原料藥小試工藝的中試放大原料藥車間王國軍中試的定義什么是中試？中試生產是從實驗室過渡到工業生產必不可少的重要環節，是二者之間的橋粱。中試生產是小試的擴大，是工業生產的縮影，應在工廠或專門的中試車間進行。

中試是藥品生產的一種要求中試生產的原料藥供臨床試驗，屬于人用藥物。中試生產的一切活動要符合?藥品生產質量管理標準?〔ＧＭＰ〕，產品的質量和純度要到達藥用標準。美國ＦＤＡ規定，在新藥申請〔ＮＤＡ〕時要提供原料藥中試生產〔或今后大規模生產〕的資料。中試放大的目的

中試是從小試實驗到工業化生產必經的過渡環節；在生產設備上根本完成由小試向生產操作過程地過渡，確保按操作規程能始終生產出預定質量標準的產品；是利用在小型的生產設備進行生產的過程，其設備的設計要求，選擇及工作原理與大生產根本一致；在小試成熟后，進行中試，研究工業化可行工藝，設備選型，為工業化設計提供依據。所以，中試放大的目的是驗證，復審和完善實驗室工藝所研究確定的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經濟技術指標是否接近生產要求；研究選定的工業化生產設備結構，材質，安裝和車間布置等，為正式生產提供數據和最正確物料量和物料消耗。中試放大的重要性：中試就是小型生產模擬試驗。中試試是根據小試實驗研究工業化可行的方案，它進一步研究在一定規模的裝置中各步化學反響條件的變化規律，并解決實驗室中所不能解決或發現的問題，為工業化生產提供設計依據。雖然化學反響的本質不會因實驗生產的不同二改變，但各步化學反響的最正確反響工藝條件，那么可能隨實驗規模和設備等外部條件的不同而改變。一般來說，中試放大是快速，高水平到工業化生產的重要過渡階段，其水平代表工業化的水平

。中試放大是藥品研發到生產的必由之路,也是降低產業化風險的有效措施。藥品研發到生產的四個階段實驗室研究階段小量試制階段中試生產階段工業化生產階段實驗室研究階段這是新藥研究的探索階段，目的是發現先導化合物和對先導化合物的結構修飾，找出新藥苗頭。其主要任務是：合理設計化合物盡快完成這些化合物的合成；利用各種手段，確證化合物的化學結構；測定化合物的主要物理參數；了解化合物的一般性質，而對化合物的合成方法不作過多的研究。為了制備少量的樣品供藥理篩選，不惜采用一切別離純化手段，如反復分餾，屢次重結晶，各種層析技術等。顯然，這樣的合成方法與工業生產的距離很大小量試制階段新藥苗頭確定后，應立即進行小量試制〔簡稱小試〕研究，提供足夠數量的藥物供臨床前評價。其主要任務是：對實驗室原有的合成路線和方法進行全面的、系統的改革。在改革的根底上通過實驗室批量合成，積累數據，提出一條根本適合于中試生產的合成工藝路線。小試階段的研究重點應緊緊繞影響工業生產的關鍵性問題。如縮短合成路線，提高產率，簡化操作，降低本錢和平安生產等。小量試制階段的任務〔1〕研究確定一條最正確的合成工藝路線：一條比較成熟的合成工藝路線應該是：合成步驟短，總產率高，設備技術條件和工藝流程簡單，原材料來源充裕而且廉價。用工業級原料代替化學試劑：實驗室小量合成時，常用試劑規格的原料和溶劑，不僅價格昂貴，也不可能有大量供給。大規模生產應盡量采用化工原料和工業級溶劑。小試階段應探明，用工業級原料和溶劑對反響有無干擾，對產品的產率和質量有無影響。通過小試研究找出適合于用工業級原料生產的最正確反響條件和處理方法，到達價廉、優質和高產。小量試制階段的任務〔2〕原料和溶劑的回收套用：合成反響一般要用大量溶劑，多數情況下反響前后溶劑沒有明顯變化，可直接回收套用。有時溶劑中可能含有反響副產物，反響不完全的剩余原料，揮發性雜質，或溶劑的濃度改變，應通過小試研究找出回收處理的方法，并以數據說明，用回收的原料和溶劑不影響產品的質量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低本錢，而且有利于三廢處理和環境衛生。小量試制階段的任務〔3〕平安生產和環境衛生：平安對工業生產至關重要，應通過小試研究盡量去掉有毒物質和有害氣體參加的合成反響；防止采用易燃、易爆的危險操作，實屬必要，一時又不能解決，應找出相應的防護措施。盡量不用毒性大的有機溶劑，尋找性質相似而毒性小的溶劑代替。藥物生產的特點之一是原材料品種多，用量大，化學反響復雜，常產生大量的廢氣、廢渣和廢物，處理不好，將嚴重影響環境保護，造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮，并提出處理的建議。中試放大的任務中試放大是產品在正式被批準投料前的最重要的一次模型化的生產實踐。它不但為原料藥的生產報批/新藥審批提供了最主要的實驗數據，也為產品投產前的GMP認證打下了根底。

通過中試所形成的產品工藝規程應該是“能證實任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能導致預期結果的有文件證明的活動〞。

中試放大也為政府部門對產品的投產進行審批和驗收提供了有關消防、環保、職業病防治的數據與文件。中試放大的任務小試工藝成熟后，必須完成工藝報告。中試不單是小試的簡單的放大，中試攪拌、傳熱、濃縮、過濾、枯燥的過程均與小試不同，小試時盡量摸擬中試的條件去做，另外，切記每一步須做破壞性試驗。弄清中試的設備，物料的物化特性。平安第一。中試前小試跟蹤、過程跟蹤，有時候放大過程中會出現莫名其妙的問題，你怎么都憑空想象不出來的，所以要仔細認真的跟蹤過程中的每個細節，尤其是異常情況不要放過，否那么非常麻煩。中試放大的方法：經驗放大：主要是憑借經驗通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)來摸索反響器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。

相似放大：主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學過程的放大。數學模擬放大：是應用計算機技術的放大，它是今后開展的方向。

進行中試要具備的條件：小試收率穩定，產品質量可靠。工藝條件已經確定，產品，中間體和原理的分析檢驗方法已確定。某些設備，管道材質的耐腐蝕實驗已經進行，并有所需的一般設備。進行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。已提出原材料的規格和單耗數量。已提出平安生產的要求。中試放大階段的任務：工藝路線和單元反響操作方法的最終確定設備材質和型號的選擇。攪拌器型式和攪拌速度的考察。反響條件的進一步研究。工藝流程和操作方法確實定。進行物料衡算。原材料，中間體的物理性質和化工常數的測定。原材料、中間體質量標準的制訂。消耗定額，原材料本錢，操作工時與生產周期等確實定。工藝路線和單元反響操作方法的最終確定驗證小試提供的合成工藝路線，是否成熟、合理。

進一步考核和完善工藝路線，對每一反響步驟和單元操作，均應取得根本穩定的數據。

制備中間體及成品的批次一般不少于３批，以便積累數據，完善中試生產資料。藥品工藝路線經論證確定后，一般都需要經過一個必小型實驗規模放大50～100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規模裝置中各步反響條件的變化規律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發現的問題根據中試研究的結果制訂或修訂中間體和成品的質量標準，以及分析鑒定方法。

設備的選擇和工藝管路的改造：

根據小試的結果，在多功能、中試車間，對設備進行選擇，首先應考慮設備容量是否適宜，設備材質、管路材質與工藝介質的適應性，是否耐腐蝕，加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。物料輸送的方法〔投料、出料、各步之間的流轉〕，如何防止跑料、凝固和堵塞等離心、抽濾、壓濾、提取、過柱、蒸餾、精餾等別離條件是否滿足根據以上情況和其他工藝要求，對設備，管路進行適應性改造。反響有無氣體生成？會否沖料？如有必要，應加氣液別離器，安裝回流管。

真空度的要求？尾氣及有毒氣體的吸收？

攪拌器型式和攪拌速度的考察。

在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質的問題表現不明顯，但是在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據物料性質和反響特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反響規律的影響，特別是在固－液非均相反響時，要選擇符合反響要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。攪拌器〔1〕按反響的均相、非均相等反響物料的性質和反響特點及小試工藝考察中對反響液混合要求的認知，初步選擇攪拌的類型和轉速，并通過中試考察攪拌對反響影響的規律確定攪拌的類型及轉速〔推進式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式〕攪拌器〔2〕反響條件的進一步研究。試驗室階段獲得的最正確反響條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反響器的傳熱面積與傳熱系數以及制冷劑等因素，進行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規律。得到更適用的反響條件。制冷要求對熱敏反響或對升溫、降溫時間要求苛刻的反響按中試實際情況，如反響釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時，那么需用反響釜內置排管或蛇管或外接冷卻設備的方式來調整傳熱面，使其盡可能滿足相關工藝的要求。帶外循環冷卻裝置的反響釜工藝流程和操作方法確實定。要考慮使反響和后處理操作方法適用工業生產的要求。特別注意縮短工序、簡化操作、注重平安、提高勞動生產率。從而最終確定生產工藝流程和操作方法。

進行物料衡算當各步反響條件和操作方法確定后，就應該就收率，副產物、三廢等方面進行物料衡算。反響產品和其他產物的重量總和等于反響前各個物料投量量的總和是物料衡算必須到達的精確程度。以便為解決薄弱環節。挖潛節能，提高效率，回收副產物并綜合利用以及防治三廢提供數據對無分析方法的化學成分要進行分析方法的研究。

物料衡算

對3-5批穩定性試驗的數據，每批按每個單元反響或每個設備體系進行物料衡算，對物料衡算中出現的不平衡去向作出合理的說明。物料衡算結果的正確與否將直接關系到整個工藝設計的可靠程度。輸入物料名稱質量/Kg質量組成/%純品量/Kg原料甲苯1000甲苯99.9999水0.11濃硫酸1100硫酸98.01078水2.022總計21002100輸出磺化液1906.9對甲苯磺酸78.701500.8鄰甲苯磺酸8.83168.4間甲苯磺酸8.45161.1甲苯1.0520.0硫酸1.8535.2水1.1221.4脫水器排水193.1水100193.1總計21002100甲苯磺化過程的物料平衡表物料衡算：原材料消耗定額-產品的原料單耗及本錢對各步中間體/產品進行技術經濟指標的計算和分析，按每步反響的收率及物料衡算表計算出每步反響的原材料消耗定額?產品的原材料消耗定額〔公斤/公斤〕〔理論量公斤/公斤〕。按原材料消耗定額對中間體/產品工藝水平的上下、耗材的合理性及存在問題進行評估。原料名稱規格來源單耗(公斤/公斤產品)單價(元/公斤)折價備注……………………………………總計元/公斤每公斤產品的原料單耗及本錢核算原材料，中間體的物理性質和化工常數的測定。為了解決生產工藝和平安措施中的問題，必須測定某些物料的性質和化工常數，如比熱，黏度，爆炸極限等。

原材料中間體質量標準的制訂。小試中質量標準有欠完善的要根據中試實驗進行修訂和完善。

消耗定額，原材料本錢，操作工時與生產周期等確實定。在中試研究總結報告的根底上，可以進行基建設計，制訂型號設備的選購方案。進行非定型設備的設計制造，按照施工圖進行生產車間的廠房建筑和設備安裝。在全部生產設備和輔助設備安裝完畢。如試產合格和短期試產穩定即可制訂工藝規程、操作規程、清潔規程、工藝驗證方案、清潔驗證方案、批生產記錄等文件交付生產。

投料前的準備〔1〕：對設備〔反響釜、真空設備、離心機等〕，尤其是新安裝和技改正的設備或久置不用的設備要進行試壓、試漏工作，要結合清洗工作進行聯動試車，以確保投料后不用再動火，在無泄漏的前況下，進行設備管道保養。做好設備的清洗和清場工作，確保不讓雜物帶入反響體系，防止產生交叉污染和確保有序的工作。根據工藝要求和試驗的需要核定投料系數，計算投料量做到原材料配套領用，質量合格，標志清楚，分類定置安放。投料前的準備〔2〕：方案和準備好中間體的盛放器具和堆放場所。生產條件的檢查：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢〔可用手試一下閥門開啟后的前后溫差〕，閥門開關是否符合要求。物料是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻，固體是否沉積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取防止沉積的措施。

投料前的準備〔3〕：各種儀表是否正常？估計整個過程〔物料淺滿發生變化和投料偏少時〕溫度計是否能插到物料里。寫好操作規程和平安規程。對職工進行培訓，工藝培訓〔尤其要講清楚控制指標和要點，違犯操作規程的危害和管道走向，閥門的進出控制，落實超出控制指標和突發事件的應急措施〕。進行平安培訓和勞動保護培訓。投料前的準備〔4〕：明確工程的責任人，組織好班次，骨干力量安排好跟班，明確職工與骨干與上級領導之間夜間溝通聯絡方法。做好應急措施預案和必要的準備工作。生產過程中的GMP要求〔１〕嚴格按照給定的工藝要求進行生產按照給定的投料系數投料，投料量的計算需要他人復核稱料時需要復核原材料是否正確，稱量后需他人復核，稱量完成后應及時更改物料的狀態標識，使其與實際相符、剩余物料放在指定地點。生產過程中的GMP要求〔２〕及時填寫生產設備及現場的的狀態標示及時、完整、正確填寫生產記錄，特別是與小試現象不一致的地方，要做詳細的記載做好平安防護工作，出現平安問題時，及時匯報，按照應急預防措施正確處理。出現與小試不一致的現象時，及時溝通，盡快拿出后續操作方案。生產過程中的GMP要求〔３〕生產過程中產生的“三廢〞按規定處理，不能任意排放節約用水、用汽、用電、用冷凍……，生產操作完成后的設備及時關停。生產過程本卷須知〔1〕嚴格按操作規程、平安規程操作，不能隨意更改。如發現新問題需更改，必須有充分的小試作根底。

嚴格控制反響條件如溫度，PH值等，萬一超標應及時進行處理〔小試就應考慮到，小試應做過破壞性試驗，找出處理方法〕

注意中試，試生產溫度計的傳熱敏感度與小試不一樣，溫度變化存在滯后性，應提前預計到這一點進行有關操作。

生產過程的本卷須知〔2〕真空系統出現漏氣如何檢查和應急處理，尤其在高溫情況下，應及時采取應急措施。突發停電，停汽，停水，停冷凍鹽水應立刻分別采取必要的應急措施〔必要時配備和啟用備用電源，N2保護等〕注意生產中的放大效應，一般應逐步放大，不能單考慮進度，否那么“欲速而不達〞，要循序漸進。生產過程的本卷須知〔3〕由于不可預計因素和放大效應的存在，對單批投料量必須進行控制，實行分級審批制度。對反響過程中的現象進行認真的仔細的觀察，及時記好記錄，并及時分析出現的現象，要做好小試的先導或跟蹤驗證工作。各相關人員必須有高度的責任心，密切關注整個生產過程的情況，及時采取措施解決出現的問題。

每一步驟的終點如何判斷要有明確的指標和方法，每一步進行嚴格控制，可與反響中出現的現象綜合起來判斷。

生產過程的本卷須知〔4〕正確選擇后處理方法。進行過濾、萃取、結晶和重結晶等單元操作，在選擇萃取劑和溶劑時，正確運用“相似相溶〞原那么來考慮雜質、產物的溶解度。選擇溶劑時一定要在考慮工藝的適用性的同時，要考慮經濟性和可行性，如價格，毒性及是否可回收和易回收等。小試進行后處理時就應考慮到這幾方面。

中試生產完成后的工作〔１〕及時清場〔生產文件回收，桌椅的清潔，各種可重復使用的生產工具的定置存放，生產垃圾的清理，生產現場的整理〕生產設備的清潔〔連續生產時的清潔，換產品時的清潔，最好是按照清潔驗證方案的清潔方式進行清潔〕剩余物料的退庫中試生產完成后的工作〔２〕及時更換狀態標示牌〔設備狀態、衛生狀態〕產品入庫或按規定放在指定地點。廢溶液，回收溶劑存放在指定地點，廢固體按規定進行處理中試生產完成后的工作〔３〕及時總結，找出小試和中試時的差異，結合檢驗結果，對中試做一個真實，客觀的評價，并提出改進建議，為正式生產打下根底。根據中試結果，結合研發時的各種資料，編制〔或修訂〕出符合生產要求的產品工藝規程、工藝驗證方案。根據工藝規程，結合中試放大時的操作經驗，編制〔或修訂〕出在生產上切實可行的操作規程中試生產完成后的工作〔４〕根據工藝規程，操作規程及各種生產文件的要求，編制出符合填寫要求的生產記錄。結合小試和中放的結果，編制出符合要求的清潔規程和清潔記錄編制出有明確檢驗方法，且清潔方式是切實可行的清潔驗證方案及驗證報告小試與中放的區別小試小試主要從事探索、開發性的工作，化學小試解決了所定課題的反響、別離過程和所涉及物料的分析認定，拿出合格試樣，且收率等經濟技術指標到達預期要求，就可告一段落，轉入中試階段中放中試過程要解決的問題是：如何釆用工業手段、裝備，完成小試的全流程，并根本到達小試的各項經濟技術指標，當然規模也擴大了。已有標準API中試放大應注意〔1〕反響設備改變對反響條件的影響：實驗室一般用玻璃儀器〔耐酸堿、耐驟冷驟熱、熱量傳導容易〕。中試以上規模一般用不銹鋼或搪瓷反響罐。不銹鋼容器：需研究金屬離子干擾；搪瓷反響器：應程序升溫或降溫，重新確定反響條件并研究對反響產物收率和純度的影響。反響溶劑：中試盡量革除一類溶劑，用三類或毒性較低的二類溶劑替代毒性較大的二類溶劑，研究溶劑改變對反響進程、速度和收率的影響。已有標準API中試放大應注意〔2〕攪拌與傳質：中試時反響物體積成百倍增加，重點研究攪拌速度和攪拌槳類型對反響進程和產品純度的影響。熱量傳導：中試時反響容器增大，攪拌不均勻，不同位置熱量不均衡，需提高供熱/冷設備的功率和效率，嚴格檢測不同位置的反響溫度。另外規模不同甚至可能使熱量需求的方向改變。已有標準API中試放大應注意〔3〕原材料、試劑、溶劑的級別：小規模生產一般用分析純或化學純；規模化生產一般用工業級原材料。中試時需進行不同級別原材料的替代研究，有時還需重新本錢核算。新生成雜質：中試時重點研究。假設新雜質量較大，還需定性研究以分析產生原因，并進一步研究減少產生量，必要時制定注冊標準加以控制，并考慮新雜質的平安性問題。已有標準API中試放大應注意〔4〕有機溶劑殘留量：實驗室規模一般用紅外枯燥或真空枯燥箱，很容易控制有機溶劑殘留量；中試及生產規模一般用普通枯燥箱或自然枯燥，需重新考察。晶型控制：中試和小試相比容器材質、結晶速度、結晶時間等皆可能不同，晶型也可能改變?？诜腆w制劑的API〔尤其是難溶性藥物〕應考察中試和小試時的晶型是否一致。已有標準API中試放大應注意〔5〕三廢處理：中試以上規模生產時三廢生成量成百倍千倍地增加，需進一步研究三廢的循環利用和無害處理。申報時應提供中試以上規模樣品的研究結果，但很多申報單位僅做實驗室規模樣品或將實驗室規模成比例地簡單放大，可能導致修改工藝和質量標準等補充申請。小試與中放的區別的具體表現小試中將一種物料從一個容器定量的移入另一器皿，往往是舉手之勞，但在中試中就要解決選用何種類型、何種規格、何種材質的泵，采用何種計量方式，以及所涉及的平安、環保、防腐等一系列問題，這就不是簡單的放大了，有時要解決此類問題也頗令人傷腦筋，甚至很難到達滿意的結果，中試就是要解決諸如此類的釆用工業裝置與手段過程中所碰到的問題；不僅保含小試中非常注意的物料衡算，也包括小試中不大在意的熱量、動量的衡算問題……為進一步擴大規模，實現真正工業意義的經濟規模的大生產提供可靠的流程手段及數據根底生產工藝規程

生產工藝過程的各項內容寫成文件形式即為生產工藝規程。

生產工藝規程是指導生產的重要文件，也是組織管理生產的根本依據；更是工廠企業的核心機密。先進的生產工藝規程是工程技術人員、崗位工人和企業管理人員的集體創造，屬于知識產權的范疇，要積極組織申報專利，以保護創造者和企業的合法利益。

生產工藝規程的主要作用：生產工藝規程是組織工業生產的指導性文件，生產的方案、調度只有根據生產工藝規程安排，才能保持各個生產環節之間的相互協調，才能按方案完成任務生產工藝規程也是生產準備工作的依據。生產工藝規程又是新建和擴建生產線、生產車間或工廠的根本技術條件

。

制訂生產工藝規程的原始資料和根本內容

〔1〕產品介紹：表達產品規格、藥理作用等，包括名稱〔商品名、化學名、英文名〕；化學結構式，分子式、分子量；

性狀(物化性質)；質量標準及檢驗方法〔鑒別方法，準確的定量分析方法、雜質檢查方法和雜質最高限度檢驗方法等〕；藥理作用、毒副作用〔不良反響〕、用途〔適應癥、用法〕；包裝與貯存?；瘜W反響過程：按化學合成或生物合成，分工序寫出主反響、副反響、輔助反響〔如催化劑的制備、副產物處理、回收套用等〕及其反響原理。還要包括反響終點的控制方法和快速化驗方法。制訂生產工藝規程的原始資料和根本內容

〔2〕生產工藝流程：以生產工藝過程中的化學反響為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取別離、中和、精制等物理化學過程加以描述。設備一覽表：崗位名稱，設備名稱，規格，數量〔容積、性能〕，材質，電機容量等。設備流程圖：設備流程圖是用設備示意圖的形式來表示生產過程中各設備的銜接關系。

塞克硝唑工藝設備流程圖制訂生產工藝規程的原始資料和根本內容

〔3〕

操作工時與生產周期：記敘各崗位中工序名稱、操作時間。原輔材料和中間體的質量標準：按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規格工程列表。

生產工藝過程：配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說明；生產過程中的中間體及其理化性質和反響終點控制；后處理方法及收率等。制訂生產工藝規程的原始資料和根本內容

〔4〕生產技術經濟指標：生產能力〔年，月〕；中間體、成品收率，分步收率和產品總收率，收率計算方法；勞動生產率及本錢；原輔材料及中間體消耗定額。

技術平安與防火、防爆主要設備的使用與平安本卷須知

成品、中間體、原料檢驗方法

制訂生產工藝規程的原始資料和根本內容

〔5〕資源綜合利用和三廢處理

附錄〔有關常數及計算公式等〕

平安生產平安對工業生產至關重要，應通過小試研究盡量去掉有毒物質和有害氣體參加的合成反響；防止采用易燃、易爆的危險操作，實屬必要，一時又不能解決，應找出相應的防護措施。盡量不用毒性大的有機溶劑，尋找性質相似而毒性小的溶劑代替。平安問題〔1〕充分的小試是中試和試生產成功的保證，小試多花力氣，多設想各方面在中試、生產時的實施方法和可操作性，考慮得越仔細，越周到，中試、試生產就會越順利，不會出現生產事故和平安事故。技改動火的平安是平安工作的關鍵，由于多工程在同一車間，這個工程在技改，其他工程在生產，或同一系統中前一產品生產過，現改產另一產品，或由于某一問題未事先考慮到中途進行技改。不管哪種情況，凡能移到車間外進行動火的一定要拆出去動火，盡量防止在車間內動火，不得已必須在車間內動火的，必須做好清洗和隔離工作〔包括設備，容器，管道〕，不能留下死角，要嚴格動火制度。職工培訓和嚴格遵守規章制度和操作規程是平安工作的重點。平安問題〔2〕職責分工要明確，投料前應填寫“中試試生產工程情況一覽表“明確責任人，相互要及時溝通，要有嚴格的制度和高度的責任心，骨干力量要跟班，有情況應及時采取應對措施。事先應預計到可能出現的平安問題，環保問題和勞動保護問題，并采取相應措施一旦出現事故,一方面要沉著冷靜及時處理,同時上報企業平安部門,直接領導..三廢處理原料藥生產的特點之一是原材料品種多，用量大，化學反響復雜，常產生大量的廢氣、廢渣和廢物，處理不好，將嚴重影響環境保護，造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮，并提出處理的建議。

中試放大參試人員要求個人最好有實際生產操作經驗,充分了解設備性能結構中試生產中的后處理不同于實驗室，因此研究人員一定要有中試經驗，了解生產設備。在實驗時就要考慮到中試中可能遇到的問題，設想一下后處理的可行性。工人的工作態度,一定要培訓好領導要重視，要為中放創造一個良好的外部環境。中試放大的人員要求中試涉及的人員很多而且來自不同的部門，國際上比較流行的做法是成立工程組，由工程經理帶隊，將各種人員如設備、設計、儀表、工藝、分析、車間管理、工人組織到一起配合著完成一個工程的中試、生產放大。很多時候一個工程的成功就在于大家的合作，特別是遇到一個復雜的工程時。另外說一下車間工人是很重要的一個環節，畢竟生產是工人完成的物料衡算物料衡算是原料藥生產中最根本，也是最重要的內容之一。通過物料衡算，可深入分析生產過程，對生產全過程有定量了解，就可以知道原料消耗定額，揭示物料利用情況；了解產品收率是否到達最正確數值，設備生產能力還有多大潛力；各設備生產能力是否匹配等。物料衡算的理論根底為質量守恒定律：進入反響器的物料量－流出反響器的物料量－反響器中的轉化量＝反響器中的積累量物料衡算數據的收集收集有關計算數據：反響物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產品等的濃度、