NSCLC選擇一線化療或EGFR-TKI一線治療的爭議

1整理ppt傳統化療和EGFR-TKI在晚期NSCLC治療中的地位2整理pptNCCNNSCLC2009V.23整理ppt2009年ASCO藥物治療IV期NSCLC指南推薦IV期患者最有效的一線治療方案是什么？指南推薦A2：對于PS0-1的患者應選擇兩藥聯合化療含鉑兩藥聯合化療療效好于非鉑類兩藥聯合化療（健擇?/順鉑和力比泰?/順鉑均是推薦的一線標準方案）對不適合鉑類治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯合化療注：力比泰?在中國批準的適應癥為惡性胸膜間皮瘤4整理pptECOG1594:健擇?/順鉑方案TTP時間顯著長于其他方案試驗結果：TCGCTxCTCb總緩解率(%)21%22%17%17%疾病進展時間(月)3.44.2*3.73.1中位生存期(月)7.88.17.48.11年生存率31%36%31%34%2年生存率10%13%11%11%3.4月

泰素+順鉑4.2月健擇+順鉑Log-rankp-value=0.0011.00.80.60.40.20.0051015202530(月)疾病進展時間(TTP)Schilleretal.NEnglJMed.2002;346:92-98.5整理ppt健擇?/順鉑方案

(N=1861)含鉑其他方案

(N=2695)總生存期（OS）T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.9.0月vs.8.2月HR:0.90(0.84-0.96)p<0.001健擇?用于晚期NSCLC一線治療2005年薈萃分析研究結果：用健擇?/順鉑方案可減少10%的死亡風險6整理ppt健擇?用于晚期NSCLC一線治療匯聚了45項臨床試驗，11867例患者的薈萃分析顯示含健擇?方案顯著降低疾病進展風險達14%Grossietal,TheOncologist2009,14(5):497-510.0.60.81.01.21.4Gvsnon-GDvsnon-DVvsnon-VPvsnon-POddsRatioforProgressionG,P,D,VcontainingbetterG,P,D,V-freebetterP=0.005P=0.16P=0.69P=0.00087整理ppt力比泰?用于晚期NSCLC一線治療-JMDB研究所有患者PCGCP值1年生存率43.5%41.9%2年生存率18.9%14.0%ORR30.6%28.2%0.312緩解時間(月)4.55.090.198注：力比泰?在中國批準的適應癥為惡性胸膜間皮瘤8整理ppt力比泰?用于晚期NSCLC一線治療JMDB研究力比泰?順鉑對非鱗癌患者的療效更優ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51力比泰?

+順鉑(N=512)健擇?+順鉑(N=488)Median

(95%CI)11.8mos(10.4,13.2)10.4mos(9.6,11.2)AdjustedHR

(95%CI)0.81(0.70,0.94)優效性檢驗P=0.00513.5%注：力比泰?在中國批準的適應癥為惡性胸膜間皮瘤9整理pptJMDB東亞亞組不同組織學類型的OS(韓國與中國臺灣)非鱗癌亞組鱗癌亞組YangCH,etal.JThoracOncol.2010;5(5):1-8注：力比泰?在中國批準的適應癥為惡性胸膜間皮瘤力比泰?順鉑用于東亞人群非鱗癌患者的OS可達到21.2月10整理ppt健擇?治療鱗癌和非鱗癌晚期NSCLC患者療效同樣卓越

JMDB研究結果證明健擇?治療鱗癌和非鱗癌晚期NSCLC患者療效同樣卓越生存概率—GC非鱗癌10.4個月—GC鱗癌10.8個月11整理ppt靶向藥物對IV期患者的總生存期、無進展生存期、毒性和生活質量/癥狀改善的獲益如何？指南推薦A7：不推薦厄洛替尼或吉非替尼聯合化療一線治療未經選擇的患者沒有充分證據推薦厄洛替尼或吉非替尼一線單藥治療未經選擇的患者對于EGFR突變的患者，一線使用吉非替尼可能是一種選擇如果患者EGFR突變陰性或狀態未知，應首選化療AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.2009年ASCO藥物治療IV期NSCLC指南推薦12整理pptEGFR-TKI用于NSCLC一線治療：

兩大重要的III期臨床試驗IPASSFirst-signal13整理pptIPASS研究設計吉非替尼250mg/day卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

入組患者既往未接受化療年齡≥18歲腺癌不吸煙或少吸煙*生存預期≥12周PS0-2可測量的IIIB/IV期病灶觀察終點主要終點PFS(非劣效性)次要終點緩解率總生存生活質量疾病相關癥狀安全性和耐受性探索性終點生物標記物

EGFR突變

EGFR基因拷貝數

EGFR蛋白表達*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個周期吉非替尼進展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療14整理pptIPASS:PFSbyEGFRstatusMoketal2008ASCOIncidenceofEGFRmutation：261/437=59.7%Treatmentbysubgroupinterationtest，p<0.0001EGFRmutation-positiveHR(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001Gefitinib(n=132)

Carboplatin/Paclitaxel(n=129)EGFRmutation-negativeHR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001Gefitinib(n=91)

Carboplatin/paclitaxel(n=85)No.eventsGefitinib:97(73.5%)No.eventsC/P:111(86.0%)No.eventsgefitinib:88(96.7%)No.eventsC/P:70(82.4%)04812162024(月)0.00.20.40.60.81.004812162024(月)0.00.20.40.60.81.0ITTpopulationCoxanalysiswithcovariatesC/P,carboplatin/paclitaxelProbabilityofprogression-freesurvival15整理pptIPASS:OSbyEGFRstatus0.00.20.40.60.81.0Probabilityofoverallsurvival2824201612840Months2824201612840Months0.00.20.40.60.81.0ProbabilityofoverallsurvivalHR(95%CI)=0.78(0.50,1.20)No.eventsgefitinib,38(28.8%)

No.eventsC/P,43(33.3%)Gefitinib(n=132)

Carboplatin/paclitaxel(n=129)

HR(95%CI)=1.38(0.92,2.09)No.eventsgefitinib,52(57.1%)

No.eventsC/P,42(49.4%)Gefitinib(n=91)

Carboplatin/paclitaxel(n=85)

EGFRmutationpositiveEGFRmutationnegativeMoketal2008ASCO16整理ppt17整理pptFirst-SIGNAL：研究設計吉西他濱1250mg/m2(D1和D8)順鉑80mg/m2(D1)q3wx9患者沒有接受過化療18-75歲腺癌不吸煙ECOGPS0-2IIIB/IV期

吉非替尼250mg/天P.O./dq3wPDPD1:1隨機分組女性vs.男性PS0,1vs.2Ⅲb期vs.Ⅳ期*吉西他濱+順鉑的劑量與TALENT研究或IDEAL-1研究一致JinS.Lee2009WCLC

18整理pptFirst-SIGNAL：PFSbyEGFRstatusHR(95%CI)=0.613(0.308~1.221)P=0.084(logrank)HR(95%CI)=1.517(0.880~2.615)P=0.071(logrank)無進展概率(月)EGFR+EGFR-組吉非替尼(N=26)GP(N=16)PFS(月)8.46.7組吉非替尼(N=27)GP(N=27)PFS(月)2.16.4JinS.Lee2009WCLC

19整理pptFirst-SIGNAL：OSbyEGFRstatus組吉非替尼(N=26)GP(N=16)MST(月)30.626.5組吉非替尼(N=27)GP(N=27)MST(月)18.423.3HR(95%CI)=0.823(0.352~1.922)P=0.648

(logrank)HR(95%CI)=1.199(0.570~2.521)P=0.632

(logrank)EGFR+EGFR-生存概率(月)JinS.Lee2009WCLC

20整理ppt延長至腫瘤進展時間更多線的治療一線＋維持治療進展維持治療(單藥或聯合)一線含鉑兩藥化療EGFR-TKI單藥治療二線及更多線治療?EGFR-TKI一線進展治療直至進展一線含鉑兩藥化療無進展時間只給予BSC二線及更多線治療化療一線進展治療直至進展治療間期21整理ppt疑問：為什么對于EGFR突變的患者，使用EGFR-TKI治療后并沒有獲得生存受益？可能的解釋：也許是因為化療組患者二線接受EGFR-TKI治療的比例高對于EGFR突變的患者，TKI是否應該在一線治療中使用，還是應該一線使用標準化療，二線再使用TKI？22整理ppt一線化療二線TKI一線TKI二線化療考慮因素：活的更長二線選擇EGFR檢測手段經濟因素？EGFR突變23整理ppt活得更長？回顧性研究：IPASS和First-Signal研究的亞組分析顯示，對于EGFR突變的患者，一線使用化療和一線使用吉非替尼的OS無顯著差異。日本單中心回顧性研究表明：吉非替尼用于二線或以上，生存獲益優于其用于一線的療效前瞻性研究對于EGFR突變的患者，厄洛替尼用于一線或二線以上，OS分別為28和27個月(OS從服用厄洛替尼開始計算至死亡或最后一次隨訪)24整理ppt回顧性研究2002-2008;NationalCancerHospitalEast,Japan;720例NSCLC患者190例患者吉非替尼單藥治療有效(26%)

納入研究一線：46例(23%)二線或后線：146例(77%)H.Kenmotsuetal,2009ASCO,#806825整理ppt患者基本特征：中位年齡(歲)：一線：68(44-82)二線：64(33-82)女性：84/67%非吸煙：80/57%PS0-1：84/74%腺癌：93/97%IV期：43/54%兩組不平衡的因素：腺癌(p=0.0296)

術后復發(p=0.0187)H.Kenmotsuetal,2009ASCO,#806826整理ppt研究結果：一線接受吉非替尼二線或后線接受吉非替尼PPFS11mos11mosp=0.3085OS23mos33mosp=0.0298接受鉑類為基礎的化療27%64%對于優勢人群，一線或二線以后接受吉非替尼治療，有效率相似。二線或后線接受吉非替尼治療患者的生存期延長可能受益于鉑類為基礎的化療27整理ppt2105例患者進行EGFR篩查350例患者攜帶EGFR突變(16.6%)217例患者接受厄洛替尼治療一線：113例(52.1%)二線：104例(47.9%)Rosell,etal.NEnglJMed2009;361epub28整理ppt結果：Rosell,etal.NEnglJMed2009;361epubITT一線二/三線PFS(m)141413P=0.62OS(m)272827P＝0.67生存期從服用厄洛替尼開始計算至死亡或最后一次隨訪29整理ppt一線失敗后的二線選擇：一線使用標準化療后，二線的選擇有充分的循證醫學證據支持但是一線TKI失敗后的治療選擇，仍少有人研究。至今為止，僅有一篇文獻(單中心)回顧性分析了TKI一線治療后，不同二線治療方案的療效30整理pptEGFR檢測尚無簡單，可行的方法檢測EGFR突變標本獲得率低標本檢測EGFR突變的成功率低缺乏對眾多檢測EGFR基因突變的方法之間的差異進行敏感性和特異性的評估雖然可以使用實驗室檢測手段進行EGFR檢測，但沒有一項檢測方法通過SFDA認證腫瘤組織表達EGFR的異質性原發病灶和轉移病灶腫瘤組織不同部位EGFR不同位點的突變對EGFR-TKI的療效提示作用存在差異31整理ppt僅根據臨床特征無法確定EGFR突變率60%0發生率(%)255075100突變型野生型高加索裔的EGFR突變率僅10%IPASS研究根據臨床特征選擇的患者突變率僅60%(亞裔、腺癌、不或少吸煙，并以腺癌患者為主1)EGFR突變檢測是指導一線NSCLC治療決策的必要步驟Mok,etal.NEJM200932整理ppt取得EGFR突變檢測可靠結果的理想模型驗證實驗室檢測和執行的批準候選標志物的臨床驗證如：EGFR突變(采用驗證性檢測)發展檢測和驗證的方法與技術提煉相關診斷檢測方法連續不斷地審核結果的異質性和可靠性在應用于日常臨床實踐前，任何方法都必須標化并接受驗證33整理ppt獲得肺癌腫瘤標本：面臨的挑戰腫瘤部位肺癌腫瘤標本難以獲得需要足夠大小和質量的標本以分離DNA分析前的階段必須標化由于很難得到足夠樣本，小標本的診斷幫助我們取得一定的進展34整理pptNSCLC組織標本的獲取方法主要的三種方法保存DNA是關鍵(如：福爾馬林固定，植入石蠟)最好使用原發腫瘤組織如不可行，應考慮轉移組織，胸水或血液開胸探查活檢支氣管鏡活檢(中央病灶)針刺活檢(周圍病灶)35整理pptEGFR突變檢測的DNA測序方法顯微切割，富集腫瘤細胞DNA提取直接測序突變分析(分析后)收集標本36整理pptDNA測序的替代方法實驗室顯像分析實時PCR(如：Scorpions-ARMS方法)高分辨率熔化分析SSCP-DHPLC下一代測序單克隆抗體免疫組織化學

1 10 20 30 40DeletionassayControlassay?Ct=2.75<12(cut-off)CyclenumberDeltaRxReal-timePCR:

EGFRE746-A750del1600e+0051400e+0051200e+0051000e+0057000e+0056000e+0054000e+0052000e+0050000e+005–2000e+00537整理ppt以血清為基礎檢測EGFR突變的方法已有一些研究評價了外周血漿DNA檢測EGFR突變的方法是否與檢測腫瘤標本有足夠的敏感性和一致性血清檢測與腫瘤標本檢測的相關性為80–90%血清檢測到突變的概率可能與腫瘤負擔相關需要使用敏感性檢測方法(直接測序是不足夠的)正在計劃和開展一系列的前瞻性研究Kimura,etal.ClinCancerRes2006

Kimura,etal.BrJCancer2007;Wang,etal.JCO2009;

Cohen,etal.Cancer200638整理pptEGFR檢測方法小結EGFR突變檢測已成為一線NSCLC治療決策的重要步驟分析前的階段：取得標本是關鍵針刺活組織檢測是核心預測性的手術需為侵襲性的標本的處理必須標化分析階段：前瞻性地驗證與確認共識指南的指定QA/QC方法39整理pptNSCLC患者的治療選擇以經驗為基礎：現行的標準治療，考慮患者的基本特征和體力情況以分子為基礎：依據肺癌生物學特征（腫瘤分子情況和宿主遺傳學特征）2010經驗為基礎分子為基礎2012分子為基礎經驗為基礎40整理pptNSCLC個體化治療的選擇因素GandaraDRetal,ClinLungCancer,2009,10(3):148-150藥物分類因素臨床水平EGFRTKIs女性，不吸煙，亞裔貝伐單抗無咯血或腦轉移，年齡<70(?)組織學類型