GMP課件---第四章-硬件設施的管理第一頁，共110頁。主要內容廠房的管理

設施設備管理制藥用水第一頁2第二頁，共110頁。一、廠房與設施主要內容：●廠區的選擇、設計●廠房與設施的維護管理；●必要的通風、照明、溫度、濕度和通風設施的設計、安裝和運行維護；●廠房與設施必要的防蟲等衛生裝置的設置；●生產區、倉儲區與質量控制區等不同區域的基本功能。廠房與設施原則生產區倉儲區質量控制區輔助區第二頁3第三頁，共110頁。與98版相比主要的變化

增加廠房與設施的總的原則最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯根據不同區域需求規定基本要求生產廠房的共用廠房、設施、設備的評估明確藥品與非藥用產品的生產廠房共用限制要求關鍵的潔凈設施的設計原則的變化潔凈等級的變化，采用ISO14644標準沒有具體的潔凈區域溫濕度的數值的要求不同潔凈等級直接的壓差為10Pa捕塵裝置硬性規定的取消第三頁4第四頁，共110頁。廠房與設施的主要變化

明確對廠房選址的要求，第38、39條對廠房、生產區溫濕度、靜壓差、照明等條件的要求——第40條、42條、48條10帕壓差第43條增加對防昆蟲設施的要求第45條保存竣工圖紙第49條同98版第11條對比：范圍、“弧形”第50條“盡可能在生產區外部對其進行維護”第51條“防倒灌”“避免明溝排水”“明溝宜淺”第52條增加通常在稱量室進行對倉儲區的要求增加6條第四頁5第五頁，共110頁。（一）原則原則1廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產品造成污染。應當采取適當措施，防止未經批準人員的進入。生產、貯存和質量控制區不應當作為非本區工作人員的直接通道。

企業應當有整潔的生產環境；廠區的地面、路面及運輸等不應當對藥品的生產造成污染；生產、行政、生活和輔助區的總體布局應當合理，不得互相妨礙；廠區和廠房內的人、物流走向應當合理。原則2原則3廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。第五頁6第六頁，共110頁。原則原則4應當保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。應當對廠房進行適當維護，并確保維修活動不影響藥品的質量。應當按照詳細的書面操作規程對廠房進行清潔或必要的消毒。廠房應當有適當的照明、溫度、濕度和通風，確保生產和貯存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響。原則6原則5第六頁7第七頁，共110頁。（二）廠址的選擇

基本要求：天時、地利、人和。主要考慮：1.周圍環境2.交通情況3.政策優惠廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。第七頁8第八頁，共110頁。（三）廠房的總體設計與要求

藥品生產企業必須有整潔的生產環境，生產區的地面、路面及運輸等不應對藥品的生產造成污染。第八頁9第九頁，共110頁。1.廠區規劃布置

生產、行政、生活和輔助區總體布局應合理，不得妨礙。廠房應按生產工藝流程及所要求的潔凈級別合理布局。同一廠房和鄰近廠房進行的各項生產操作不得相互妨礙。（1）在建廠或改造時，應將廠區總平面按建筑物的使用性質進行全廠性的歸類分區布置（按生產、行政、生活和輔助區劃分）。（2）廠區規劃要考慮主、輔車間分開，人流、物流分開、消防安全要求及公用工程等要求。（3）潔凈廠房周圍應綠化，盡量減少廠區的露土面積。第九頁10第十頁，共110頁。（4）廠房應有防止昆蟲和其他動物進行的設施；廠房建筑布局應考慮風向的影響。（5）廠房在設計和施工時，應考慮便于進行清潔工作。（6）生產區和儲存區就有與生產規模相適應的面積和空間，確保有序地存放設備、物料、中間產品、待包裝產品和成品，避免不同產品或物料的混淆、交叉污染，避免生產或質量控制操作發生遺漏或差錯。

第十頁11第十一頁，共110頁。2.廠房建筑要求工藝布局⑴工藝布局遵循“人流物流協調、工藝流程協調、潔凈級別協調”的原則。⑵廠房應當有適當的照明、溫度、濕度和通風，確保生產和貯存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響。⑶潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應有一定的壓差。⑷應當保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。

第十一頁12第十二頁，共110頁。⑸產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。⑹用于藥品包裝的廠房或區域應當合理設計和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一區域內有數條包裝線，應當有隔離措施。第十二頁13第十三頁，共110頁。（四）潔凈室內的室內裝修

1.潔凈廠房應具有防火、控制溫度變形和不均勻沉陷性能。廠房變形縫應避免穿過潔凈區。

2.對材料的要求

（1）主體結構：應在溫濕度變化和震動時不易引起變形，以防止生產裂縫和間隙；發塵少不易產生及積存粒子；無吸濕性，且不易產生細菌；為保持室內所要求的溫、濕度，要有良好的絕緣性。

（2）地面：不剝離，不易產生裂縫；強度較高，耐磨損、耐沖擊、耐酸堿腐蝕；光滑、平整、不積聚靜電，易除塵清洗。第十三頁14第十四頁，共110頁。（3）天花板、內墻面：光滑、平整、不易剝離；無裂縫，不積灰塵；耐磨損，耐沖擊，易除塵清洗；減少凹凸面；內墻面不能使用瓷磚。（4）潔凈室內的色彩宜淺雅柔和。（5）潔凈室內禁用壁紙、壁布；禁止掛窗簾；禁止鋪地毯。第十四頁15第十五頁，共110頁。其他施工要求1.外窗應采用雙層玻璃金屬窗，玻璃四周應密封，盡量不設窗。2.不同潔凈級別的房間之間的門密封性要好，并向潔凈度高的方向開啟。3.潔凈室內應避免使用木制品。4.潔凈廠房的耐火等級不應低于二級。5.在潔凈區內為便于在發生事故時迅速疏散。從生產地點到安全出口不用經過人員凈化道路。

6.有防爆要求的潔凈室宜靠外墻布置。第十五頁16第十六頁，共110頁。（五）生產區

生產區潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告。第十六頁17第十七頁，共110頁。生產區

生產區排水設施應當大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應當盡可能避免明溝排水；不可避免時，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。各種管道、照明設施、風口和其他公用設施的設計和安裝應當避免出現不易清潔的部位，應當盡可能在生產區外部對其進行維護。

潔凈區的內表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。第十七頁18第十八頁，共110頁。生產區

生產區生產區內可設中間控制區域，但中間控制操作不得給藥品帶來質量風險。

生產區應當有適度的照明，目視操作區域的照明應當滿足操作要求。

產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。

第十八頁19第十九頁，共110頁。（六）輔助用房1.輔助用房設置（1）倉貯區，外包裝清潔場所及取樣室的設置；（2）備料室的設置；（3）檢驗室、實驗室等設置。應當與生產區分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。（4）休息室的設置不應當對生產區、倉儲區和質量控制區造成不良影響。（5）更衣室和盥洗室應當方便人員進出，并與使用人數相適應。盥洗室不得與生產區和倉儲區直接相通。（6）維修間應當盡可能遠離生產區。存放在潔凈區內的維修用備件和工具，應當放置在專門的房間或工具柜中。第十九頁20第二十頁，共110頁。2.生產輔助用室的布置要求

（1）稱量室：宜靠近原輔料室，其空氣潔凈度等級宜同生產區，要有捕、吸塵裝置。

（2）設備及容器具清洗、存放室：應設置與生產區潔凈級別相同的設備及容器具清洗、存放室。地漏應加密封。并應設純化水供應設施。無菌制劑還需增加滅菌設備。（3）清潔工具洗滌、存放室：為方便操作、使用，避免污染在不同潔凈區內應設置相應級別的衛生潔具室，作為儲存、清潔衛生潔具用。

第二十頁21第二十一頁，共110頁。（4）潔凈工作服的洗滌室、整衣室：清洗、整衣場所應與穿用生產區潔凈級別相同。三十萬級的潔凈服也可在一般區洗滌，但不可與一般區工作服用同一臺設備洗滌。第二十一頁22第二十二頁，共110頁。3.倉儲區倉儲區倉儲區應當有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品等各類物料和產品。設計和建造應確保良好的倉儲條件，并有通風和照明設施。倉儲區應當能夠滿足物料或產品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進行檢查和監控。接收、發放和發運區域應當能夠保護物料、產品免受外界天氣的影響。接收區的布局和設施應當能夠確保到貨物料在進入倉儲區前可對外包裝進行必要的清潔。第二十二頁23第二十三頁，共110頁。倉儲區倉儲區如采用單獨的隔離區域貯存待驗物料，待驗區應當有醒目的標識，且只限于經批準的人員出入。不合格、退貨或召回的物料或產品應當隔離存放。

通常應當有單獨的物料取樣區。取樣區的空氣潔凈度級別應與生產要求一致。如在其他區域或采用其他方式取樣，應能夠防止污染或交叉污染。

高活性的物料或產品以及印刷包裝材料應當貯存于安全的區域。

第二十三頁24第二十四頁，共110頁。4.質控區實驗室的設計應當確保其適用于預定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應當有足夠的區域用于樣品處置、留樣和穩定性考察樣品的存放以及記錄的保存。

必要時，應當設置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕或其他外界因素的干擾。質量控制實驗室通常應當與生產區分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。質控區第二十四頁25第二十五頁，共110頁。5.其他輔助區

輔助區休息室的設置不應當對生產區、倉儲區和質量控制區造成不良影響。更衣室和盥洗室應當方便人員進出，并與使用人數相適應。盥洗室不得與生產區和倉儲區直接相通。

維修間應當盡可能遠離生產區。存放在潔凈區內的維修用備件和工具，應當放置在專門的房間或工具柜中。第二十五頁26第二十六頁，共110頁。二、潔凈區（無菌藥品）空調凈化系統設計與實施第二十六頁27第二十七頁，共110頁。（一）新版GMP對潔凈區主要變化潔凈區級別劃分靜態-動態的變更，送風量加大A級區風速：國際上已統一為0.45米/秒±20%無菌生產區：將無菌萬級修改為A/B；潔凈區功能的調整凍干半壓塞瓶傳輸(B+A)；軋蓋(C+A，歐盟最低：D+A)可能時，將更衣間進、出分開，避免交叉無菌藥品生產的監控要求對C、D級，按質量風險管理監測受影響大的劑型：凍干、生物制品、無菌粉針…第二十七頁28第二十八頁，共110頁。GMP在HVAC上的變化空調凈化系統必須通過設計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）和性能確認（PQ）保持壓力梯度在線監控動態“符合”報警限度和糾偏限度在驗證周期等第二十八頁29第二十九頁，共110頁。HVAC-潔凈區控制參數GMP-98換氣次數：√自凈時間：壓差：對外10；區間5帕潔凈度/級別：100、1萬、10萬、30萬微生物浮游菌：沉降菌：√表面微生物：GMP新版換氣次數：√自凈時間：10-15分鐘壓差：10-15Pa潔凈度/級別：A/B/C/D微生物浮游菌:√沉降菌:√表面微生物:√第二十九頁30第三十頁，共110頁。?1懸浮粒子和微生物：主要影響產品純度、交叉污染和無菌程度。?2溫度和相對濕度：主要影響產品工藝條件和細菌的繁殖條件、由操作舒適度帶來的對產品質量的影響。?3換氣次數：影響潔凈度和人員舒適度。?4工作面截面風速：影響潔凈度和人員舒適度。?5靜壓差：影響潔凈度。?6照度：影響產品的工藝條件。?7噪聲：影響人員舒適度。?8新風量：影響人員舒適度。?9自凈時間：代表系統的“恢復能力”。（二）HVAC-潔凈區控制參數及影響第三十頁31第三十一頁，共110頁。（三）潔凈級別與監測高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域，應用單向流操作臺（罩）維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數據證明單向流的狀態并經驗證。在密閉的隔離器或手套箱內，可使用較低的風速。物料應當由指定人員簽名批準放行

A級指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區所處的背景區域。B級指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。C級D級指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。第三十一頁32第三十二頁，共110頁。空氣懸浮粒子的標準潔凈度級別懸浮粒子最大允許數/立方米靜態動態≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA級352020352020

B級3520293520002900C級352000290029000D級29000不作規定不作規定第三十二頁33第三十三頁，共110頁。微生物監測的動態標準

潔凈度級別浮游菌cfu/m沉降菌（

90mm）cfu/4小時表面微生物接觸（

55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級

1

1

1

1B級10555C級1005025－D級20010050－第三十三頁34第三十四頁，共110頁。潔凈室(區)應根據生產要求提供足夠的照度。潔凈室(區)的照明光源宜采用熒光燈。主要工作室照明的照度為300lx(勒克斯)；輔助工作室、走廊、氣閘室、人員凈化用室可低于300lx，但不低于150lx。對照度有特殊要求的生產區域可設置局部照明。第三十四頁35第三十五頁，共110頁。（四）無菌藥品空調凈化系統設計與實施設計原則

布局原則廠房和工藝設計

廠房和設計中可能出現的問題無菌生產核心區（參考）無菌操作關鍵區

無菌操作區舉例HVAC系統圖第三十五頁36第三十六頁，共110頁。1.HVAC的設計原則生產工藝一般由設施內部或鄰近區域其它功能輔助支持。包括倉儲，辦公室和實驗室。生產設施的每個因素設計都應有助于最小化污染風險。例如，外來污染通過采用人員更衣制度或組分的前處理達到最小化。生產環境通過空氣過濾，空氣流和加壓方式控制。封閉環境通過物理隔離如墻等達到。人員和物料從一個區域進入另一個區域，同時要保持產品受到要求的保護，設計時必須將設施作為一個整體考慮而不是單獨分離個體。第三十六頁37第三十七頁，共110頁。無菌生產線D/M空調凈化系統/公用系統偏差處理/環境趨勢控制消毒程序/操作無菌生產時需要介質灌裝試驗日常“無菌保證”廠房設施D/MQA/QC人員工藝人流物流布局HVAC的設計原則第三十七頁38第三十八頁，共110頁。2.HVAC的布局原則⑴潔凈房間一般被設計成有特殊目的的功能性單元。潔凈房間應由容易清潔和消毒的材料制成。潔凈房間而且應該不含有不必要的專制和固定設備、物料。⑵地漏不應該出現在無菌房間內。⑶如果可行，設備應該被設計能夠滅菌。在關鍵區域，設備不應該阻隔氣流。第三十八頁39第三十九頁，共110頁。HVAC的布局原則當房間完整性很關鍵時，應最小化設備與建筑材料/涂料的接觸面。當不能避免時，設備的位置應保證可以從設備四周輕易接觸設備，以方便設備在密封房間內安裝，清潔和保養。如可能，功能分布和管道應位于潔凈室外，設備在鄰近獨立輔助房內以便于保養維修。設備可交換性也應和日常/長期保養/替換問題一起被說明，如可能應將接觸要求也加入設計中。第三十九頁40第四十頁，共110頁。HVAC的布局原則建筑內部的一般管道和功能分布應通過水平和垂直分布區分配闡明。HVAC產生的氣流模式應與設備分布比較，確保不符合要求的亂流或死角在關鍵區不存在，且氣流應位于產品接觸面可能被污染的區域。隔斷——隔離技術的采用會嚴重影響隔斷——隔離裝置內物流以及人員的接近。在無菌中心區應避免平坦表面，以防止對層流造成不必要的干擾。無菌加工區不允許有水槽。第四十頁41第四十一頁，共110頁。3.廠房和工藝設計強調良好的廠房與工藝設計對于控制污染風險的重要性空氣潔凈度/單向流（用煙霧測試來評價是否有來自于相鄰低級別潔凈區的空氣亂流和渦流）關鍵區和儲罐應保持正壓防止微生物進入物流、生產設備、人流和產品的良好設計考慮操作人員數量以及影響設備的設計應防止低潔凈度級別的空氣進入關鍵區有監測系統發現偏差第四十一頁42第四十二頁，共110頁。廠房和工藝設計過時的技術更多的污染機會現代無菌工藝技術隔離器特殊屏障（附帶適宜的嚴格控制程序）現代吹灌封一體機技術機器人系統第四十二頁43第四十三頁，共110頁。生產用隔離器第四十三頁44第四十四頁，共110頁。4.廠房和設計中可能出現的問題層流不足（單向流較差）不恰當的潔凈房間設計增加了人為干預工藝流程中人為干預因素極大同一樓面其它的房間在施工，增加了廠房內的空氣污染無菌連接設計很差更衣程序設計差：增加了新的硬質塑料眼罩，卻發現是一個污染源層流罩內敞口的西林瓶轉盤處，發現保護幕簾被打開第四十四頁45第四十五頁，共110頁。5.無菌生產核心區（參考）無菌藥品的分裝/灌裝區滅菌后的小瓶/膠塞進入無菌操作的區域產品/容器在無菌操作區內暴露的區域任何與產品容器相連接的區域滅菌后的容器/包裝物以及設備接觸表面在無菌操作區內的停留區域采用熱力滅菌的容器/包裝物以及設備接觸表面經過滅菌后在無菌操作區內的冷卻區域容器/包裝物和設備接觸表面清洗后等待滅菌以進入無菌操作區無菌過濾器的連接、打開和組裝滅菌后的設備的組裝第四十五頁46第四十六頁，共110頁。清洗設備蒸汽滅菌干熱滅菌水預處理純蒸汽發生器高風險操作區域混合灌裝其他VHP,EO發生器凍干機最終滅菌蒸餾水機無菌藥品生產工藝流程示意圖第四十六頁47第四十七頁，共110頁。6.無菌關鍵操作區2011-248MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”操作者不能進入Grade”A”區域。使之不受操作者的呼吸影響。關鍵點第四十七頁48第四十八頁，共110頁。7.無菌操作區舉例第四十八頁49第四十九頁，共110頁。防蟲濾器新風高濕排風除濕干燥風化學轉輪除濕機初效中效多葉調節閥送風機新風送風管表冷器＋加熱器排風熏蒸排氣鋁板網風口回風表冷器高效過濾器高效過濾中效過濾低噪音風機循環回風簾膜A級區B級區=無菌控制

C級區回風

D級區HHCCCCA級區D區：清洗區歐盟、WHO級區示意8.HVAC系統圖第四十九頁50第五十頁，共110頁。關鍵參數第五十頁51第五十一頁，共110頁。過濾器第五十一頁52第五十二頁，共110頁。高效過濾器袋式初(中)效過濾器空氣凈化——過濾第五十二頁53第五十三頁，共110頁。潔凈系統控制---溫濕度TemperatureandRelativeHumidity/溫度和相對濕度Cleanness/潔凈度Temperature/溫度Relativehumidity/相對濕度GradeBS:22℃W:20℃55％GradeC,GradDS:24℃W:20℃55％此數值用于設計，參數可根據需要進行調整第五十三頁54第五十四頁，共110頁。潔凈系統控制---壓差

Adjacentroomsofdifferentgradesshouldhaveapressuredifferentialof10-15pascals(guidancevalues).相鄰潔凈區房間之間的壓差應為10-15帕斯卡（指導值）。

------EUcGMP

潔凈區與非潔凈區之間、不同等級潔凈區之間的壓差應不低于10帕斯卡，相同潔凈度等級不同功能的操作間之間應保持適當的壓差梯度，以防止污染和交叉污染。

-----中國新版GMP

相鄰潔凈區房間之間的壓差應為12.5帕斯卡

-------FDAPressureDifferential/壓差第五十四頁55第五十五頁，共110頁。關于換氣次數——設計6~20次/h（GradeD）20~40次/h（GradeC）40~60次/h（GradeB）氣流流速和氣流流型一樣重要ISPEHVAC設計原則（2009）第五十五頁56第五十六頁，共110頁。單向流流型第五十六頁57第五十七頁，共110頁。單向流氣流的凈化原理是活塞和擠壓原理，把灰塵從一端向另一端擠壓出去，用潔凈氣流置換污染氣流。包括有垂直單向流和水平單向流。垂直單向流是氣流以一定的速度從頂棚流向地坪的氣流流型。水平單向流是氣流以一定的速度從一面墻流向對面的墻的氣流流型。單向流凈化原理第五十七頁58第五十八頁，共110頁。設高效過濾器的面積為1米2，從送風口到被保護面的距離為2.5米，按送風速度0.45米/秒計每小時送風量相當的換氣次數：

0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米3

1620m3÷(1m2×2.5m)=648次/時B級：一般40-60次/小時（ISPE），應根據生產實際情況調節LVP層流故障，影響無菌保證！

單向流的保護作用1米2.5米工作面0.45米/秒第五十八頁59第五十九頁，共110頁。非單向流氣流的凈化原理是稀釋原理。一般型式為高效過濾器送風口頂部送風；回風的型式有下部回風、側下部回風和頂部回風等。依不同送風換氣次數，實現不同的凈化級別，其初投資和運行費用也不同。非單向流凈化原理第五十九頁60第六十頁，共110頁。非單向流流型第六十頁61第六十一頁，共110頁。（三）HVAC設計確認（DQ）廠房與設施布局潔凈分區人流/物流關于隔離物理隔離靜態隔離（壓差隔離）動態隔離（流動氣流隔離）第六十一頁62第六十二頁，共110頁。物理隔離第六十二頁63第六十三頁，共110頁。壓差隔離第六十三頁64第六十四頁，共110頁。流動氣流隔離第六十四頁65第六十五頁，共110頁。氣鎖室第六十五頁66第六十六頁，共110頁。氣鎖室第六十六頁67第六十七頁，共110頁。HVAC設計確認（DQ）系統設置獨立系統β－內酰胺結構類藥物、青霉素等強致敏性藥物、避孕藥、放射性藥物、抗腫瘤類藥物、強毒微生物及芽孢桿菌制品、其他特別需要防范的有菌有毒操作區、產塵量大的工序、生產無菌制劑的產品暴露位置如分裝口和壓塞、軋蓋應有單向流5級潔凈空氣保護。不宜使用循環風的系統產生易爆易燃氣體或粉塵的場合、產生有劇毒、有嚴重危害物質的場合、有可能通過系統混藥并有嚴重后果的場合、有可能通過系統交叉污染的場合等。第六十七頁68第六十八頁，共110頁。HVAC設計確認（DQ）負壓系統青霉素等高致敏性藥品的精制、干燥特別是分裝車間。強毒、致病微生物及芽孢制品車間。產塵量大對相鄰環境潔凈度構成威脅的，如口服固體制劑的配料、制粒和壓片等操作室。第六十八頁69第六十九頁，共110頁。（四）HVAC系統的運行成本HVAC系統設計會影響生產設施的運行成本，尤其因為通常要求24小時運作。設計師可以通過在設計過程中考慮以下因素而影響運行成本：最優換氣次數適合設施運行性質的最優投資回報周期最優化壓差空氣過濾安排以最大化HEPA過濾器的使用壽命所有設計中使用同樣尺寸的HEPA過濾器，減少零部件投入良好的保養檢測規程設計使用循環空氣或熱量回收使用，如果交叉污染問題能解決良好的工藝/設備確認和設施檢驗以及試車應符合工程質量管理規范（GEP）規劃布局的最小化成本第六十九頁70第七十頁，共110頁。空調凈化系統的節能運行通過合理使用變頻器降低能耗通過二次回風節約空調冷量通過熱交換回收排出的冷(熱)量系統處于值班狀態時降低轉速系統阻力低時降低轉速用于室內熱負荷小的空調系統用于要求相對濕度小的系統用于系統排風量大的系統用于相對送風量大的系統設計要點——節能環保第七十頁71第七十一頁，共110頁。不同潔凈級別潔凈廠房的送風量、

冷量投資耗電的指標

氣流流型潔凈級別（級）送風量（m/s）（次/h）耗冷指標（W/m2）投資指標

（元/m2）耗電指標（W/m2）單向流垂直10100A>0.25m/s1300~150010000~130001.25~1.35水平100A>0.3m/s800~10005000~60000.9~1.0非單向流100050~60次/h600~7002800~30000.25~0.3310000C25~30次/h500~6002000~22000.22~0.26100000D15~20次/h350~4001400~16000.13~0.16第七十一頁72第七十二頁，共110頁。（五）無菌生產工藝中的幾個指標

Selecteditemsinasepticprocess空氣的潔凈級別AirClassification人員Personnel監控Monitoring驗證Validation第七十二頁73第七十三頁，共110頁。1.空氣潔凈級別（FDACGMP2004/9）

Airclassification在靜態條件下進行驗收和最終房間級別確定在動態條件下進行（有人員參與，操作在進行中）在線監控第七十三頁74第七十四頁，共110頁。2.人員Personnel只有通過穿衣驗證和相關質量要求的人員才能進入無菌灌裝區域無菌衣應該覆蓋所有的皮膚和毛發（面罩，兜縫，手套，潔凈房穿的靴子）第七十四頁75第七十五頁，共110頁。好的無菌操作接觸無菌物料時只能用無菌的工具（例如：鑷子）動作緩慢，從容不迫保持良好的穿衣規范操作人員周圍的氣流應保持暢通無阻、保持良好的生產操作規范，講話時應遠離產品，以免產品受到污染第七十五頁76第七十六頁，共110頁。3.HVAC系統驗證的測試項目氣溶膠對HEPA的檢漏自凈時間、恢復測試動態的重現性核心區的控制、換氣次數、粒子、微生物、壓力梯度等其它常規項目的測試驗證評價再驗證ISO14644.2等風險管理-FMEA等第七十六頁77第七十七頁，共110頁。4.浮游菌/沉降菌/表面接觸菌測試浮游菌測試前應檢查采樣器／培養皿等消毒氣流速度和采樣時間沉降菌測試前的檢查采樣的步驟真菌的采樣表面接觸菌第七十七頁78第七十八頁，共110頁。微粒數量測量第七十八頁79第七十九頁，共110頁。無菌測試第七十九頁80第八十頁，共110頁。浮游菌采樣儀第八十頁81第八十一頁，共110頁。潔凈室圍護結構---墻板密胺樹脂面層的墻體板材/Melamineskinpanel:彩鋼板面層的墻體板材/Steelskinpanel第八十一頁82第八十二頁，共110頁。潔凈室圍護結構---頂板第八十二頁83第八十三頁，共110頁。潔凈室圍護結構---門需要考慮：電子互鎖

窗

門鎖

應急推桿

磁力鎖

自動閉門器（帶合頁）第八十三頁84第八十四頁，共110頁。潔凈室圍護結構---窗第八十四頁85第八十五頁，共110頁。潔凈室圍護結構---地面PVC環氧自流坪第八十五頁86第八十六頁，共110頁。潔凈室圍護結構---附件上檢修潔凈燈第八十六頁87第八十七頁，共110頁。潔凈室圍護結構---附件內部通風的整體更衣柜第八十七頁88第八十八頁，共110頁。清潔外包潔具清洗潔具存放緩沖稱量室中間站消毒液配制制漿制粒壓片室前室中間站容器存放容器清洗模具包衣除塵除塵制漿包衣干燥包衣中檢手消毒二更一更二更一更過道整衣洗衣膠囊存放膠囊不合格品存放中間站內包材存放鋁塑包裝顆粒內包外包換鞋值班室門廳更衣更衣樓梯間潔凈內廊潔凈內廊潔凈內廊車間工藝平面圖潔凈車間設計舉例第八十八頁89第八十九頁，共110頁。車間潔凈區域劃分圖清潔外包潔具清洗潔具存放氣閘稱量室中間站消毒液配制制漿制粒壓片室前室中間站容器存放容器清洗模具包衣除塵除塵制漿包衣干燥包衣中檢手消毒二更一更二更一更

過道整衣洗衣膠囊存放膠囊不合格品存放中間站內包材存放鋁塑包裝顆粒內包外包換鞋值班室門廳更衣更衣樓梯間潔凈內廊潔凈內廊潔凈內廊D級潔凈區域非潔凈生產區域非生產區域第八十九頁90第九十頁，共110頁。清潔外包潔具清洗潔具存放緩沖稱量室中間站消毒液配制制漿制粒壓片室前室中間站容器存放容器清洗模具包衣除塵除塵制漿包衣干燥包衣中檢手消毒二更一更二更一更過道整衣洗衣膠囊存放膠囊不合格品存放中間站內包材存放鋁塑包裝顆粒內包外包換鞋值班室門廳更衣更衣樓梯間潔凈內廊潔凈內廊潔凈內廊“非生產區”人流“非潔凈生產區”人流D級潔凈區人流人員流動圖第九十頁91第九十一頁，共110頁。清潔外包潔具清洗潔具存放緩沖稱量室中間站消毒液配制制漿制粒壓片室前室中間站容器存放容器清洗模具包衣除塵除塵制漿包衣干燥包衣中檢手消毒二更一更二更一更過道整衣洗衣膠囊存放膠囊不合格品存放中間站內包材存放鋁塑包裝顆粒內包外包換鞋值班室門廳更衣更衣樓梯間原料、內包材包裝材料半成品成品物流圖第九十一頁92第九十二頁，共110頁。三、設備管理第九十二頁93第九十三頁，共110頁。主要內容

●設計與安裝●維修與維護●使用和清潔●校準●制藥用水第九十三頁94第九十四頁，共110頁。與98版相比主要的變化

強化了設備的設計、安裝與維護的要求強化了計量校驗的管理校準的概念提出失效、失準的計量儀表的控制對制藥用水的設計、安裝與運行控制和監測措施進行了具體要求注射水貯存方式的變化（70以上保溫循環）水系統的日常監測與趨勢分析第九十四頁95第九十五頁，共110頁。（一）設備的設計、選型與安裝原則：（1）必須符合預定用途；（2）應當盡可能降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險；（3）便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。應當建立并保存設備采購、安裝、確認的文件和記錄。第九十五頁96第九十六頁，共110頁。1.適用性—預確認2.潔凈性（1）應與生產相適應，便于徹底清洗、消毒或滅菌；（2）凡與藥品直接接觸的設備表面均應光潔、平整、耐腐蝕，不得與所加工的藥品發生化學變化或吸附所生產藥品；（3）所使用的潤滑劑等應不污染物料與容器。（4）與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱、流向；管道設計與安裝就避免死角、盲管。第九十六頁97第九十七頁，共110頁。3.方便、可靠（1）操作、維修、保養方便、可靠（2)售