妊娠期糖尿病診斷標準的變遷

——歷史現狀未來內容妊娠期糖尿病（GDM）的概述GDM全球流行，患病狀況不容樂觀GDM帶來的多種母嬰妊娠不良結局GDM診斷標準的變遷與爭議GDM歷史由來與診斷標準變遷GDM發展史上的里程碑——HAPO研究GDM診斷標準的使用現狀及爭議內容妊娠期糖尿病（GDM）的概述GDM全球流行，患病狀況不容樂觀GDM帶來的多種母嬰妊娠不良結局GDM診斷標準的變遷與爭議GDM歷史由來與診斷標準變遷GDM發展史上的里程碑——HAPO研究GDM診斷標準的使用現狀及爭議多種原因導致GDM患病人數不斷增加一項針對加拿大安大略省1996年至2010年間分娩的1,109,605例婦女的隊列研究導致GDM患病人數增加的原因：妊娠年齡增大、肥胖流行、飲食習慣改變、較少的運動量等FeigDS,HweeJ,etal.DiabetesCare.2014;37(6):1590-1596.Pre-GDMPre-GDM評估HAPO研究中15個中心的23,957名參與者的GDM患病率，所有參與者孕24-32周行75gOGTT并使用IADPSG標準對GDM進行診斷全球GDM的患病率為17.8%，不同中心的GDM患病率從9.3%到25.5%GDM患病率（%）17.8%

GDM呈現全球性流行SacksDA,HaddenDR,etal.DiabetesCare.2012;35(3):526-528.HAPO高血糖與不良妊娠結局OGTT口服葡萄糖耐量IADPSG國際糖尿病與妊娠研究組楊慧霞等.中華婦產科雜志.2011;46:578-581.ZhuWW,YangHX,etal.DiabetesCare.2013;36(3):586-590.我國GDM流行狀況不容樂觀GDM患病率（%）北京大學第一醫院數據(2005-2009年)全國13家醫院數據（2010-2012年）14.7%17.5%n=14,593n=17,186注：兩研究均使用IADPSG標準對GDM進行診斷楊慧霞等.妊娠合并糖尿病臨床實踐指南,人民衛生出版社,2013年5月第二版,p76./diseases/stages-of-pregnancy.先兆子癇流產、早產羊水過多首次剖宮產妊娠期高血糖影響孕婦正常妊娠及分娩過程妊娠HbA1c血糖水平胰島素抵抗高胰島素血癥蛋白尿妊娠期高血壓HbA1c

糖化血紅蛋白妊娠期隨著血糖水平升高孕婦的血壓水平、難產發生率顯著增加ZhuM,CaiJ,etal.DiabetesMetabResRev.2014;30(6):489-496.空腹血糖（FPG）分組（mmol/L）：1≤3.5,23.51–4.0,34.01–4.5,44.51–5.0,55.01–5.5,65.51–6.0,7≥6.01FPG分組403020100110108106104102難產發生率(%)產前平均動脈壓（mmHg）12345671234567FPG分組r=0.139，p=0.000卡方檢驗=13.015，p=0.043一項對1,058例孕婦的回顧性研究結果顯示，孕22-30周的FPG水平與母親產前動脈壓水平顯著正相關，FPG>4.9mmol/L時難產發生風險顯著增加隨訪時間（年）T2DM累積發病率（%）綜述28個GDM產后隨訪研究顯示，GDM產后T2DM發生率最高達70%KimC,etal.DiabetesCare.2002;25(10):1862-1868.XuY,ShenS,etal.PLoSOne.2014;9(1):e87863.印第安納瓦霍人拉丁美洲人混合或其他波士頓人群祖尼人80706050403020100030252015105GDM孕婦產后發生糖尿病及代謝綜合征的風險顯著增加發生MS的OR值為3.96（95%CI2.98-5.26）對17項研究匯總及Meta分析顯示，GDM產后發生MS的風險增加近4倍T2DM2型糖尿病MS代謝綜合征GDM孕婦產后發生動脈粥樣硬化及心血管事件的風險顯著增加GundersonEP,ChiangV,etal.JAmHeartAssoc.2014;3(2):e000490.Kessous

R,Shoham-VardiI,etal.Heart.2013;99(15):1118-1121.基于大規模人群（47,909例孕婦）的隨訪研究顯示，GDM患者遠期發生心血管事件的風險增加2倍以上因心血管事件住院HR（95%CI）GDM2.6（2.3-2.9）*孕前肥胖2.5（1.9-3.2）*先兆子癇2.4（2.1-2.8）**Cox多元回歸模型統計，P=0.00120年的隨訪研究顯示，產后未發DM或MS的GDM患者頸總動脈內膜-中膜厚度顯著增加頸總動脈內膜-中膜厚度（mm）（95%CI）GDM0.784（0.763-0.806）非GDM0.761（0.754-0.769）GDMvs非GDM0.023（0.001-0.045）**線性多元回歸模型統計，P=0.039妊娠期高血糖導致多種胎兒不良妊娠結局楊慧霞等.妊娠合并糖尿病臨床實踐指南.人民衛生出版社2013年5月第二版，p101-114./44899-stages-of-pregnancy.html妊娠期高血糖對胚胎及胎兒的影響妊娠期高血糖對新生兒的影響妊娠早期對胚胎的影響妊娠中、晚期對胎兒的影響自然流產胎兒畸形胎兒發育異常巨大胎兒高胰島素血癥胎兒肺發育成熟延遲胎兒生長受限胎死宮內產傷早產低血糖呼吸窘迫綜合征妊娠分娩GDM是巨大兒的獨立危險因素HeXJ,QinFY,etal.

ArchGynecolObstet.2015;291(4):729-735.研究OR（95%CI）權重（%）對12項分析GDM與巨大兒相關性的隊列研究（5項）、病例對照研究（7項）進行匯總及Meta分析，結果顯示GDM是巨大兒的獨立危險因素GDM孕婦的后代發生肥胖及糖代謝異常的風險顯著增加KuboA,FerraraA,etal.DiabetesCare.2014;37(11):2996-3002.HolderT,GianniniC,etal.Diabetologia.2014;57(11):2413-2420.隨訪研究顯示，胎兒期暴露于GDM高血糖宮內環境的肥胖青少年，發生IGT或T2DM的風險增加近6倍暴露于GDM環境肥胖青少年n=45對照組n=210發生IGT或T2DM的比率（%）OR5.75(2.19-15.07)P<0.00131.1%8.6%隨訪研究顯示，胎兒期暴露于GDM高血糖宮內環境的兒童，發生肥胖的風險顯著增加，如母親肥胖則增加更明顯BMI≥85%ORBF%Q4ORWHRQ4OR母親BMI<25,非GDM111母親BMI<25,GDM0.580.391.40母親BMI≥25,非GDM1.711.591.78母親BMI≥25,GDM5.566.043.60P值0.030.010.01BMI體重指數BF體脂百分比WHR腰臀比IGT糖耐量異常GDMPGDM兒童期肥胖MetzgerBE.Clin

Obstet

Gynecol.2007;50(4):972-979.妊娠期高血糖對孕婦和后代的不良影響形成惡性循環PGDM孕前糖尿病內容妊娠期糖尿病（GDM）的概述GDM全球流行，患病狀況不容樂觀GDM帶來的多種母嬰妊娠不良結局GDM診斷標準的變遷與爭議GDM歷史由來與診斷標準變遷GDM發展史上的里程碑——HAPO研究GDM診斷標準的使用現狀及爭議GDM（GestationalDiabetesMellitus）的由來HOETJP,LUKENSFD.Diabetes.1954;3(1):1-12.WILKERSONHL,REMEINQR.Diabetes.1957;6(4):324-329.1954.Diabetes1957.Diabetes比利時研究者J.P.Hoet1954年在Diabetes雜志上發表題為“CarbohydrateMetabolismDuringPregnancy”研究論文，首次使用“metagestationaldiabetes”名稱同年，美國研究者HughWilkerson首次進行孕婦50g葡萄糖1小時篩查試驗，研究妊娠期糖耐量減退狀況，相關研究論文發表于1957年的Diabetes雜志上至此，開啟了五六十年代一系列有關GDM的研究

OGTT被引入GDM的診斷O‘SULLIVANJB.NEnglJMed.1961;264:1082-1085.O’SULLIVANJB,MAHANCM.Diabetes.1964;13:278-285.照片來源于2015DIP會議DavidMcCance口頭發言JohnBO‘Sullivan在1961開始使用現代概念的“gestationaldiabetes”

1964BO‘Sullivan和ClaireMahan發表研究，使用100g3小時OGTT對孕婦進行篩查，觀察產后發生糖尿病的狀況，建立首個GDM的診斷標準該GDM診斷標準幾經演變，

沿用近40年GDM定義的確立GDM被作為一種臨床疾病始于1979年，

NDDG在更新糖尿病的類型時納入了妊娠期的糖尿病，并因血糖檢測方法不同調整了O‘Sullivan診斷閾值同年，在第一屆IWC-GDM上，NorbertFreinkel教授（代表ADA）和JohnJosimovich教授（代表ACOG）召集全球眾多專家進行討論，最終宣布GDM正式作為一種單獨的疾病對健康存在影響，需要得到治療，并對其進行了定義在其后的幾屆IWC-GDM上

（1984、1990、1997），GDM的定義逐步建立，但關于GDM診斷標準的爭議一直存在/gd/gd_history.htmNDDG國家糖尿病數據組IWC-GDM國際妊娠期糖尿病研討會ADA美國糖尿病學會ACOG美國婦產科學會GDM診斷標準的變遷196419781979198219841986199719982001O’Sullivan&Mahan100g3hOGTT全血血糖診斷切點為預測產后發生DM風險的血糖均值加2個SD空腹90mg/dl，1h165mg/dl，

2h145mg/dl，

3h125mg/dl需兩點異常NNDG血漿血糖增加O’Sullivan切點~15%空腹105mg/dl，1h190mg/dl，2h165mg/dl，3h145mg/dl1stIWC-GDM24-28周統一篩查推薦NNDG100g3hOGTT標準2stIWC-GDM24-28周統一篩查50g1h初篩（切點140mg/dl）推薦NNDG100g3hOGTT標準ADA推薦NNDG100g3hOGTT標準4stIWC-GDM高危因素篩查策略1或2步法：50g1h初篩（切點130/140mg/dl），推薦Carpenter&Coustan100g3hOGTT標準ADA采用4stIWC-GDM診斷標準Carpenter&Coustan酶法測定葡萄糖修改O’Sullivan切點（-5mg/dl+14%）空腹95mg/dl，1h180mg/dl，2h155mg/dl，3h140mg/dl/education/gdm.phpACOG推薦O’Sullivan診斷標準ACOG高危因素篩查策略1或2步法：50g1h初篩（切點130/140mg/dl），推薦NDDG或Carpenter&Coustan100g3hOGTT標準GDM診斷標準的爭議基于1964年O‘Sullivan確立的GDM診斷標準診斷切點用于判定妊娠期高血糖對于孕婦產后發生DM風險的影響診斷切點根據血糖均值加2個標準差設定沒有考慮妊娠期高血糖對母親、胎兒不良妊娠結局的影響/education/gdm.phpHAPO研究：探討妊娠期間高血糖對妊娠結局的不良影響高血糖與妊娠不良結局關系（HyperglycemiaandPregnancyOutcome,HAPO）研究，由2000年美國國立衛生研究院（NIH）發起的全球多中心前瞻性研究，納入9個國家15個中心的25,505名孕婦HAPO指導委員會（BoydE.Metzger等）HAPOStudyCooperativeResearchGroup,etal.NEnglJMed.2008;358(19):1991-2002.目的：探討妊娠期間母親未到顯性糖尿病水平的不同程度糖耐量異常對于妊娠結局的不良影響“”HAPO研究設計2000.7-2006.4，最終納入9個國家15個中心的23,316名非顯性DM孕婦孕24-32周進行75gOGTT，34-37周監測隨機血糖，酶法測血漿葡萄糖排除標準：空腹血糖>105mg/dl（5.8mmol/L），OGTT2h>200mg/dl（11.1mmol/L），隨機血糖≥160（8.9mmol/L）

或<45mg/dl（2.5mmol/L）主要結局：出生體重>90百分位、剖宮產、新生兒低血糖、臍血C肽>90百分位，次要結局：早產、肩難產或產傷、重癥監護、高膽紅素血癥、先兆子癇HAPOStudyCooperativeResearchGroup,etal.NEnglJMed.2008;358(19):1991-2002.HAPO研究全球15個中心HAPO研究篩選流程HAPO研究中血糖分類標準空腹血糖mg/dl(mmol/L)OGTT1h血糖mg/dl(mmol/L)OGTT2h血糖mg/dl(mmol/L)1級<75(4.2)≤105(5.8)≤90(5.0)2級75-79(4.2-4.4)106-132(5.9-7.3)91-108(5.1-6.0)3級80-84(4.5-4.7)133-155(7.4-8.6)109-125(6.1-6.9)4級85-89(4.8-4.9)156-171(8.7-9.5)126-139(7.0-7.7)5級90-94(5.0-5.2)172-193(9.6-10.7)140-157(7.8-8.7)6級95-99(5.3-5.5)194-211(10.8-11.7)158-177(8.8-9.8)7級≥100(5.6)≥212(11.8)≥178(9.9)HAPOStudyCooperativeResearchGroup,etal.NEnglJMed.2008;358(19):1991-2002.結果：妊娠期間隨母親血糖水平增高，主要不良結局發生率均增加FPG1小時血糖2小時血糖出生體重>90百分位發生率（%）302520151050血糖分組1234567發生率（%）543210新生兒低血糖血糖分組1234567剖宮產發生率（%）35302520151050血糖分組1234567發生率（%）35302520151050臍帶血C肽>90百分位血糖分組1234567HAPOStudyCooperativeResearchGroup,etal.NEnglJMed.2008;358(19):1991-2002.結果：妊娠期間母親血糖水平每增高1SD，不良結局發生風險呈顯著增加結局空腹血糖?OR?OGTT1h血糖?OR?OGTT2h血糖?OR?出生體重>90百分位1.381.461.38剖宮產1.111.101.08新生兒低血糖1.08*1.131.10臍血C肽>90百分位1.551.461.37早產1.05*1.181.16肩難產或產傷1.181.231.22重癥監護0.99*1.071.09高膽紅素血癥1.00*1.111.08先兆子癇1.211.281.28?血糖作為連續變量每增加1SD[空腹血糖為6.9mg/dl（0.4mmol/L），1h血糖30.9mg/dl（1.7mmol/L），2h血糖23.5mg/dl（1.3mmol/L）]；?OR值矯正：中心、年齡、BMI、身高、吸煙、飲酒、DM家族史、妊娠年齡、胎兒性別、分娩前住院、動脈壓、胎數、臍血血糖；*無統計學差異HAPOStudyCooperativeResearchGroup,etal.NEnglJMed.2008;358(19):1991-2002.結論：雖未達糖尿病診斷標準，妊娠期母親血糖增高仍對胎兒具有不良影響雖未達DM診斷標準，妊娠期母親血糖水平升高與出生體重增加、新生兒胰島素水平增加持續性相關既往GDM的診斷標準需要重新考慮母親血糖水平升高與增加不良妊娠結局發生風險之間沒有明顯的切點HAOP研究的樣本巨大、覆蓋全球多個中心，所得到的結論可以用于制定基于妊娠結局的GDM診斷標準，并應用于全球廣泛的人群HAPOStudyCooperativeResearchGroup,etal.NEnglJMed.2008;358(19):1991-2002.IADPSG基于HAPO研究結果推薦新的GDM診斷標準及篩查策略國際糖尿病與妊娠研究組（IADPSG）2008年6月召開關于GDM診斷與分類的國際研討會，分析HAPO研究結果經全球多國專家討論，IADPSG2010年發表新的GDM診斷標準和篩查策略IADPSG.DiabetesCare.2010;33(3):676-682.推薦HAPO研究中不良妊娠結局發生風險1.75倍時血糖均值為GDM診斷切點IADPSG.DiabetesCare.2010;33(3):676-682.通過校正的Logidtic回歸模型，計算出生體重>90百分位、臍血C肽>90百分位、

體脂百分比>90百分位的發生風險為對照的1.75倍時的血糖均值，作為GDM診斷閾值至少一項指標等于或超過該閾值時可診斷GDM其中，僅FPG異常診斷的GDM占總HAPO研究人群的8.3%，加上1h血糖異常增加5.7%，加上2h血糖異常增加2.1%，使用該切點診斷出HAPO研究人群中GDM患病率高達16.1%（如加上因試驗設計排除的人群，總GDM患病率為17.8%）75gOGTT空腹血糖mg/dl(mmol/L)超過閾值的比率（%）超過閾值的累計比率（%）空腹92（5.1）8.38.31h血糖180（10.0）5.714.02h血糖153（8.5）2.116.1推薦首次產檢篩查DM，孕24-28周進行2h-75g-OGTT一步法篩查GDMIADPSG.DiabetesCare.2010;33(3):676-682.首次產前檢查所有或有高危因素的孕婦檢測FPG、HbA1c、或隨機血糖如FPG≥7.0mmol/L(126mg/dl)?、HbA1c≥6.5%（DCCT/UKPDS標化）?、隨機血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)+經證實§，則診斷為顯性DM，治療和隨訪

如未診斷顯性DM，且FPG≥5.1mmol/L