免疫細胞治療行業深度調研與發展前景評估202X-XX-XX01免疫細胞治療行業定義免疫細胞治療行業定義細胞免疫治療是一種新興的腫瘤治療方式，已成為惡性腫瘤治療研究的熱點領域。細胞免疫療法是基于免疫學原理與方法，采集人體免疫細胞，進行體外培養和擴增，以增強靶向性殺傷功能，再輸回人體內，通過調動機體免疫系統殺傷血液與組織中的病原體、癌細胞及突變細胞，抑制腫瘤生長，增強機體免疫能力。細胞免疫治療是一個復雜的過程，每個環節對技術與實驗環境均有較高要求。細胞免疫治療主要包括細胞提取、細胞分離、細胞培養、質量管控、細胞回輸及療效評估六大環節人體免疫細胞種類繁雜，主要包括淋巴細胞、樹突狀細胞、單核/巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、紅細胞等。細胞免疫治療經歷了對多種細胞免疫治療效果的研究過程，逐漸成為腫瘤免疫治療的重要方式。目前，細胞免疫療法分為非特異性與特異性兩大類型，具體包括LAK（淋巴因子激活的殺傷細胞）療法、CIK（細胞因子誘導的殺傷細胞）療法、DC（樹突狀細胞）療法、DC-CIK（樹突狀細胞與細胞因子誘導的殺傷細胞混合）療法、TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）療法、NK（自然殺傷細胞）療法、TCR-T（T細胞受體嵌合T細胞）療法、CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）療法八大類。近兩年，TCR-T療法、CAR-T療法逐漸成為生物研發領域的熱點。02探索期1982年-2010年探索期1982年-2010年美國率先開啟細胞免疫療法研究，LAK細胞、TIL細胞、CAR-T細胞及CIK細胞相繼被證明具有殺傷腫瘤細胞的療效。1982年，美國醫生Grimm等人首先提出在外周血單個核細胞中，加入IL-2體外培養，能夠誘導出LAK細胞，可以殺傷對CTL、NK不敏感的腫瘤細胞。1986年，美國免疫學先驅斯蒂芬羅森伯格（StevenRosenberg）等人從小鼠實體瘤中分離得到TIL細胞，體外加IL-2培養擴增后，其抗腫瘤作用比LAK細胞更強，逐漸在臨床中應用發展。1990年，以色列免疫學家齊利格伊薩哈（ZeligEshhar）與羅森伯格合作研究靶向人體黑素瘤的嵌合抗原受體，并且用一種模塊設計方式構建了CAR-T細胞。發展期2010年以后發展期2010年以后細胞免疫療法研究不斷深入，并取得突破性進展，生物制藥巨頭加緊布局相關領域。從全球范圍來看，美國在細胞免疫治療領域研究成果最為顯著，成功開展全球CAR-T療法治愈兒童白血病臨床案例，且已有兩款CAR-T療法相關產品獲批上市。2012年，賓夕法尼亞州科學家、T細胞治療領域的先驅CarlJune教授使用第二代CD19CAR-T細胞成功治愈了患有急性淋巴性白血病女孩EmilyWhitehead。2017年8月，諾華的CAR-T療法Kymriah獲得FDA批準用于治療患急性B淋巴性白血病，且病情難治或多次復發的25歲以下患者，成為人類歷史上首款被批準的免疫細胞療法產品。03產業鏈產業鏈產業鏈上游產業鏈中游產業鏈下游產業鏈上游細胞資源庫供應商、設備與儀器共供應商、試劑與動物供應商04產業鏈產業鏈產業鏈上游產業鏈中游產業鏈下游產業鏈上游細胞資源庫:細胞資源庫是細胞免疫治療的基礎，依賴細胞存儲技術，逐步構建完成。從存儲技術來看，細胞存儲指運用生物技術從人體內提取免疫細胞，在保證細胞的功能和活性不受影響情況下，將免疫細胞置于-196℃的液氮中低溫保存，待需要時再進行解凍、培養、使用。從中國細胞存儲市場構成來看，近五年細胞儲存企業快速發展，部分企業已逐步建成全國性細胞資源庫。中國細胞資源供應企業包括中源協和、冠昊生物、安科生物等，以中源協和為例，該企業開展細胞儲存業務已有18年，已經累計了30多萬細胞儲戶。產業鏈中游近兩年，中國在細胞免疫治療領域研究快速發展。從研發總量來看，在細胞免疫治療研究領域，中國研發總量僅次于美國，位居全球第二。紐約癌癥研究所（CancerResearchInstitute）統計數據顯示，截至2019年3月，全球共有1,011個細胞免疫療法試驗，其中中國有305個，全球占比達30.1%。從細胞免疫療法來看，基于CAR-T技術的細胞免疫療法研究最為集中。中國已有CAR-T療法臨床試驗超過200項，有南京傳奇、聚明生物等多個臨床試驗申請獲NMPA批準，適應癥包括急性淋巴白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌等。產業鏈下游從臨床應用模式來看，包括:（1）醫療機構自主研發并開展臨床應用的模式，如2018年4月中國科學技術大學附屬一院建立“腫瘤免疫治療研究中心”，致力于細胞免疫療法在臨床治療中的規范應用研究；（2）醫療機構與從事細胞免疫治療研發的企業合作的模式，由企業提供治療技術與服務支持，醫療機構提供臨床應用平臺、負責治療實施，如2017年6月西安交通大學第二附屬醫院與南京傳奇公司合作，共同開展CAR-T技術治療多發性骨髓瘤臨床研究。05政治環境1政治環境1《“十三五”生物產業發展規劃》《知識產權重點支持產業目錄（2018年本）》《嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T細胞）制劑制備質量管理規范》《“十三五”生物產業發展規劃》指出要發展干細胞和CAR-T細胞免疫療法等生物治療產品，以及建設個體化細胞免疫治療技術應用示范中心，實現細胞免疫治療關鍵技術突破，建設集細胞療法新技術開發、細胞治療生產工藝研發、病毒載體生產工藝研發、病毒載GMP生產、細胞療法cGMP生產、細胞庫構建等轉化應用銜接平臺于一體的細胞免疫治療技術開發與制備平臺，為醫療機構提供高質量的細胞治療產品，加快推進細胞免疫治療技術在急性B細胞白血病和淋巴瘤等惡性腫瘤、以及鼻咽癌和肝癌等中國特有和多發疾病領域的應用示范與推廣。《知識產權重點支持產業目錄（2018年本）》將干細胞與再生醫學、免疫治療、細胞治療等明確列為國家重點發展和亟需知識產權支持的重點產業之一，加強對相關研發技術知識產權的保護，再次推動中國細胞免疫治療行業的健康發展。《嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T細胞）制劑制備質量管理規范》該標準適用于CAR-T細胞制劑制備的所有階段，規范了CAR-T細胞治療的技術研發、制劑制作、臨床試驗等各個階段，有利于未來CAR-T細胞治療產業長期健康發展。06政治環境2政治環境2《“十三五”衛生與健康科技創新專項規劃》《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》《“十三五”衛生與健康科技創新專項規劃》規劃中明確要求加強干細胞和再生醫學、免疫治療、基因治療、細胞治療等關鍵技術研究，加快生物治療前沿技術的臨床應用，創新治療技術，提高臨床救治水平，標志著中國相關部委對細胞免疫治療行業的支持不斷加強，行業發展潛力巨大。《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》指出按藥品進行研發、注冊申報的人體來源的細胞產品，可根據擬申請產品的具體特性自行擬定臨床研究分期和研究設計，一般按研究進度可分為早期臨床試驗階段和確證性臨床試驗階段兩部分。07政治環境2政治環境2《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》《關于發布國家重點研發計劃“干細胞及轉化研究”等重點專項申報指南的通知》《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》以期為藥品研發注冊申請人及開展藥物臨床試驗的研究者提供更具針對性的建議和指南。本指導原則的內容適用于按照藥品管理相關法規進行研發和注冊申報的細胞免疫治療產品，旨在為該類產品開展臨床試驗的總體規劃、設計、實施和試驗數據分析等方面提供必要的技術指導，以減少受試者參加臨床試驗的風險，并規范對細胞免疫治療產品的安全性和有效性的評價方法。《關于發布國家重點研發計劃“干細胞及轉化研究”等重點專項申報指南的通知》干細胞及轉化研究試點專項是根據《國家中長期科技發展規劃綱要（2006~2020年）》部署和《國務院關于深化中央財政科技計劃（專項、基金等）管理改革的方案》的安排率先設立的國家重點研發計劃專項，按創新鏈部署了8個方面的任務。2020年，擬優先支持9個研究方向。同一指南方向下，原則上只支持1項，僅在申報項目評審結果相近，技術路線明顯不同時，可同時支持2項，并建立動態調整機制，根據中期評估結果，再擇優繼續支持。國撥總經費40億元（其中，擬支持青年科學家項目6個，國撥總經費不超過3600萬元）。08經濟環境經濟環境從2017-2022年以來，我國國內生產總值呈現上漲的趨勢，同比增速處于持續正增長的態勢，其中2021年國內生產總值為1143670億元，同比2020年增長了184%。2022年1-9月我國國內生產總值為870269億元，同比增長了6.2%。在疫情得到有效控制的情形下，我國經濟開始逐漸復蘇，之前受疫情影響而停滯的各個行業，也開始恢復運行，常態化增長趨勢基本形成，未來中國免疫細胞治療行業的發展必然有很大的上升空間。09社會環境1社會環境1010201目前，細胞免疫療法分為非特異性與特異性兩大類型，具體包括LAK（淋巴因子激活的殺傷細胞）療法、CIK（細胞因子誘導的殺傷細胞）療法、DC（樹突狀細胞）療法、DC-CIK（樹突狀細胞與細胞因子誘導的殺傷細胞混合）療法、TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）療法、NK（自然殺傷細胞）療法、TCR-T（T細胞受體嵌合T細胞）療法、CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）療法八大類。近兩年，TCR-T療法、CAR-T療法逐漸成為生物研發領域的熱點。02從全球范圍來看，美國在細胞免疫治療領域研究成果最為顯著，成功開展全球CAR-T療法治愈兒童白血病臨床案例，且已有兩款CAR-T療法相關產品獲批上市。2012年，賓夕法尼亞州科學家、T細胞治療領域的先驅CarlJune教授使用第二代CD19CAR-T細胞成功治愈了患有急性淋巴性白血病女孩EmilyWhitehead。2017年8月，諾華的CAR-T療法Kymriah獲得FDA批準用于治療患急性B淋巴性白血病，且病情難治或多次復發的25歲以下患者，成為人類歷史上首款被批準的免疫細胞療法產品。010社會環境2社會環境2傳統免疫細胞治療行業市場門檻低、缺乏統一行業標準，服務過程沒有專業的監督等問題影響行業發展。互聯網與電烙鐵的結合，縮減中間環節,為用戶提供高性價比的服務。90后、00后等各類人群，逐步成為免疫細胞治療行業的消費主力。011行業驅動因素行業驅動因素1政策支持1惡性腫瘤患者數量持續增加，抗癌治療及藥物需求增長1政策支持12017年是世界細胞免疫治療行業爆發的一年，亦是中國細胞免疫治療行業爆發的一年。得益于國家各部委發文支持，中國細胞免疫治療行業得到大力發展，細胞免疫治療技術研究和臨床應用研究持續深入。1惡性腫瘤患者數量持續增加，抗癌治療及藥物需求增長1受經濟、社會、環境及生活方式等多種因素變化影響，中國惡性腫瘤患病人數逐年增加，到2023年中國癌癥患病數將達535萬；012行業驅動因素行業驅動因素制藥巨頭積極布局細胞免疫治療領域，加速臨床應用進程藥品審評體系加速細胞免疫療法上市制藥巨頭積極布局細胞免疫治療領域，加速臨床應用進程恒瑞、復星凱特、藥明康德等中國領先藥企均涉入細胞免疫治療領域，通過跨國合作等形式，引進先進技術、人才，加速中國細胞免疫治療行業整體發展；藥品審評體系加速細胞免疫療法上市中國以臨床為導向的藥品審評體系逐步形成，有助于縮短創新藥、臨床急需用藥的上市時間。013行業現狀行業現狀細胞存儲行業是細胞免疫治療的上游行業，免疫細胞存儲量持續增長為細胞免疫治療的技術研發、藥物研究和臨床試驗提供足量且多樣的試驗原材料，加快細胞免疫治療行業的技術發展。2014年中國已有5,200份免疫細胞存儲，2018年中國免疫細胞存儲量已高達16,100份，部分企業已建成全國性的免疫細胞資源庫，未來免疫細胞存儲量降保留持續上升趨勢，保障中國免疫細胞治療行業的原材料穩妥供應。014行業現狀行業現狀我國細胞免疫治療臨床試驗數量及分布全球細胞免疫治療行業仍然處于實驗研究階段我國細胞免疫治療臨床試驗數量及分布國內免疫細胞治療領域，大多集中在CAR-T領域，超過80%的企業成立時間在2015年之后(已有CAR-T產品獲批臨床試驗的企業)。2020年，國內有兩款CAR-T細胞療法產品提交上市申請，并納入優先審評。分別為復星凱特從KitePharma引進的抗人CD19CAR-T細胞治療產品益基利侖賽注射液(暫定)和藥明巨諾在美國Juno公司JCAR017基礎上自主開發的CD19CAR-T療法產品瑞基侖賽注射液(暫定)。目前國內已有多家企業CAR-T研發項目推進至臨床階段，截至2020年3季度，全國共有34個臨床申報獲得CDE受理，進度領先的有復星凱特、優卡迪、金斯瑞(南京傳奇)、西比曼、科濟生物、博生吉安科等。按照城市分布，上海市遙遙領先，占據半壁江山(5全球細胞免疫治療行業仍然處于實驗研究階段整體而言，全球細胞免疫治療行業仍然處于實驗研究階段，作為生物醫藥的重點研究領域，生物醫藥企業正在加緊布局相關領域。受起步較晚及配套政策尚不完善等原因影響，中國細胞免疫治療行業研發水平與歐美等先發國家相比差距仍然很大。015行業現狀行業現狀免疫細胞存儲指利用先進的生物技術，從人體血液中提取一定數量的免疫細胞，在確保免疫細胞的多樣性與高潛能的條件下，將免疫細胞保存在-196℃低溫條件下，使細胞處于休眠狀態，待需要時再進行復蘇和擴增。近五年來，免疫細胞存儲行業高速發展，行業市場規模持續擴容，從2014年的8億元人民幣增長至2018年的5.5億元人民幣。016行業現狀行業現狀2014至2018年中國細胞免疫治療行業市場規模從570.6億元增長至925.4億元，年復合增長率達到19%。未來五年，細胞免疫治療行業市場將在規范管理中保持理性化增長，年復合增長率為10.4%，2023年市場規模將達到1,520.7億元。017行業熱點行業熱點熱點一免疫細胞治療應用領域廣泛熱點二科研服務市場持續增長熱點三行業產品質量整體提高熱點一免疫細胞治療應用領域廣泛熱點二科研服務市場持續增長免疫細胞治療行業具有市場空間廣闊、銷售范圍廣、用戶分散、單批數量少、銷售單價高等特點。熱點三行業產品質量整體提高免疫細胞治療行業技術提升，多元化科研服務平臺持續擴張，促進高價值服務企業品牌形成。行業產品化發展，集研發、生產、銷售于一體的綜合性科研服務企業逐漸增多。018行業制約因素行業制約因素安全性憂慮細胞免疫治療過程復雜，質量管控環節多缺乏通用新管理標準安全性憂慮在臨床試驗中，細胞免疫治療已有多起試驗失敗案例，且出現明顯毒副作用，引發社會對其安全性的擔憂。臨床試驗失敗案例易引發社會關注，影響政策出臺、項目開展，甚至引發市場反應。臨床毒副作用。以CAR-T療法為例，目前已知的副作用包括:①細胞因子風暴，即細胞因子釋放綜合癥，CAR-T細胞輸會體內后，導致某些特異性細胞因子大量增長，患者出現發熱及臟器功能絮亂等癥狀細胞免疫治療過程復雜，質量管控環節多為了保證細胞的活性與對腫瘤細胞的殺傷性，細胞免疫治療全過程均需要在無菌、無毒素、無偶然污染的環境下進行，細胞提取、分離、誘導、擴增和輸回等一系列流程需要在較短是時間內完成，對技術人員要求高，且對細胞存儲與運輸要求嚴格。缺乏通用新管理標準現行質量管理機制多來自企業或機構，缺乏通用新管理標準。由于細胞免疫治療的特殊性，難以適應一般藥物或醫療技術指控標準。研究機構在執行細胞免疫治療過程中，質量控制多參考研究機構內部標準，出于對安全監管與患者權益保障的考慮，亟需普適性的質控標準規范行業發展。019行業問題行業問題質量參差不齊行業監管難度大高端產品發展落后質量參差不齊免疫細胞治療行業缺乏完備的質量控制和質量保證體系，生產商缺乏統一的生產標準，行業內產品質量良莠不齊，導致產品的可靠性難以保證，喪失產品市場競爭力。行業監管難度大高端產品發展落后020行業發展建議行業發展建議2提升產品質量2全面增值服務2多元化融資渠道2提升產品質量2（1）政府方面：政府應當制定行業生產標準，規范免疫細胞治療行業生產流程，并成立相關部門，對科研用免疫細胞治療行業的研發、生產、銷售等各個環節進行監督，形成統一的監督管理體系，完善試劑流通環節的基礎設施建設，重點加強冷鏈運輸環節的基礎設施升級，保證免疫細胞治療行業產品的質量，促進行業長期穩定的發展；（2）生產企業方面：免疫細胞治療行業生產企業應嚴格遵守行業生產規范，保證產品質量的穩定性。目前市場上已有多個本土免疫細胞治療行業企業加強生產質量的把控，對標優質、高端的進口產品，并憑借價格優勢逐步替代進口。此外，免疫細胞治療行業企業緊跟行業研發潮流，加大創新研發力度，不斷推出新產品，進一步擴大市場占有率，也是未來行業發展的重要趨勢。2全面增值服務2單一的資金提供方角色僅能為免疫細胞治療行業企業提供“凈利差”的盈利模式，免疫細胞治療行業同質化競爭日趨嚴重，利潤空間不斷被壓縮，企業業務收入因此受影響，商業模式亟待轉型除傳統的免疫細胞治療行業需求外，設備管理、服務解決方案、貸款解決方案、結構化融資方案、專業咨詢服務等方面多方位綜合性的增值服務需求也逐步增強。中國本土免疫細胞治療行業龍頭企業開始在定制型服務領域發力，鞏固行業地位2多元化融資渠道2可持續公司債等創新產品，擴大非公開定向債務融資工具（PPN）、公司債等額度獲取，形成了公司債、PPN、中期票據、短融、超短融資等多產品、多市場交替發行的新局面；企業獲取各業態銀行如國有銀行、政策性銀行、外資銀行以及其他中資行的授信額度，確保了銀行貸款資金來源的穩定性。免疫細胞治療行業企業在保證間接融資渠道通暢的同時，能夠綜合運用發債和資產證券化等方式促進自身融資渠道的多元化，降低對單一產品和市場的依賴程度，實現融資地域的分散化，從而降低資金成本，提升企業負債端的市場競爭力。以遠東宏信為例，公司依據自身戰略發展需求，堅持“資源全球化”戰略，結合實時國內外金融環境，有效調整公司直接融資和間接融資的分布結構，在融資成本方面與同業相比優勢突出。021競爭格局競爭格局競爭格局1競爭格局2競爭格局1根據從事細胞免疫治療技術研究經驗長達十年的專家表示，細胞免疫療法有望在未來成為主流腫瘤治療方式。此前，由于技術水平及政策等因素，細胞免疫治療運用于手術、放療、化療三大治療方法之后，主要目的在于維持腫瘤穩定、降低化療副作用。隨著細胞免疫療法研究與臨床試驗的深入，細胞免疫療法被證明有助于改善患者個體免疫環境，激活免疫細胞，提升殺傷腫瘤細胞的能力，提高患者生存率，逐漸被運用到惡性腫瘤臨床治療中。競爭格局2中國布局細胞免疫治療的企業主要集中在以過繼性CAR-T療法和過繼性TCR-T療法為主的過繼細胞免疫療法，即通過體外激活和擴增腫瘤特異或非特異性殺傷細胞達到抗瘤效果。專注于過繼性免疫療法的企業占整體細胞免疫治療研發企業總數的60%以上。CAR-T療法作為當前腫瘤免疫治療領域的新貴，是細胞免疫療法的熱門技術之一。022行業發展趨勢行業發展趨勢CAR-T療法加速商業化細胞免疫療法成為主流腫瘤治療方式CAR-T療法加速商業化CAR-T療法仍然是腫瘤免疫治療領域的熱點，企業紛紛加緊布局。紐約癌癥研究所（CancerResearchInstitute，CRI）統計數據顯示，截至2019年3月，全球細胞免疫療法研究中，CAR-T療法達到568個，占比56.2%。國際生物巨頭加緊布局CAR-T相關領域研究，如諾華、Juno、Kite、Cellectis、Celgene、Amgen等，其中諾華、Juno、Kite在相關領域沉淀較久，研究進展較快。中國正處于CAR-T技術快速發展的階段，有南京傳奇、復星凱特、藥明巨諾等一批具有研發實力與資金實力的企業開展細胞免疫療法研究，布局中國腫瘤免疫治療領域。細胞免疫療法成為主流腫瘤治療方式根據從事細胞免疫治療技術研究經驗長達十年的專家表示，細胞免疫療法有望在未來成為主流腫瘤治療方式。此前，由于技術水平及政策等因素，細胞免疫治療運用于手術、放療、化療三大治療方法之后，主要目的在于維持腫瘤穩定、降低化療副作用。隨著細胞免疫療法研究與臨床試驗的深入，細胞免疫療法被證明有助于改善患者個體免疫環境，激活免疫細胞，提升殺傷腫瘤細胞的能力，提高患者生存率，逐漸被運用到惡性腫瘤臨床治療中。023行業發展趨勢行業發展趨勢免疫細胞技術快速發展聯合治療成為重點免疫細胞技術快速發展細胞免疫治療技術的持續創新，是推動細胞免疫治療行業發展的核心要素。近十年，全球PD-1/PD-L1技術發展迅速，2009年關于PD-1／PD-L1技術的公開文獻不足700篇，2014年開始，關于PD-1/PD-L1技術的公開文獻發布數量迎來爆發式增長，并在2018年超過7,000篇。PD-1/PD-L1技術