腫瘤的生長與播散

病理教研室李子良腫瘤的生長與擴散局部浸潤和遠處轉移是惡性腫瘤最重要的生物學特征。腫瘤的生長方式腫瘤的生長速度腫瘤的擴散浸潤性生長外生性生長膨脹性生長腫瘤生長方式腫瘤的生長方式expansivegrowthexophyticgrowth癌組織invasivegrowthInfiltrativegrowth腫瘤的生長速度

生長速度(rateofgrowth)：

主要取決于分化程度，分化程度高慢、分化程度低快良性瘤惡變突然長快。此外還與腫瘤的血供、激素水平等有關。腫瘤的生長與播散

具有局部浸潤和遠處轉移的能力是惡性腫瘤最重要的生物學特征，也是導致患者死亡的主要原因。腫瘤生長的生物學基礎惡性腫瘤發生局部浸潤與轉移的基本過程腫瘤轉移的器官選擇性惡性腫瘤浸潤與轉移的機制第一節腫瘤生長的生物學基礎腫瘤是由一個轉化細胞不斷增殖繁衍形成。惡性腫瘤的自然史（lifespan）由四個階段組成：特定靶細胞的轉化、轉化細胞的生長、局部浸潤和遠處轉移。理論上:一個惡性轉化的細胞在理想情況下經過大約40個細胞周期的增殖后，達到大約1012個瘤細胞，從而引起廣泛的轉移，導致宿主死亡。腫瘤生長的動力學腫瘤血管形成腫瘤的演進與異質性

一、腫瘤生長的動力學

良性腫瘤生長緩慢，常可持續幾年到幾十年。如果其生長速度突然加快，則有惡性轉化的可能。分化程度低的惡性腫瘤生長較快，短期內就可形成明顯的腫塊，并且由于血管形成和營養供應相對不足，易發生壞死、出血等繼發改變。腫瘤細胞倍增時間生長分數腫瘤細胞的生成與丟失

1、腫瘤細胞倍增時間(doublingtime)

是指腫瘤細胞數目增加一倍所需的時間。腫瘤細胞與正常細胞相比，G1期明顯短于正常細胞，而S期、G2期和M期均與正常細胞沒有明顯差異。在腫瘤早期，倍增時間短，隨著腫瘤的體積增大，倍增時間逐漸延長。臨床上所指的倍增時間實際上是指體積增大一倍所用時間。2、生長分數（growthfraction，GF）增殖細胞群在腫瘤細胞中的比率。生長迅速的腫瘤中，其生長分數增大，對抗腫瘤藥物較為敏感。腫瘤早期，絕大多數細胞處于細胞周期中，生長分數較高；隨著腫瘤的不斷生長，處于G0期的腫瘤細胞越來越多，生長分數降低。3、腫瘤細胞的生成與丟失

腫瘤細胞生成與丟失的程度影響著腫瘤的生長。腫瘤細胞喪失了細胞之間的接觸性抑制，增殖始終大于丟失，而呈相對無止境生長腫瘤細胞凋亡受到抑制腫瘤細胞丟失:壞死、營養不足和機體的抗腫瘤反應在生長分數較高的腫瘤（如小細胞肺癌），細胞的生成遠大于丟失→生長速度要比細胞生成稍微多于細胞丟失的腫瘤（如大腸癌）快得多。腫瘤細胞的調亡率腫瘤細胞誘導調亡的基因失活和抑制調亡的基因過度表達，導致細胞增殖與調亡的平衡失調，使細胞的調亡受抑制和調亡率降低。腫瘤細胞丟失因數指一個腫瘤群體內總的細胞丟失率占瘤細胞新生率的比例缺血缺氧機體抗腫瘤免疫放療，化療腫瘤細胞的丟失腫瘤細胞丟失二、腫瘤血管形成

腫瘤刺激宿主血管持續生長，為其提供營養的過程，被稱為腫瘤血管形成(angiogenesis）。臨床與動物實驗表明，如果沒有新生的血管形成來提供營養，腫瘤達到1~2mm的直徑或厚度后（約107個細胞）將不再增大。誘導血管生成的能力是惡性腫瘤生長、浸潤和轉移的前提之一。新生血管的生成對于腫瘤的意義獲得營養和氧的供應新生的血管內皮細胞可分泌多肽生長因子（如PDGF）刺激周圍腫瘤細胞生長。腫瘤內部新生成的毛細血管形態不規則、扭曲、壁不完整，為惡性腫瘤的轉移提供了有利條件。腫瘤細胞和炎細胞產生多種血管生成因子，促進內皮細胞分裂和毛細血管出芽生長，誘導蛋白溶解酶生成等。腫瘤細胞也可誘導多種抗血管生成因子的生成。這兩類因子的相互作用，控制著腫瘤血管的生成。三、腫瘤的演進與異質性腫瘤的演進腫瘤的異質性腫瘤的演進惡性腫瘤在生長過程中變得越來越富有侵襲性和獲得更大惡性潛能的現象，稱之為腫瘤的演進（progression）包括生長加快、浸潤周圍組織和遠處轉移這些生物學特性的出現與腫瘤的異質性（heterogeneity）有關。腫瘤的異質性

由一個克隆來源的腫瘤細胞群在生長過程中，形成在侵襲能力、生長速度、對激素的反應、對抗腫瘤藥物的敏感性等方面均有所不同的亞克隆的過程。分子生物學的改變：在單克隆性腫瘤的生長過程中，作用于不同瘤細胞的多種附加基因突變蓄積起來，形成具有不同生物學特性的亞克隆。機體的抗腫瘤反應可殺死那些具有較高抗原性的亞克隆，而抗原性較低的亞克隆則可躲過機體的免疫監視；微環境（如腫瘤間質和血管形成）的影響腫瘤在生長過程中能保留和富集那些適應存活、生長、侵襲與轉移的亞克隆，使其生物學行為更加具有侵襲性。第二節腫瘤的擴散

直接蔓延

轉移

腫瘤的擴散機制

1、直接蔓延

(directspread)

惡性腫瘤細胞連續地沿著組織間隙、淋巴管、血管周圍間隙或神經束衣侵襲，破壞鄰近正常組織并繼續生長。2、轉移：metastasis瘤細胞從原發部位侵入淋巴管、血管或體腔，被帶到它處繼續生長，形成與原發腫瘤不相連，但性質相同的繼發性腫瘤的過程稱轉移，所形成的腫瘤稱轉移瘤。原發部位的腫瘤叫原發瘤轉移是惡性腫瘤最本質的表現。良性腫瘤不轉移，只有惡性腫瘤才發生轉移。惡性腫瘤中，只有少數腫瘤不發生或很少發生轉移浸潤是轉移的基礎轉移途徑

淋巴道轉移血道轉移種植性轉移

淋巴道轉移：瘤細胞→淋巴管→邊緣竇→局部淋巴結腫大（癌多見）。如：乳腺癌→同側腋窩淋巴結；肺癌→肺門、支氣管旁淋巴結；鼻咽癌→同側頸淋巴結。淋巴管癌栓淋巴道轉移模式圖1：外周淋巴管2：輸入淋巴管3、4：輸出淋巴管淋巴結淋巴道轉移淋巴管內癌栓淋巴結轉移轉移的腫瘤組織血道轉移：瘤細胞靜脈肺和肝等（最多見），形成邊緣整齊、散在、多發的球形結節，中央常發生壞死，近臟器表面形成“癌臍”。

肝血道轉移癌血道轉移的規律與栓子運行途徑相同；瘤細胞血組織器官，過程中大多被消滅，僅少數形成轉移瘤；不同的惡性腫瘤，常有好發轉移的臟器，稱“種子——土壤”學說；體內各臟器轉移的頻率不同，依次為：肺、肝、腦、骨等。惡性腫瘤發生

局部浸潤與轉移的基本過程惡性腫瘤的類型千差萬別，但其播散的基本過程基本相似，主要包括以下步驟：早期原發瘤的生長腫瘤的血管形成惡性優勢克隆的形成進入脈管系統腫瘤細胞的定位腫瘤細胞的游出與繼發生長轉移灶中的血管形成免疫逃逸1、早期原發瘤的生長

主要包括原位癌與早期浸潤癌階段。原位癌未發生局部浸潤，更沒有發生遠處轉移。原位癌的腫瘤細胞增殖非常緩慢。腫瘤的大小沒有明顯改變，處于休眠狀態。早期浸潤癌是指原位癌的癌細胞突破基底膜向下發生較淺的浸潤，不伴有淋巴道與血道轉移。早期浸潤癌的形成不僅僅是腫瘤細胞數量的改變，而且是質的變化。2、腫瘤的血管形成

原發瘤的生長與轉移依賴于新生血管的形成。繼發性缺氧為血管形成的始動因素

在缺氧的條件下，腫瘤細胞可以生成并釋放各種促血管生成因子、細胞因子、趨化因子和基質金屬蛋白酶。

新形成的毛細血管進一步促進腫瘤細胞的增殖和新的缺氧的發生，從而使腫瘤的血管形成與腫瘤的生長進入到一個無休止的惡性循環中。腫瘤血管化后新形成的血管分布由腫瘤的邊緣向腫瘤的中心依次減少→腫瘤組織中心的細胞往往增殖緩慢甚至發生缺血性壞死。腫瘤生長到1~3cm3時，腫瘤的生長會逐漸緩慢3、惡性優勢克隆的形成

腫瘤細胞基因組不穩定導致某些具有生長優勢和侵襲性生長表現型的惡性細胞克隆群體的產生這些惡性優勢克隆從瘤體中脫落、細胞遷移功能增強，進而破壞細胞外基質，在基質中形成浸潤性生長。新生成的腫瘤血管及細胞外基質中的薄壁淋巴管往往結構不良，易于被腫瘤細胞穿透，形成腫瘤的血道與淋巴道轉移。4、進入脈管系統一旦腫瘤細胞進入淋巴管與血管，它們必須面