第九章擬膽堿藥和抗膽堿藥CholinergicdrugsandAnticholinergicdrugs

第九章擬膽堿藥和抗膽堿藥本章學習重點膽堿藥物的分類和作用。膽堿受體激動劑的構效關系。乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機制及應用特點。M受體拮抗劑的基本結構和構效關系。代表藥物：溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林、苯磺酸阿曲庫銨。2本章學習重點膽堿藥物的分類和作用。2神經系統組成膽堿能藥物腎上腺素能藥物鎮痛藥中樞抑制藥中樞興奮藥全身麻醉藥局部麻醉藥3神經系統組成膽堿能藥物鎮痛藥局部麻醉藥3傳出神經系統信號的傳遞

傳出神經系統藥物的作用環節交感神經副交感神經4傳出神經系統信號的傳遞傳出神經系統藥物的作用環節交感神經副乙酰膽堿的生物合成在膽堿能神經末梢內：乙酰膽堿的生物合成在膽堿能神經末梢內：膽堿受體的分類M膽堿受體(毒蕈堿樣膽堿受體)N膽堿受體(煙堿樣膽堿受體)膽堿受體的分類M膽堿受體(毒蕈堿樣膽堿受體)外周神經心臟平滑肌大腦內皮組織外分泌腺M5乙酰膽堿氯醋甲膽堿乙酰膽堿氯醋甲膽堿乙酰膽堿卡巴膽堿乙酰膽堿卡巴膽堿乙酰膽堿氧化震顫素阿托品哌侖西平雙環維林M4M3M2M1阿托品戈拉碘銨阿托品Hexahydro-siladifenolMT-3毒素托吡卡胺動脈血管平滑肌松弛，血管舒張；腺體分泌增強心收縮力減弱、心率減慢；平滑肌收縮分布激動劑拮抗劑膽堿受體類型激動效應M受體分布、類型以及作用外周心臟平滑肌大腦內皮外分M5乙酰膽堿乙酰膽堿乙酰膽堿乙酰膽M受體的結構-G蛋白偶聯受體人類M1受體演繹序列

M受體的結構-G蛋白偶聯受體人類M1受體演繹序列2000年發表視紫紅質三維結構PalczewskiK,etal.CrystalStructureofRhodopsin:AGProtein-coupledReceptor.Science2000;289:739~745.2000年發表視紫紅質三維結構PalczewskiK,ACh與M1受體相互作用模式俯視圖M受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結合的負離子位點Asp105位于第三跨膜區，與酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜區，與乙基橋相互作用的Tyr381位于第六跨膜區。ACh與M1受體相互作用模式俯視圖M受體上與乙酰膽堿季銨M膽堿受體M膽堿受體N受體分布、類型以及作用植物神經節腎上腺髓質骨骼肌N2N1乙酰膽堿氯筒箭毒堿泮庫溴銨美卡拉明潘必定血管舒張，血壓降低骨骼肌松弛分布激動劑拮抗劑膽堿受體類型激動效應N受體分布、類型以及作用植物神經節腎上腺髓質骨骼肌N2N1乙N受體5個亞基及其跨膜結構N受體5個亞基及其跨膜結構N膽堿受體N膽堿受體N膽堿受體作用過程N膽堿受體作用過程膽堿能藥物的分類擬膽堿藥(cholinergicdrugs)

M受體激動劑：氯貝膽堿、毛果蕓香堿N受體激動劑膽堿酯酶抑制劑：毒扁豆堿、溴新斯的明

促乙酰膽堿釋放藥間接作用的擬膽堿藥直接作用的擬膽堿藥抗膽堿藥(anticholinergicdrugs)M受體拮抗劑：阿托品、溴丙胺太林、哌侖西平

N受體拮抗劑：氯筒箭毒堿、泮庫溴銨、苯磺阿曲庫銨膽堿能藥物的分類擬膽堿藥(cholinergicdrugs第一節擬膽堿藥乙酰膽堿不能直接用藥：ACh對所有膽堿能受體無選擇性，作用廣泛。ACh為季銨結構，不易透過生物膜，生物利用度極低。ACh化學穩定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。設計開發性質較穩定、選擇性較高的合成藥物一、膽堿受體激動劑第一節擬膽堿藥乙酰膽堿不能直接用藥：一、膽堿受體激動1.完全擬膽堿藥卡巴膽堿作用：M和N受體激動作用。臨床用途：青光眼；縮瞳1.完全擬膽堿藥卡巴膽堿作用：M和N受體激動作用。2、毒蕈堿樣作用擬膽堿藥（M受體激動劑）名稱結構式臨床應用乙酰膽堿Acetylcholine—氯醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑氯貝膽堿Bethanechol

腹氣脹；尿潴留192、毒蕈堿樣作用擬膽堿藥（M受體激動劑）名稱結構式臨床應毛果蕓香堿(pilocarpine)化學名：(3S-cis)-3-乙基-二氫-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑)甲基]-2(3H)-呋喃酮。別名：匹魯卡品。結構：

毛果蕓香堿(pilocarpine)化學名：(3S-cis)毛果蕓香堿的作用M受體激動劑對汗腺、唾液腺的作用強，瞳孔縮小，眼內壓降低（治療原發性青光眼）失活異毛果云香堿毛果云香酸鈉鹽毛果蕓香堿的作用M受體激動劑異毛果云香堿毛果云香酸鈉鹽毛果蕓香堿的結構改造眼組織酯酶代謝穩定前藥毛果蕓香堿的結構改造眼組織酯酶代謝穩定前藥NOOCHHHCH3CH3CH3磷、砷、硫、硒、碳取代，活性減弱或消失+較大基團取代，或換成氫，活性降低3個碳原子以上活性下降原子數不超過5個活性較好（五原子規則）αβCH3取代，不易酶解作用持久，α位取代N>M，β位取代，選擇性M樣作用NH2取代，穩定，作用強（卡巴膽堿）丙酰基、丁酰基取代，活性低與芳香酸成酯，顯示拮抗活性二、膽堿受體激動劑的構效關系NOOCHHHCH3CH3CH3磷、砷、硫、硒、碳取代，活性選擇性作用于M受體亞型的激動劑選擇性M受體激動劑用于治療：阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)和其他認知障礙疾病。對檳榔堿(arecoline)結構改造修飾，主要包括四氫吡啶環及其氮原子上取代基的變化、及酯基的生物電子等排體取代。M1選擇性激動劑選擇性作用于M受體亞型的激動劑選擇性M受體激動劑用于治療：阿呫諾美林(xanomeline)：第一個進入臨床研究的檳榔堿噻二唑類衍生物呫諾美林(xanomeline)：第一個進入臨床研究的檳榔堿三、乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿化學名：(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]吲哚-5-醇甲基氨基甲酸酯結構：毒扁豆堿水楊酸鹽：第一個抗膽堿酯酶藥，屬氨基甲酸芳酯類。曾治療青光眼多年，但因選擇性低，毒性猛烈，現已少用。無季銨結構，易通過血腦屏障，發揮中樞擬膽堿作用。神的裁判三、乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿神的裁判毒扁豆堿的不穩定性毒扁豆酚堿依色林紅毒扁豆堿依色林藍、依色林棕毒扁豆堿的不穩定性毒扁豆酚堿依色林紅毒扁豆堿依色林藍、依色林溴新斯的明化學名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,N,N-三甲基苯胺結構：作用：重癥肌無力、術后腹氣脹和尿潴留。增強與膽堿酯酶的結合、降低中樞作用芳香環代替三環結構N,N-二甲基氨基甲酸酯不易水解溴新斯的明化學名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,溴新斯的明的吸收、代謝與性質口服劑量遠大于注射劑量：口服一部分被腸道代謝在堿性溶液中不穩定紅色溴新斯的明的吸收、代謝與性質口服劑量遠大于注射劑量：口服一部溴新斯的明的合成溴新斯的明的合成溴新斯的明的作用機理AChE可逆抑制劑溴新斯的明的作用機理AChE可逆抑制劑溴新斯的明的同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide作用時間長于溴新斯的明溴新斯的明的同型藥物溴新斯的明NeostigmineB非經典的膽堿酯酶抑制劑可逆性AChE抑制劑非底物，在一段時間內占據酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿水解臨床主要用于治療AD癥—對癥治療卡巴拉汀Rivastigmine(1997)他克林Tacrine(1993)溴新斯的明選擇性作用于中樞神經系統的膽堿酯酶非經典的膽堿酯酶抑制劑可逆性AChE抑制劑卡巴拉汀Riva非經典的抗膽堿酯酶藥治療小兒麻痹后遺癥及重癥肌無力，易透過血腦屏障，用于治療老年性癡呆加蘭他敏Galantamine(2000)石杉堿甲HuperzineA(1996)石蒜千層塔非經典的抗膽堿酯酶藥治療小兒麻痹后遺癥及重癥肌無力，易透過血雙作用中心的膽堿酯酶抑制劑雙配體多奈哌齊Donepezil(1997)

他克林Tacrine(1993)多結合部位藥物Trp84,H2OPhe330,H2OTrp279雙作用中心的膽堿酯酶抑制劑雙配體多奈哌齊Donepezi乙酰膽堿酯酶晶體結構乙酰膽堿酯酶晶體結構乙酰膽堿酯酶的結構

乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結構最顯著的特點是在表面有一向內凹陷的深而窄的峽谷。催化部位的構成為Ser-His-Glu三聯體。

AChE活性中心位于谷底，由三個主要區域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區域乙酰膽堿酯酶的結構乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結構乙酰膽堿結合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷乙酰膽堿結合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷乙酰膽堿與酯酶結合圖ACh-AChE可逆復合物乙酰化酶廣義堿催化乙酰化酶的水解游離酶乙酰膽堿與酯酶結合圖ACh-AChE可逆復合物乙酰化酶廣膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的過程其它取代基取代膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的過程其它取代基取代不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑磷酰化酶的水解速率非常慢，相當長時間內AChE全部抑制，導致AChE在體內濃度高，有機磷中毒。“老化”過程：難以水解 應用于臨床的磷酸酯類乙酰膽堿酯酶抑制劑（降低眼內壓，治療青光眼）：異氟磷依可碘酯不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑磷酰化酶的水解速率非常慢，相有機磷農藥：化學戰劑：不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑有機磷農藥：化學戰劑：不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶復活劑原理：比水更強的親核試劑水解磷酰酯鍵，重新釋放出活性的酶。理想解毒劑：對AChE有高的選擇性和結合能力，并在結構中帶有與羥胺類似的親核基團—吡啶甲醛肟季銨鹽。碘解磷定氯解磷定作用機理：活性乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶復活劑原理：比水更強的親核試劑水解磷酰酯鍵，重新第二節抗膽堿藥

M膽堿受體拮抗劑 選擇性阻斷乙酰膽堿與M膽堿受體的相互作用效應：抑制腺體分泌，散大瞳孔，加速心率，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等。臨床用途：治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內臟絞痛等。分類：M膽堿受體拮抗劑 N1膽堿受體拮抗劑N2膽堿受體拮抗劑第二節抗膽堿藥M膽堿受體拮抗劑分類：M膽堿受體拮抗一、顛茄生物堿類抗膽堿藥阿托品(atropine)和東莨菪堿(scopolamine)：從顛茄（AtropabelladonnaL.）、曼陀羅及莨菪等植物提取。阿托品Atropine顛茄東莨菪堿Scopolamine曼陀羅“Atropos”-希臘女神美麗的眼睛一、顛茄生物堿類抗膽堿藥阿托品(atropine)和東莨菪堿茄科生物堿類山莨菪堿(anisodamine)和樟柳堿(anisodine)：我國學者從唐古特山莨菪分離。山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine唐古特山莨菪茄科生物堿類山莨菪堿(anisodamine)和樟柳堿(an結構特點酯類化合物：—莨菪烷(tropane)基本骨架—托品(莨菪醇、tropine)—托品酸(tropicacid)莨菪堿莨菪烷托品酸托品(S)結構特點酯類化合物：莨菪堿莨菪烷托品酸托品(S)結構與中樞作用的關系極性與血腦屏障：—氧橋親脂性中樞作用

—羥基極性中樞作用阿托品東莨菪堿

樟柳堿

山莨菪堿結構與中樞作用的關系極性與血腦屏障：阿托品東莨菪堿樟柳堿硫酸阿托品(atropinesulphate)化學名：-(羥甲基)苯乙酸(3-內型)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物結構：硫酸阿托品(atropinesulphate)化學名：-Vitali反應

托品酸的專屬反應：初顯紫堇色，繼變為暗紅色，最后顏色消失。Vitali反應托品酸的專屬反應：初顯紫堇色，繼變作用臨床應用：—各種內臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動過緩及多種感染中毒性休克—睫狀肌炎癥及散瞳—有機磷酸酯類中毒的解救由于藥理作用廣泛，常引起多種不良反應

作用臨床應用：Atropine的結構改造產物溴甲阿托品胃腸道異丙托溴銨支氣管后馬托品眼科散瞳Atropine的結構改造產物溴甲阿托品胃腸道后馬托二、合成抗膽堿藥Atropine的缺點：藥理作用廣泛，臨床中常引起多種不良反應。對atropine的結構改造目標：尋找選擇性高，作用強，毒性低及具有新適應癥的合成抗膽堿藥。二、合成抗膽堿藥Atropine的缺點：合成的M膽堿受體拮抗劑Atropine的結構剖析：氨基醇酯部分與乙酰膽堿相似，為“藥效基本結構”托品環的雙環對活性意義重大酰基上的大基團對阻斷M受體功能重要合成的M膽堿受體拮抗劑Atropine的結構剖析：M膽堿受體拮抗劑的分類按結構分為：叔胺類： 二環丙醇胺類 取代苯乙酸酯類季銨類M膽堿受體拮抗劑的分類按結構分為：1.叔胺類 二環丙醇胺類：疏水性大，易進入中樞，屬于中樞性抗膽堿藥，用作抗震顫麻痹藥，治療帕金森病鹽酸苯海索丙環定比哌立登1.叔胺類 二環丙醇胺類：疏水性大，易進入中樞，屬于中樞性1.叔胺類取代苯乙酸酯類鹽酸貝那替秦甲溴貝那替秦具阿托品樣解痙作用，用于胃酸過多癥、胃和十二指腸潰瘍病，有擬精神副作用1.叔胺類取代苯乙酸酯類鹽酸貝那替秦甲溴貝那替秦具阿托品樣M受體亞型選擇性拮抗劑

哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替M受體亞型選擇性拮抗劑

奧騰折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，竇性心動過緩，心傳導阻滯M受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕Otenzepad喜巴辛M受體亞型選擇性拮抗劑

索非那新Solifenacin達非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁M受體亞型選擇性拮抗劑索非那新Solifenacin2、季胺類：溴丙胺太林(propanthelinebromide)化學名：N-甲基-N-異丙基-N-[2-[(9H-呫噸-9-甲酰)氧基]乙基]-2-丙胺溴化物結構：作用：外周抗膽堿作用，不易通過血腦屏障，弱的神經節阻斷作用，對胃腸道平滑肌有選擇性。用于治療胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍。2、季胺類：溴丙胺太林(propanthelinebrom合成合成三、M受體拮抗劑的構效關系大基團取代羥基利于與受體結合較小的烷基2～4個碳左旋活性優于右旋正離子基團酯、醚三、M受體拮抗劑的構效關系大基團取代羥基利于與受體結合較小的M受體拮抗劑的構效關系1、R1和R2部分為較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體結合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結合。當R1和R2為碳環或雜環時，可產生強的拮抗活性，尤其兩個環不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環。但環狀基團不能過大，如R1和R2為萘基時則無活性。格隆溴銨丙環定M受體拮抗劑的構效關系1、R1和R2部分為較大基團，通過疏水2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結合增強，比R3為H時抗膽堿活性強，所以大多數M受體強效拮抗劑的R3為OH。M受體拮抗劑的構效關系異丙碘銨格隆溴銨2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為O3、X是酯鍵-COO-氨基醇酯類

X是-O-氨基醚類將X去掉且R3為OH氨基醇類

X是酰胺或將X去掉且R3為甲酰胺氨基酰胺類M受體拮抗劑的構效關系格隆溴銨奧芬那君丙環定異丙碘銨3、X是酯鍵-COO-4、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環。5、環取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。6、具手性碳原子的合成抗膽堿藥中，左旋異構體的活性遠大于右旋體。M受體拮抗劑的構效關系*丙環定奧芬那君4、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構。R4、R5通常以甲基、乙四、N膽堿受體拮抗劑神經節N1阻斷劑 —在交感和副交感神經節選擇性拮抗N1受體，阻斷神經沖動在神經節中的傳遞，主要呈現降低血壓的作用，現多被其他降壓藥取代。

神經肌肉N2受體阻斷劑—與骨骼肌神經肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結合，阻斷神經沖動在神經肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。四、N膽堿受體拮抗劑神經節N1阻斷劑肌松藥中樞性肌松藥—氯唑沙宗(chlorzoxazone)神經肌肉阻斷劑—非去極化型(nondepolarizing)

肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結合，因無內在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。

—去極化型(depolarizing) 肌松藥與N2受體結合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。

肌松藥中樞性肌松藥生物堿類N2膽堿受體拮抗劑此類化合物的結構特點：都有兩個具一定空間結構的氮原子；多數為季銨，少數一為季銨，另一為叔胺；多數情況下氮原子處于雜環體系中。生物堿類N2膽堿受體拮抗劑此類化合物的結構特點：氯筒箭毒堿(tubocurainechloride)化學名：氯化7,12’-二羥基-6,6’-二甲氧基-2,2,2’-三甲基筒箭毒鎓鹽酸鹽五水合物結構：氯筒箭毒堿(tubocurainechloride)化學名作用特點第一個非去極化型肌松藥，作用較強—曾用于治療震顫麻痹、破傷風、狂犬病和士的寧中毒等—因使心率降低，血壓下降，麻痹呼吸肌的危險，已少用注射液多用于腹部外科手術—術前做好急救準備—重癥肌無力和支氣管哮喘者忌用1957年諾貝爾生理學獎或醫學獎：D.博維特（意籍瑞士人）從事合成類箭毒化合物的研究作用特點第一個非去極化型肌松藥，作用較