細胞受體類型、特點及重要的細胞信號轉導途徑學院：動物科學技術學院專業：動物遺傳育種與繁殖姓名：李波學號：050509

目錄1、細胞受體類型及特點 31.1離子通道型受體 31.2G蛋白耦聯型受體 41.3酶耦聯型受體 42、重要的細胞信號轉導途徑 52.1細胞內受體介導的信號傳遞 52.2G蛋白偶聯受體介導的信號轉導 62.2.1激活離子通道的G蛋白偶聯受體所介導的信號通路 72.2.2激活或克制腺苷酸環化酶的G蛋白偶聯受體 82.2.3激活磷脂酶C、以lP3和DAG作為雙信使G蛋白偶聯受體介導的信號通路 92.2酶聯受體介導的信號轉導 112.2.1受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路 112.2.2P13K-PKB(Akt)信號通路 122.2.3TGF-p—Smad信號通 142.2.4JAK—STAT信號通路 15

1、細胞受體類型及特點受體(receptor)是一種能夠識別和選擇性結合某種配體(信號分子)的大分子物質，多為糖蛋白，普通最少涉及兩個功效區域，與配體結合的區域和產生效應的區域，當受體與配體結合后，構象變化而產生活性，啟動一系列過程，最后體現為生物學效應。受體與配體問的作用品有3個重要特性：①特異性；②飽和性；③高度的親和力。根據靶細胞上受體存在的部位，可將受體分為細胞內受體(intracellularreceptor)和細胞表面受體(cellsurfacereceptor)。細胞內受體介導親脂性信號分子的信息傳遞，如胞內的甾體類激素受體。細胞表面受體介導親水性信號分子的信息傳遞，膜表面受體重要有三類：①離子通道型受體(ion—channel—linkedreceptor)；②G蛋白耦聯型受體(G—protein—linkedreceptor)；③酶耦聯的受體(enzyme—linkedrecep—tor)。第一類存在于可興奮細胞。后兩類存在于大多數細胞，在信號轉導的早期體現為激酶級聯事件，即為一系列蛋白質的逐級磷酸化，借此使信號逐級傳送和放大。1.1離子通道型受體離子通道型受體是一類本身為離子通道的受體，即配體門通道(1igand—gatedchannel)，重要存在于神經、肌肉等可興奮細胞，其信號分子為神經遞質。神經遞質通過與受體的結合而變化通道蛋白的構象，造成離子通道的啟動或關閉，變化質膜的離子通透性，在瞬間將胞外化學信號轉換為電信號，繼而變化突觸后細胞的興奮性。如：乙酰膽堿受體以三種構象存在，兩分子乙酰膽堿的結合能夠使之處在通道開放構象，但該受體處在通道開放構象狀態的時限仍十分短暫，在幾十毫微秒內又回到關閉狀態。然后乙酰膽堿與之解離，受體則恢復到初始狀態，做好重新接受配體的準備。離子通道型受體分為陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體，和陰離子通道。1.2G蛋白耦聯型受體三聚體GTP結合調節蛋白(trimericGTP—bindingregulatoryprotein)簡稱G蛋白，位于質膜胞質側，由a、p、-／三個亞基構成，a和7亞基通過共價結合的脂肪酸鏈尾結合在膜上，G蛋白在信號轉導過程中起著分子開關的作用，當a亞基與GDP結合時處在關閉狀態，與GTP結合時處在啟動狀態，“亞基含有GTP酶活性，能催化所結合的ATP水解，恢復無活性的三聚體狀態，其GTP酶的活性能被RGS(regulatorofGproteinsignaling)增強。RGS也屬于GAP(GTPaseactivatingprotein)。G蛋白耦聯型受體為7次跨膜蛋白(圖10—6)，受體胞外構造域識別胞外信號分子并與之結合，胞內構造域與G蛋白耦聯。通過與G蛋白耦聯，調節有關酶活性，在細胞內產生第二信使，從而將胞外信號跨膜傳遞到胞內。G蛋白耦聯型受體涉及多個神經遞質、肽類激素和趨化因子的受體，在味覺、視覺和嗅覺中接受外源理化因素的受體亦屬G蛋白耦聯型受體。1.3酶耦聯型受體酶耦聯型受體(enzymelinkedreceptor)分為兩類，其一是本身含有激酶活性，如肽類生長因-子(EGF，PDGF，CSF等)受體；其二是本身沒有酶活性，但能夠連接非受體酪氨酸激酶，如細胞因子受體超家族。這類受體的共同點是：①普通為單次跨膜蛋白；②接受配體后發生二聚化而激活，起動其下游信號轉導。已知酶耦聯型受體有六類：①受體酪氨酸激酶；②酪氨酸激酶連接的受體；③受體酪氨酸磷脂酶；④受體絲氨酸／蘇氨酸激酶；⑤受體鳥苷酸環化酶；⑥組氨酸激酶連接的受體(與細菌的趨化性有關)。2、重要的細胞信號轉導途徑2.1細胞內受體介導的信號傳遞由于受體分子在細胞上存在部位的不同，因此其信號跨膜轉導的方式也有不同。與細胞內受體互相作用的信號分子是某些親脂性小分子，能夠透過疏水性的質膜進入細胞內與受體結合而傳輸信號。類固醇(steroid)激素、視黃酸(retinoicacid)、維生素D和甲狀腺素(thyroidhormone)的受體在細胞核內。這類信號分子與血清蛋白結合運輸至靶組織并擴散跨越質膜進入細胞內，通過核孔與特異性核受體(nuclearreceptor)結合形成激素一受體復合物并變化受體構象；激素一受體復合物與基因特殊調節區又稱激素反映元件(hormoneresponseelement，HRE)結合，影響基因轉錄。類固醇激素誘導的基因活化普通分為兩個階段：①快速的初級反映階段，直接激活少數特殊基因轉錄；②延遲的次級反映階段，初級反映的基因產物再激活其它基因轉錄，對初級反映起放大作用。甲狀腺素也是親脂性小分子，作用機理與類固醇激素相似，但也有個別親脂性小分子(如前列腺素)，其受體在細胞質膜上。NO是一種含有自由基性質的脂溶性氣體分子，可透過細胞膜快速擴散，作用鄰近靶細胞發揮作用。由于體內存在O：及其它與NO發生反映的化合物(如超氧離子、血紅蛋白等)，因而NO在細胞外極不穩定，其半衰期只有2～30S，只能在組織中局部擴散，被氧化后以硝酸根(NO，一)或亞硝酸根(NO!一)的形式存在于細胞內外液中。血管內皮細胞和神經細胞是NO的生成細胞，NO的生成需要NO合酶的催化，以L一精氨酸為底物，以還原型輔酶1I(NADPH)作為電了．供體，等物質的量地生成NO和L一瓜氨酸。NO沒有專門的儲存及釋放調節機制，作用于靶細胞NO的多少直接與NO的合成有關。NO這種可溶性氣體作為局部介質在許多組織中發揮作用，它發揮作用的重要機制是激活靶細胞內含有鳥苷酸環化酶(G—cyclase，GC)活性的NO受體。內源性NO由NOS催化合成后，擴散到鄰近細胞，與鳥苷酸環化酶活性中心的Fe2+結合，變化酶的構象，造成酶活性增強和cGMP水平增高。cGMP的作用是通過cGMP依賴的蛋白激酶G(PKG)活化，克制肌動一肌球蛋白復合物信號通路，造成血管平滑肌舒張(H911)。另外，心房排鈉肽(atrialnatriureticpeptide，ANP)和某些多肽類激素與血管平滑肌細胞表面受體的結合，也會引發血管平滑肌舒張，這些細胞表面受體的胞質構造域也含有內源性鳥苷酸環化酶活性，通過類似的機制調節心肌的活動。NO對血管的影響能夠解釋為什么硝酸甘油(nitroglycerin)能用于治療心絞痛，硝酸甘油在體內轉化為NO，可舒張血管，從而減輕心臟負荷和心肌的需氧量。NO也由許多神經細胞產生并傳遞信號，在參加大腦的學習記憶生理過程中含有重要作用。大腦海馬某些區域在受到重復刺激后可產生一種持續增強的突觸效應，稱為長時程增強作用(10ng-termpotentiation，LTP)，是學習和記憶的分子基礎。LTP的產生涉及神經元間突觸連接重構，這一過程既需要突觸前神經元釋放神經遞質作用于突觸后膜，也需要突觸后神經元將信息、反饋到突觸前膜，NO就充當了這一逆行信使的角色。NO作為LTP的逆行信使彌散至突觸前末梢，刺激谷氨酸遞質不停釋放，從而對LTP效應的維持起增進作用。2.2G蛋白偶聯受體介導的信號轉導G蛋白偶聯受體(GPCR)是細胞表面受體中最大的多樣性家族，統計表明，現有25％的臨床處方藥品G蛋白是三聚體GTP結合調節蛋白(trimericGTP—bindingregulatoryprotein)的簡稱，位于質膜內胞漿一側，由Gα，Gβ，Gγ三個啞基構成，Gβ和Gγ亞基以異二聚體形式存在，Gα和Gβγ肌亞基分別通過共價結合的脂分子錨定在質膜上。Gα亞基本身含有GTPase活性，是分子開關蛋白。當配體與受體結合，三聚體G蛋白解離，并發生GDP與GTP交換，游離的Gα-GTP處在活化的啟動狀態，造成結合并激活效應器蛋白，從而傳遞信號；當Gα-GTP水解形成Gα-GDP時，則處在失活的關閉狀態，終止信號傳遞并造成三聚體G蛋白的重新裝配，恢復系統進入靜息狀態。由G蛋白偶聯受體所介導的細胞信號通路(signal—ingpathway)按其效應器蛋白的不同，可分辨為3類：①激活離子通道的G蛋白偶聯受體；②激活或克制腺苷酸環化酶(adenylylcyclase)，以cA=1\*GB2⑴MP為第二信使的G蛋白偶聯受體；③激活磷脂酶C(phospholipaseC，PLC)，以IP、和DAG作為雙信使的G蛋白偶聯受體。2.2.1激活離子通道的G蛋白偶聯受體所介導的信號通路當受體與配體結合被激活后，通過偶聯G蛋白的分子開關作用，調控跨膜離子通道的啟動與關閉，進而調節靶細胞的活性，如心肌細胞的M乙酰膽堿受體和視桿細胞的光敏感受體，都屬于這類調節離子通道的G蛋白偶聯受體。(1)心肌細胞上M乙酰膽堿受體激活G蛋白啟動K+通道M乙酰膽堿受體(muscarinicacetylcholinereceptor)在心肌細胞膜上與Gi蛋白偶聯，乙酰膽堿配體與受體結合使受體活化，造成Gi。亞慕結合的GDP彼GTP取代，引發三聚體Gi蛋白解離，使G。亞基得以釋放，進而致使心肌細胞質膜上有關的效應器K+通道啟動，隨即引發細胞內K+外流，從而造成細胞膜超極化(hyperpolarization)，減緩心肌細胞的收縮頻率(㈥9—14)。陔成果已被體外實驗所證明。許多神經遞質受體是G蛋白偶聯受體，有些效應器蛋白是Na一或K一通道。神經遞質與受體結合引發G蛋白偶聯的離子通道的開放或關閉，進而造成膜電位的變化。(2)Gt蛋白偶聯的光敏感受體的活化誘發cGMP門控陽離子通道的關閉人類視網膜含有兩類光受體(photoreceptor)，負責視覺刺激的初級感受。視錐細胞光受體與色彩感受有關；視桿細胞光受體接受弱光刺激。視紫紅質(rhodopsin)是視桿細胞Gt蛋白偶聯的光受體，定位在視桿細胞外段上千個扁平膜盤上，三聚體G蛋白與視紫紅質偶聯，普通稱之為傳導素(transducin，Gt)。人類視桿細胞含有大概4×107個視紫紅質子，構成7次跨膜的視蛋白(opsin)與光吸取色素共價連接。2.2.2激活或克制腺苷酸環化酶的G蛋白偶聯受體在絕大多數哺乳動物細胞中，G蛋白偶聯受體介導的信號通路遵照普遍的轉導機制。在該信號通路中，Gα亞基的首要效應酶是腺苷酸環化酶，通過腺苷酸環化酶活性的變化調節靶細胞內第二信使cAMP的水平，進而影響信號通路的下游事件。這是真核細胞應答激素反映的重要機制之一。不同的受體一配體復合物或者刺激或者克制腺苷酸環化酶活性，這類調控系統重要涉及5種蛋白組分：①刺激性激素的受體(receptorforsitimulatoryhormone，Rs)，②克制性激素的受體(receptorforinhibitoryhormone，Ri)，③刺激性G蛋白(sitimulatoryG—proteinscomplex，Gs)，④克制性G蛋白(inhibitoryG—proteinscomplex，Gi)，⑤腺苷酸環化酶(adenylylcyclase，AC)。(1)cAMP-PKA信號通路對肝細胞和肌細胞糖原代謝的調節正常人體維持血糖水平的穩態，需要神經系統、激素及組織器官的協同調節。肝和肌肉是調節血糖濃度的重要組織。腦組織活動對葡萄糖是高度依賴的，因而在應答胞外信號的反映中，cAMP水平會發生快速變化，幾乎住20S內cAMP水平會從5X10-8mol／L上升到10-6mol／L水平。細胞表面G蛋白偶聯受體應答多個激素信號塒血糖濃度進行調節。以肝細胞和骨骼肌細胞為例，cAMP—PKA信號對細胞內糖原代謝起核心調控作用，這是一種短期的快速應答反映。當細胞內cAMP水平增加時，cAMP依賴的PKA被活化，活化的PKA首先磷酸化糖原磷酸化酶激酶(GPK)，使其激活，繼而使糖原磷酸化酶(GP)彼磷酸化而激活，活化的GP刺激糖原的降解，生成葡糖一1一磷酸；另首先，活化的PKA使糖原合酶(GS)磷酸化，克制其糖原的合成。另外，活化的PKA還能夠使磷蛋白磷酸酶克制蛋白(IP)磷酸化而被激活，活化的IP與磷蛋白磷酸酶(PP)結合并使其磷酸化而失活(圖9一19A)；當細胞內cAMP水平減少時，cAMP依賴的PKA活性下降，致使磷蛋白磷酸酶克制蛋白(IP)磷酸化過程逆轉，造成磷蛋白磷酸酶(PP)被活化。活化PP使糖原代謝中GPK和GP去磷酸化，從而減少其活性，造成糖原降解的克制，活化PP還促使GS去磷酸化，成果GS活性增高，從而增進糖原的合成。(2)cAMP—PKA信號通路對真核細胞基因體現的調控cAMP—PKA信號通路對細胞基因體現的調節是一類細胞應答胞外信號緩慢的反映過程，由于這一過程涉及細胞核機制，因此需要幾分鐘乃至幾小時。這一信號通路控制多個細胞內的許多過程，從內分泌細胞的激素合成到腦細胞有關長久記憶所需蛋白質的產生。該信號通路涉及的反映鏈可表達為：激素一G蛋白偶聯受體一G蛋白一腺苷酸環化酶一cAMP—cAMP依賴的蛋白激酶A一基因調控蛋白一基因轉錄。信號分子與受體結合通過Gα激活腺苷酸環化酶，造成細胞內cAMP濃度增高，cAMP與PKA調節亞基結合，造成催化亞基釋放，被活化的PKA其催化亞基轉位進入細胞核，使基因調控蛋白(cAMP應答元件結合蛋白，CREB)磷酸化，磷酸化的基因調控蛋白CREB與核內CREB結合蛋白(CBP)特異結合形成復合物，復合物與靶基因調控序列結合，激活靶基因的體現。2.2.3激活磷脂酶C、以lP3和DAG作為雙信使G蛋白偶聯受體介導的信號通路通過G蛋白偶聯受體介導的另一條信號通路是磷脂酰肌醇信號通路，其信號轉導是通過效應酶磷脂酶C完畢的。(1)IP3一CaH信號通路與鈣火花胞外信號分子與GPCR結合，活化G蛋白(Goα或Gqα)，進而激活磷C(PLC)，催化PIP2水解生成IP3和DAG兩個第二信使。IP3通過細胞內擴散，結合并啟動內質網膜上IP3敏感的Ca2+通道，引發Ca2+順電化學梯度從內質網鈣庫釋放進入細胞質基質，通過結合鈣調蛋白引發細胞反映。IP3的重要功效是引發貯存在內質網中的ca2+轉移到細胞質基質中，使胞質中游離Ca2+濃度提高。依靠內質網膜上的IP3門控Ca2+通道(IP3-gatedCa2+channel)，將儲存的Ca2+釋放到細胞質基質中是幾乎全部真核細胞內ca2+動員的重要途徑。IP3門控Ca2+通道由4個亞基構成，每個亞基在N端胞質構造域有一種IP，結合位點，IP3的結合造成通道開放，Ca2+從內質網腔釋放到細胞質基質中。在細胞中發現的多個磷酸肌醇加到內質網膜泡的制備物中，只有IP3能引發Ca2+的釋放，表明IP，含有效應特異性。IP3介導的Ca2+水平升高只是瞬時的，由于質膜和內質網膜上Ca2+泵的啟動會分別將Ca2+泵出細胞和泵進內質網腔。首先，細胞質基質中的Ca2+會增進IP3門控Ca2+通道的啟動，由于Ca2+會增加通道受體對IP3的親和性，促使儲存Ca2+的更多釋放。另首先，細胞質基質中Ca2+濃度升高，又會通過減少通道受體對IP3的親和性，克制IP3誘導的胞內儲存Ca2+的釋放。當細胞中IP3通路受到刺激時，這種由細胞質基質中Ca2+對內質網膜上IP3門控Ca2+通道的復雜調控會造成細胞質基質中Ca2+斗水平的快速振蕩。(2)DAG—PKC信號通路作為雙信使之一的DAG結合在質膜上，可活化與質膜結合的蛋白激酶C(PKC)。PKC有兩個功效區，一種是親水的催化活性中心，另一種是疏水的膜結合區。在靜息細胞中，PKC以非活性形式分布于細胞質中，當細胞接受外界信號刺激時，PIP2水解，質膜上DAG瞬間積累，由于細胞質中Ca2+濃度升高，造成細胞質基質中PKC與Ca2+結合并轉位到質膜內表面，被DAG活化，進而使不同類型細胞中不同底物蛋白的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。PKC是Ca2+和磷脂酰絲氨酸依賴性的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，含有廣泛的作用底物，參加眾多生理過程，既涉及許多細胞“短期生理效應”如細胞分泌、肌肉收縮等，又涉及細胞增殖、分化等“長久生理效應”。DAG只是PIP2水解形成的臨時性產物，DAG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DAG激酶磷酸化形成磷脂酸，進入磷脂酰肌醇代謝途徑；二是被DAG脂酶水解成單酰甘油。由于DAG代謝周期很短，不可能長久維持PKC活性，而細胞增殖或分化行為的變化又規定PKC長久產生效應。現發現另一種DAG生成途徑，即由磷脂酶催化質膜上的磷脂酰膽堿斷裂產生DAG，用來維持PKC的長久效應。在許多細胞中，PKC的活化可增強特殊基因的轉錄。已知最少有兩條途徑：一是PKC激活一條蛋白激酶的級聯反映，造成與DNA特異序列結合的基因調控蛋白的磷酸化和激活，進而增強特殊基因的轉錄；二是PKC的活化，造成一種克制蛋白的磷酸化，從而使細胞質中基因調控蛋白擺脫克制狀態釋放出來，進入細胞核刺激特殊基因的轉錄。2.2酶聯受體介導的信號轉導普通與酶連接的細胞表面受體又稱催化性受體(catalyticreceptor)，現在已知的這類受體都是跨膜蛋白，當胞外信號(配體)與受體結合即激活受體胞內段的酶活性，這類受體最少涉及5類：①受體酪氨酸激酶；②受體絲氨酸／蘇氨酸激酶；③受體酪氨酸磷酸酯酶；④受體鳥苷酸環化酶；⑤酪氨酸蛋白激酶聯受體。2.2.1受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路受體酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase，RTK)又稱酪氨酸蛋白激酶受體，是細胞表面一大類重要受體家族，迄今已鑒定有50余種，涉及7個亞族。全部RTK的N端位于細胞外，是配體結合域，C端位于胞內，含有酪氨酸激酶構造域，并含有自磷酸化位點。它的胞外配體是可溶性或膜結合的多肽或蛋白類激素，涉及多個生長因子、胰島素和胰島素樣生長因子等。RTK重要功效是控制細胞生長、分化而不是調控細胞中間代謝；Ephrin(Eph)受體亞族是一大類與膜結合配體互相作用的受體，人類中已鑒定出8個組員，重要功效是刺激血管發生、指導細胞和軸突遷移。現在對RTK—Ras信號通路已有較多的理解，特別是細胞如何克服Ras活化所能維持的時間較短，局限性以保障細胞增殖與分化所需持續性信號刺激的問題已獲得較進一步的認識。配體結合所誘發的RTK的激活刺激受體的酪氨酸激酶活性，隨即再刺激Ras—MAPK磷酸化級聯反映(phosphorylationcascade)途徑和其它幾個信號轉導通路。多個信號蛋白如Ras、酪氨酸激酶Src、蛋白激酶C、蛋白激酶B等都可激活不同的Raf，其中Ras蛋白激活Raf是最具代表性的。Ras—MAPK磷酸化級聯反映的基本環節以下：(1)活化的Ras蛋白與Raf的N端構造域結合并使其激活，Raf是絲氨酸／蘇氨酸(Ser／Thr)蛋白激酶(又稱MAPKKK)，它使靶蛋白上的絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化；絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化的蛋白的代謝周轉比酪氨酸殘基磷酸化的蛋白慢，這有助于使短壽命的Ras—GTP信號事件轉變為長壽命的信號事件。(2)活化的Raf結合并磷酸化另一種蛋白激酶MAPKK，使絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化造成MAPKK的活化。(3)MAPKK是一種雙重特異的蛋白激酶，它能磷酸化其唯一底物MAPK的蘇氨酸和酪氨酸殘基使之激活。(4)促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen—activatedproteinkinase，MAPK)在該信號通路的蛋白激酶磷酸化級聯反映中是一種特別重要的組分。活化的MAPK進入細胞核，可使許多底物蛋白的絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化，涉及調節細胞周期和細胞分化的特異性蛋白體現的轉錄因子，從而修飾它們的活性。總而言之，RTK～Ras—MAPK信號通路可概括為以下模式：配體一RTK—Ras—Raf(MAPKKK)一MAPKK—MAPK一進入細胞核一其它激酶或基因調控蛋白(轉錄因子)的磷酸化修飾，對基因體現產生多個效應。2.2.2P13K-PKB(Akt)信號通路P13K—PKB(Akt)信號通路始于RTK和細胞因子受體的活化，產生磷酸化的氨酸殘基，從而為募集P13K向膜上轉位提供錨定位點。磷脂酰肌醇一3一激酶(P13K)最初是在多瘤病毒(polyoma，一種DNA病毒)研究中被鑒定的。迄今發現在人類基因組中P13K家族有9種同源基因編碼，P13K既含有Ser／Thr激酶活性，又含有磷脂酰肌醇激酶的活性。P13K由2個亞基構成：一種P110催化亞基；一種p85調節亞基，含有SH2構造域，可結合活化的RTK和多個細胞因子受體胞內段磷酸酪氨酸殘基，被募集到質膜，使其催化亞基靠近質膜內小葉的磷脂酰肌醇。在膜脂代謝中，含有磷脂酰肌醇激酶活性的P13K催化PI一4一P(PIP)生成PI-3，4一P2(PIP2)，催化PI一4，5一P2(PIP2)生成PI-3，4，5一P3(PIP3)。這些與膜結合的Pl一3-P為多個信號轉導蛋白提供了錨定位點，進而介導多個下游信號通路。因此，P13K一蛋白激酶B(proteinkinaseB，PKB)信號途徑可視為細胞內另一條與磷脂酰肌醇有關的信號通路，也是RTK介導衍生信號通路。許多蛋白激酶都是通過與質膜上PI-3一P錨定位點的結合而被激活的，然后這些激酶再影響細胞內許多靶蛋白的活性。PKB是一種相對分子質量約為6．0X104的Ser／Thr蛋白激酶，與PKA和PKC都有很高的同源性，故又稱為PKA與PKC的有關激酶(relatedtotheAandCkinase，RAC—PK)，該激酶被證明是反轉錄病毒癌基因v—akt的編碼產物，故又稱Akt。絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶(PKB／Akt)由480個氨基酸殘基構成，是重要的信號轉導分子，除中間激酶構造域外，其N端還含有一種PH構造域，能緊密結合PI一3，4一P2和PI一3，4，5一P3分子的3位磷酸基團。在靜息狀態下，2種磷脂酰肌醇組分均處在低水平，PKB以非活性狀態存在于細胞質基質中，在生長因子等激素刺激下，PI_3一P水平升高，PKB憑借PH構造域與3位P結合而轉位到質膜上，同時PKB被PH構造域掩蓋而克制的催化位點活性得以釋放。事實上，PKB轉位到細胞膜上對其部分活化是必須的也第一步；它的完全活化還需要另外2種Ser／Thr蛋白激酶，一種是PDKl借助其PH構造域轉位到膜上并使PKB活性位點上的核心蘇氨酸殘基磷酸化，另一種是PDK2(普通是mTOR)磷酸化PKB上絲氨酸殘基，上述2個位點被磷酸化后，PKB才完全活化。完全活化的PKB從質膜上解離下來，進入細胞質基質和細胞核，進而磷酸化多個對應的靶蛋白，產生影響細胞行為的廣泛效應，諸如增進細胞存活、變化細胞代謝、致使細胞骨架重組等。2.2.3TGF-p—Smad信號通盡管TGF一聲能夠誘發復雜而多樣的細胞反映，但TGF-fl受體所介導的信號轉導通路卻又相對簡樸并且基本相似，即一旦受體與配體結合形成復合物后便被激活，那么受體的激酶活性就能在細胞質內直接磷酸化并激活特殊類型的轉錄因子Smad，進入核內調節基因體現，故稱“TGF-fl—Smad信號通路”。在TGF-fl—Smad信號通路中，Smad蛋白最初在線蟲和果蠅發現，分別是Sma和Mad，而后在爪蟾、小鼠和人類中又發現其有關蛋白，故以Sma和Mad的縮寫Smad家族命名這類基因轉錄調控蛋白。現已知有三種Smad轉錄因子起調控作用，涉及受體調節的R—Smad(Smad2、Smad3)、輔助性co-Smad(Smad4)和克制性或頡頏性I—Smad(imp-f1)，三種Smad在信號通路中分別發揮不同作用。R—Smad是RI受體激酶的直接作用底物，含有MHl和MH2兩個構造域，中間為可彎曲的連接區。位于N端的MHl構造域含有特異性DNA結合區，同時也包含核定位信號(NLS)序列；MH2構造域與活化受體結合、R—Smad蛋白磷酸化以及R—Smad蛋白分子的寡聚化有關，并含有潛在轉錄激活功效。當R—Smad未被磷酸化而處在非活化狀態時，NLS被掩蓋，此時MHl和MH2構造域不能與DNA或CO—Smad相結合。當RI受體被激活后，將R—Smad近C端的絲氨酸殘基磷酸化并造成構象變化使NLS