌、浮游菌和懸浮粒子進行測定，在生產過程中，在核心操作的全過程，涉及設備組裝應對百級灌裝區進行沉降菌的動態監測。在灌裝前段、中段、后段對核心操作分辨裝設備上方、理瓶機上方、凍干機門前上方進行動態懸浮粒子的監測。動態取樣應避免對干凈區造成不良影響。B．原則：

干凈級別塵埃粒子數/立方米沉降菌菌落數（90mm）cfu/4小時浮游菌菌落數cfu/m3≥0.5微米≥5微米100級≤3，50001110000級≤350，000≤2，000501005.2.3.2操作間壓差測定A.評價辦法：生產前測定，將全部門關閉，觀察安裝在各個對應房間的壓差計，統計，灌裝間與相臨房間有傳輸口的地方做氣流流向測定以確保無菌狀況。B.原則：相鄰不同級別空間的靜壓差絕對值＞5Pa；干凈區與室外的壓差＞10Pa；灌裝間應相對正壓。5.2.4操作間、設備、操作人員表面微生物測定5.2.4.1操作人員A.評價辦法：對表面和操作人員的監測，應在核心操作完畢后進行。對百級灌裝區的操作人員的手套、胸前、手臂等部位的微生物進行監測，手套為接觸平皿，其它部位采用棉簽擦拭法進行，取出事先準備好的浸泡在5ml滅菌注射用水中的無菌棉簽，從左到右擦拭面積25cm2，然后將擦拭后的棉簽放回原盛裝容器中，振搖1min，吸取1ml浸出液于滅菌平皿中，將融化的營養瓊脂培養基倒入培養皿中，混勻，水平放置，凝固后將培養皿倒置于30～35灌裝間的每個人員涉及現場QA均取樣，具體標記和統計被取樣人、取樣時間、取樣部位。B.原則：手套全部檢出菌數＜1個，操作者身上每個部位的兩個平皿檢出菌數之和＜1個。5.2.4.2操作間、設備表面A.評價辦法：取出事先準備好的浸泡在5ml滅菌注射用水中的無菌棉簽，從左到右擦拭操作間及設備表面，擦拭面積為25cm2，然后將擦拭后的棉簽放回原盛裝容器中，振搖1min，吸取1ml浸出液于滅菌平皿中，將融化的營養瓊脂培養基倒入培養皿中，混勻，水平放置，凝固后將培養皿倒置于30～操作間四周墻壁各取1個點，兩臺旋轉理瓶機和灌裝機軌道表面、凍干機板層上各取2個點。B.原則：百級區域表面微生物＜1個/25cm2，即2個平皿檢出菌數之和5.2.5原料和包裝材料確認5.2.5.1西林瓶的滅菌效果檢查A.評價辦法：任取滅菌后的西林瓶40支，分為兩份，20支/份，分別接種至硫乙醇酸鹽流體培養基和改良馬丁培養基中，分別置30—35℃和20—2B.原則：應無菌生長。5.2.5.2膠塞的滅菌效果檢查A．評價辦法：任取滅菌后的膠塞40個，分為兩份，20個/份，分別接種至硫乙醇酸鹽流體培養基和改良馬丁培養基中，置30—35℃和20—25℃B.原則：應無菌生長。5.2.6培養基灌裝實驗5.2.6.1液體培養基闡明A.成分：胰蛋白胨大豆肉湯培養基。培養基的配制：取脫水胰蛋白胨大豆肉湯培養基，按闡明書上的配方配制，按正常生產過程無菌過濾。5.2.6.2模擬灌裝實驗按灌裝原則操作規程進行灌裝，模擬生產過程進行裝量等檢測。半加塞，裝載入凍干機板層上，關閉凍干機前箱大門，放置最少30小時后在凍干機內壓賽，取出軋蓋。5.2.6.3合格原則將上述灌裝后的培養基50％正放，50％倒放，先置20-25℃培養7天，接著在30-35℃培養7天，分別于第7天、第14天觀察成果，灌裝少于5000支時，不應檢出污染品；灌裝在5000至10000時：污染概率應為0％。有1支污染需進行調查，并考慮重復培養基灌裝實驗；25.2.7陽性對照和陰性對照的制備辦法：灌裝結束后，用滅菌后的試管從配制的除菌濾器后接取培養基，15ml/管，共裝4支，分兩組，每組兩支，一組作為陽性，接種金黃葡萄球菌稀釋菌液（100CFU/ml），接種量1.0ml，于30-35℃培養48小時，一組作為陰性，于30-35℃B.原則：24hr內陽性應有菌明顯生長，陰性在14天內無菌生長。5.3再驗證周期：1）培養基模擬實驗的初始驗證每班次需要持續進行3次合格實驗。2）培養基模擬實驗普通按生產工藝每班次六個月進行1次，每次最少一批。停產六個月后，再生產前，應進行再驗證。3）設備、空調凈化系統有重大變更后，應進行再驗證。4）當產品的分裝工藝及人員或影響產品質量的重要因素有重大變更后，應進行再驗證。6．驗證成果統計及成果評價，見附件。附件1液體灌裝工藝驗證成果及統計（1）附件2液體灌裝工藝驗證成果及統計（2）附件3液體灌裝工藝驗證成果及統計（3）附件4液體灌裝工藝驗證成果及統計（4）附件5液體灌裝工藝驗證成果及統計（5）附件6無菌灌裝驗證培養基配制生產統計附件7西林瓶無菌灌裝驗證生產統計附件1液體灌裝工藝驗證成果及統計（1）驗證項目名稱公用介質的準備第一次灌裝實驗項目原則成果統計人復核人日期1．純化水應符合規定2．注射用水應符合規定第二次灌裝1．純化水應符合規定2．注射用水應符合規定第三次灌裝1．純化水應符合規定2．注射用水應符合規定備注：附件2液體灌裝工藝驗證成果及統計（2）第次驗證項目名稱生產環境試驗內容實驗項目原則成果統計人復核人日期1．生產前操作間懸浮粒子數100級：≥5μm：≤0個/m3；≥0.5μm：≤3500個/m3；10000級:≥0.5μm：≤350000個/m3；≥5μm：≤個/m3。2．生產前操作間沉降菌數100級:沉降菌1cfu/4小時10000級:沉降菌50cfu/4小時3．生產前操作間浮游菌平均數100級:浮游菌1cfu/m310000級:浮游菌100cfu/m3備注

附件3液體灌裝工藝驗證成果及統計（3）第次驗證項目名稱生產環境試驗內容實驗項目原則成果統計人復核人日期1．操作間的溫度及相對濕度溫度：18-26℃溫度：濕度：2．操作間壓差相鄰不同級別空間的靜壓差絕對值＞5Pa；干凈區與室外的壓差＞10Pa。對萬級走廊：人流對走廊：對軋蓋：3．生產操作間動態懸浮粒子數100級：≥5μm：≤0個/m3；≥0.5μm：≤3500個/m3；4．灌裝中操作間空氣動態沉降菌（平均數）100級:沉降菌1cfu/4小時10000級:沉降菌50cfu/4小時5．操作間、設備、操作人員表面微生物計數100級區：百級區域表面微生物最大允許數1個/25cm2，即2個平皿檢出菌數之和人員：手套全部檢出菌數＜1個，操作者身上每個部位的兩個平皿檢出菌數之和＜1個6．操作間清潔、清場驗證前后的清潔清場應符合工藝衛生規定。備注附件4液體灌裝工藝驗證成果及統計（4）驗證項目名稱包裝材料（西林瓶、膠塞）無菌檢查第一次灌裝實驗項目原則成果統計人復核人日期分裝前膠塞無菌檢查無菌生長分裝前西林瓶無菌檢查無菌生長第二次灌裝分裝前膠塞無菌檢查無菌生長分裝前西林瓶無菌檢查無菌生長第三次灌裝分裝前膠塞無菌檢查無菌生長分裝前西林瓶無菌檢查無菌生長備注：

附件5液體灌裝工藝驗證成果及統計（5）驗證項目名稱培養基灌裝實驗——陰陽性對照陽性對照灌裝次數第一次灌裝第二次灌裝第三次灌裝24小時培養成果原則24小時內模擬實驗用培養基中所接種的微生物明顯生長。結論統計人復核人日期陰性對照灌裝次數第一次灌裝第二次灌裝第三次灌裝14天培養成果原則培養14天無菌生長結論統計人復核人日期備注：

附件6液體灌裝工藝驗證成果及統計（6）培養基污染狀況統計第一次灌裝總支數培養地點培養溫度培養溫度7天觀察成果觀察時間：月日14天觀察成果觀察時間：月日污染支數：污染支數：污染率：污染率：觀察人：觀察人：結論第二次灌裝總支數培養地點培養溫度培養溫度7天觀察成果觀察時間：月日14天觀察成果觀察時間：月日污染支數：污染支數：污染率：污染率：觀察人：觀察人：結論第三次灌裝總支數培養地點培養溫度培養溫度7天觀察成果觀察時間：月日14天觀察成果觀察時間：月日污染支數：污染支數：污染率：污染率：觀察人：觀察人：結論成果評價及建議生產部：質管部：日期：附件7無菌灌裝驗證培養基配制生產統計產品名稱培養基灌裝實驗生產地點生物制品車間配液間、稀配間產品批號批量（瓶）規格生產開始時間生產結束時間工序操作內容成果統計開工前檢查1.確認生產指令的內容。2.有無清場合格證，與否在使用期內。3.確認設備性能完好，儀表有校驗合格證，并在使用期內。4.檢查水、電、氣（汽）供應良好。符合規定（）符合規定（）符合規定（）符合規定（）時間：操作人：復核人：生產準備操作內容結果記錄1.取容、量器具用4%NaOH浸泡過夜后用注射用水沖洗干凈。不銹鋼桶個；玻璃棒個；立瓶；量筒；燒杯；500ml鹽水瓶個；硅膠管個；293濾器個；其它：。日期：操作人：復核人：2.物料確認名稱生產廠家批號含量符合規定日期：操作人：復核人：操作內容結果記錄3.不銹鋼、玻璃器皿180℃不銹鋼桶：滅菌起止時間：到滅菌溫度：℃使用期至玻璃器皿：滅菌起止時間：到滅菌溫度：℃使用期至4.濾器安裝好0.2μm和0.45μm濾膜并進行完整性檢測，起泡點壓力應≥51psig。檢測合格后，121℃濕熱滅菌40min濾膜批號：起泡點壓力psig符合規定（）滅菌起止時間：到滅菌溫度：℃使用期至日期：操作人：