抗菌藥物概論南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系王芳lwangfang@

抗菌藥物概論南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系王芳1化學(xué)治療概念：對(duì)所有病原體，包括微生物、寄生蟲(chóng)、甚至腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱為化學(xué)治療（chemotherapy）化學(xué)治療概念：2各種致病菌微生物和寄生蟲(chóng)各種致病菌微生物和寄生蟲(chóng)3化療藥物的分類抗微生物藥（antimicrobialdrug）

抗寄生蟲(chóng)藥（antiparasiticagents）抗腫瘤藥（antineoplasticagents）化療藥物的分類抗微生物藥（antimicrobialdru4機(jī)體、抗菌藥物及細(xì)菌的相互作用關(guān)系機(jī)體抗菌藥物細(xì)菌抗菌作用耐藥性防治作用與不良反應(yīng)體內(nèi)過(guò)程抗病能力致病作用機(jī)體、抗菌藥物及細(xì)菌的相互作用關(guān)系機(jī)體抗菌藥物細(xì)菌抗菌作用耐5理想的抗菌藥物應(yīng)具備的特點(diǎn)對(duì)細(xì)菌有高度選擇性對(duì)人體無(wú)毒或毒性很低細(xì)菌不易對(duì)其產(chǎn)生耐藥性具有很好的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)強(qiáng)效、速效和長(zhǎng)效的藥物使用方便價(jià)格低廉理想的抗菌藥物應(yīng)具備的特點(diǎn)對(duì)細(xì)菌有高度選擇性6常用術(shù)語(yǔ)抗菌藥（antibacterialdrugs）：能夠抑制或殺滅細(xì)菌的藥物，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，包括抗生素和人工合成抗菌藥抗生素（antibiotics）：是微生物的代謝產(chǎn)物，分子量較低，低濃度時(shí)能夠殺滅或抑制其他病原微生物，包括天然抗生素和人工半合成抗生素常用術(shù)語(yǔ)抗菌藥（antibacterialdrugs）：能7常用術(shù)語(yǔ)抗菌譜（antibacterialspetrum）

是指藥物的抗菌范圍

常用術(shù)語(yǔ)抗菌譜（antibacterialspetrum）8SpectrumofActivityNarrow-SpectrumAntimicrobialWide-SpectrumAntimicrobialSpectrumofActivityNarrow-Spe9常用術(shù)語(yǔ)抑菌藥（bactiriostaticdrugs）是指僅具有抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物殺菌藥（bactiricidaldrugs）是指具有殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物常用術(shù)語(yǔ)抑菌藥（bactiriostaticdrugs）10常用術(shù)語(yǔ)最低抑菌與殺菌濃度

最低抑菌濃度（MIC）是指體外培養(yǎng)細(xì)菌18-24小時(shí)后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度最低殺菌濃度（MBC）是指能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度常用術(shù)語(yǔ)11常用術(shù)語(yǔ)化療指數(shù)

是評(píng)價(jià)化療藥物的有效性與安全性的指標(biāo)，常以化療藥物的半數(shù)致死量LD50與治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量ED50之比來(lái)表示（LD50/ED50）或LD5/ED95之比來(lái)表示。常用術(shù)語(yǔ)化療指數(shù)12常用術(shù)語(yǔ)抗菌后效應(yīng)（post-antibioticeffect，PAE）

指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。常用術(shù)語(yǔ)抗菌后效應(yīng)（post-antibioticeffe13常用術(shù)語(yǔ)首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect）

是指抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間（數(shù)小時(shí)）以后，才會(huì)再起作用。常用術(shù)語(yǔ)首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect141.革蘭氏陽(yáng)性菌(需氧):球菌，桿菌等

2.革蘭氏陰性菌(需氧):球菌，桿菌等需氧菌厭氧菌細(xì)菌細(xì)菌15CocciBacilliSpiral SpirillumCoccobacilliSpirocheteFig.4.1aFig.4.2a&dFig.4.4b&cCocci16革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌：

鑒別細(xì)菌時(shí)，用龍膽紫初染，加碘液處理，再以酒精脫色，最后用稀復(fù)紅復(fù)染。

凡染色后菌體呈紫色的，稱“革蘭氏陽(yáng)性菌”，包括葡萄球菌、鏈球菌、破傷風(fēng)梭菌等；

凡染色后菌體呈紅色或土黃色的，稱“革蘭氏陰性菌”，包括大腸桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、腦膜炎雙球菌等。

這一鑒別方法最初為丹麥醫(yī)師革蘭所采用。革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌：

鑒別細(xì)菌時(shí)，用17ExotoxinsEndotoxinFigure15.4b=LipidAExotoxinsE181.G＋球菌(需氧)2.G＋桿菌(需氧)3.G－球菌(需氧)4.G－桿菌(需氧)5.厭氧菌:6.衣原體、支原體、立克次體、螺旋體7.其他:如分支桿菌Bacteria臨床微生物學(xué)分類:1.G＋球菌(需氧)Bacteria臨床微生物學(xué)分19細(xì)菌的結(jié)構(gòu)細(xì)菌的結(jié)構(gòu)20抗菌藥作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成增加胞漿膜的通透性影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成核酸蛋白質(zhì)抗葉酸代謝抑制核酸合成抗菌藥作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成增加胞漿膜的通透性影響胞漿內(nèi)21抑制細(xì)胞壁和合成β－內(nèi)酰胺類萬(wàn)古霉素類桿菌肽類抑制DNA合成喹諾酮類影響胞漿膜的通透性多粘菌素類兩性霉素B制霉菌素干擾葉酸代謝TMP磺胺類抑制30s亞基四環(huán)素類氨基糖苷類抑制50s亞基氯霉素類林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類影響RNA合成（利福霉素類）抑制細(xì)胞壁和合成抑制DNA合成影響胞漿膜的通透性干擾葉酸代謝22細(xì)菌細(xì)胞壁細(xì)菌細(xì)胞壁23細(xì)菌細(xì)胞壁合成細(xì)菌細(xì)胞壁的聚糖骨架均相同，主要由肽聚糖構(gòu)成革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞壁厚，肽聚糖含量高；革蘭陰性菌細(xì)胞壁薄，肽聚糖含量少保持菌體內(nèi)高滲壓，使其不受外界環(huán)境變化的影響

β-內(nèi)酰胺類藥物能與細(xì)菌胞漿膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶失活，阻止肽聚糖形成,造成細(xì)胞壁缺損。抗菌機(jī)制細(xì)菌細(xì)胞壁合成細(xì)菌細(xì)胞壁的聚糖骨架均相同，主要由肽聚糖構(gòu)成抗24抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成青霉素類抑制細(xì)胞壁粘肽交叉連結(jié)→細(xì)胞壁缺損→水分內(nèi)滲→細(xì)菌膨脹變形→細(xì)菌破裂、溶解。抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成青霉素類抑制細(xì)胞壁粘肽交叉連結(jié)→細(xì)胞壁缺252.增加細(xì)胞膜通透性胞壁內(nèi)側(cè)，緊包著胞漿，由類脂雙分子和鑲嵌其中的蛋白質(zhì)分子組成具有物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、生物合成、分泌和呼吸等功能

影響通透性的主要有多粘霉素類和多烯類抗真菌藥細(xì)菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細(xì)菌死亡抗菌機(jī)制2.增加細(xì)胞膜通透性胞壁內(nèi)側(cè)，緊包著胞漿，由類脂雙分子和鑲嵌26Polymyxins

interactwithphospholipidsandcauseleakage,particularlyingram-negativebacteriaAmphotericinBandnystatin

formcomplexeswithsterolsonfungalmembraneswhichcausesleakage.Polymyxinsinteractwithphosp27細(xì)菌核糖體為70S，由30S亞基和50S亞基組成；而哺乳動(dòng)物細(xì)胞核糖體為80S,由40S和60S亞基組成。某些抗生素對(duì)細(xì)菌核糖體具有高度選擇性，抑制蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生抑菌或殺菌作用。

氨基苷類蛋白質(zhì)合成全程抑制藥四環(huán)素類30S亞基抑制藥氯霉素林可霉素類50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類

3.抑制蛋白的合成抗菌機(jī)制3.抑制蛋白的合成抗菌機(jī)制28抗菌機(jī)制鏈霉素四環(huán)素紅霉素氯霉素抗菌機(jī)制鏈霉素四環(huán)素紅霉素氯霉素29

①抑制葉酸的合成谷氨酸二氫蝶酸合酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸對(duì)氨基苯甲酸(PABA)②抑制DNA、RNA的合成如：喹諾酮類—（-）DNA回旋酶

4.影響葉酸及核酸代謝磺胺（-）甲氧芐啶（-）抗菌機(jī)制4.影響葉酸及核酸代謝磺胺（-）甲氧芐啶（-）抗菌機(jī)30細(xì)菌的耐藥性概念：

又稱抗藥性，是細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)抗生素不敏感的現(xiàn)象。細(xì)菌的耐藥性概念：31耐藥性的種類固有耐藥獲得性耐藥：由于細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)、通過(guò)改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅耐藥性的種類固有耐藥32耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制降低外膜的通透性產(chǎn)生滅活酶細(xì)菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)改變加強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng)改變代謝途徑耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制降低外膜的通透性33細(xì)菌細(xì)胞壁外膜通透性↓：細(xì)菌細(xì)胞膜存在特異通道與非特異通道，當(dāng)通道的機(jī)制通透性↓→耐藥（1）細(xì)菌孔道蛋白質(zhì)組成、數(shù)目、功能改變：如G－桿菌對(duì)氨基糖苷類耐藥（2）產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)堵塞孔道：如細(xì)菌對(duì)四環(huán)素耐藥細(xì)菌細(xì)胞壁外膜通透性↓：細(xì)菌細(xì)胞膜存在特異通道與非特異通34產(chǎn)生滅活酶（1）水解酶：β-內(nèi)酰胺酶水解青霉素或頭孢菌素的β-內(nèi)酰胺環(huán)（2）鈍化酶：催化某些基團(tuán)結(jié)合到抗生素的-OH、-NH2上

，使之失去抗菌活性，如G－桿菌對(duì)氨基糖苷類耐藥產(chǎn)生滅活酶（1）水解酶：β-內(nèi)酰胺酶水解青霉素或頭孢菌素的β35靶位改變：藥物與靶位親和力↓：如β-內(nèi)酰胺類與PBPS結(jié)合↓靶位結(jié)構(gòu)改變：a)耐甲氧西林的金葡菌產(chǎn)生PBP2（MRSA）b)鏈霉素：P10蛋白改變c)利福平：RNA多聚酶β’亞基的改變靶位改變：藥物與靶位親和力↓：如β-內(nèi)酰胺類與PBPS結(jié)合↓36加強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng)

使藥物的排出速度大于藥物的內(nèi)流速度，降低藥物在菌體內(nèi)的濃度

如大腸埃西菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌等的耐藥加強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng)使藥物的排出速度大于藥物的內(nèi)流速度，降37細(xì)菌代謝途徑的改變代謝拮抗物↑：如對(duì)磺胺類耐藥的細(xì)菌產(chǎn)生大量的PABA細(xì)菌代謝途徑的改變代謝拮抗物↑：如對(duì)磺胺類耐藥的細(xì)菌產(chǎn)生38耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式突變轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)化接合耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式突變39耐藥性產(chǎn)生的原因?yàn)E用局部用用量不足單獨(dú)用長(zhǎng)期用耐藥性產(chǎn)生的原因?yàn)E用40對(duì)策應(yīng)用抗菌藥要有嚴(yán)格指征足量用藥、療程要適當(dāng)