肥胖相關性腎病肥胖相關性腎病肥胖相關性腎病(ORG)的定義由肥胖引起的腎臟損害統稱為肥胖相關性腎病(ORG)。包括肥胖相關性腎小球肥大癥（OB-GM）和肥胖相關性局灶節段性腎小球硬化（OB-FSGS）2肥胖相關性腎病(ORG)的定義由肥胖引起的腎臟損害統稱為肥胖該病起病隱匿，早期僅表現為微量清蛋白尿，多數患者在就診時已經發展為顯性蛋白尿，尿蛋白量為少到中等量，部分患者的尿蛋白可達腎病綜合征范圍，有些患者在就診時就出現中、大量尿蛋白。腎小球濾過率逐漸下降，而后血肌酐水平升高。本病鏡下血尿發生率低，不出現肉眼血尿；水腫程度較輕。半數患者合并高血壓、高尿酸血癥或高脂血癥等，此外還有一些患者伴有糖代謝異常（如糖耐量降低）和睡眠呼吸暫停綜合征等表現。3該病起病隱匿，早期僅表現為微量清蛋白尿，多數患者在就診時已經目錄ORG的流行病學1ORG的診斷及鑒別診斷2ORG的發病機制3ORG的治療44目錄ORG的流行病學1ORG的診斷及鑒別診斷2ORG的發ORG的流行病學5ORG的流行病學5ORG的流行病學英國流行病學數據表明，體重指數≥30kg／m2的肥胖人群有27.2％合并白蛋白尿。葡萄牙研究結果表明，肥胖是慢性腎臟疾病(CKD)發病的獨立危險因素，肥胖者中CKD患病率為33.7％。中國研究顯示，腹型肥胖人群微量白蛋白尿發生率為9％；2002--2006年共10093例腎組織活檢資料，ORG的發生率在5年間由0.62％上升至1.00％。6ORG的流行病學英國流行病學數據表明，體重指數≥30kg／ORG的診斷及鑒別診斷7ORG的診斷及鑒別診斷7ORG的診斷ORG多見于成年肥胖患者，老年及兒童肥胖者也可發生，男性多于女性。腎損害發病隱匿，早期僅表現為腎小球濾過率增高及微量白蛋白尿。腎病患者有以下特點需考慮本病：(1)肥胖，BMI≥28kg／m2和或男性腰圍≥85cm，女性腰圍≥80cm。(2)少到中等量蛋白尿，且以中分子蛋白質為主或即使有大量蛋白尿而無明顯低蛋白血癥和水腫等。(3)腎臟體積增大，腎小球濾過率增高。(4)腎活檢表現為腎小球體積普遍增大，或伴有FSGS病變。8ORG的診斷ORG多見于成年肥胖患者，老年及兒童肥胖者也可發ORG的診斷需排除引起腎小球硬化和(或)腎小球肥大的其他腎小球疾病如糖尿病腎病、高血壓腎硬化、特發性局灶節段性腎小球硬化等疾病。9ORG的診斷需排除引起腎小球硬化和(或)腎小球肥大的其他腎小鑒別診斷良性小動脈硬化性腎硬化癥又稱高血壓腎硬化癥，因為高血壓可造成血管內皮細胞功能損害而出現微量清蛋白尿，進一步發展可出現蛋白尿及腎功能損害，故需與本病鑒別。前者蛋白尿較輕，起病前有較長的高血壓病史（一般≥10年），腎小管功能損害早于腎小球功能損害，腎臟病理檢查可見小動脈硬化，即入球小動脈玻璃樣變，小葉間動脈及弓狀動脈內膜增厚，管腔狹窄及增厚，而后者為腎小球彌漫性肥大或局灶節段性硬化10鑒別診斷良性小動脈硬化性腎硬化癥又稱高血壓腎硬化癥，因為高鑒別診斷糖尿病腎病：糖尿病腎損害期患者腎臟病理檢查即可見腎小球肥大，Ⅱ、Ⅲ期時可出現微量清蛋白尿，隨病程進展可出現大量蛋白尿及腎功能損害，腎臟病理檢查可見結節性或彌漫性腎小球硬化，且患者血糖明顯升高，而ORG活檢則多呈節段性，增生性病變不明顯11鑒別診斷糖尿病腎病：糖尿病腎損害期患者腎臟病理檢查即可見腎小鑒別診斷繼發性FSGS：腎單位減少（如反流性腎病、腎臟發育異常、孤立腎等）、HIV或二醋嗎啡相關腎病等均可引起FSGS，可依據病史及原發病特征做出鑒別特發性FSGS：

特發性FSGS起病年齡較輕，臨床表現為典型的腎病綜合征，水腫及低蛋白血癥較突出，OB-FSGS起病年齡較大，水腫及低蛋白血癥不明顯，但動脈粥樣硬化嚴重。12鑒別診斷繼發性FSGS：腎單位減少（如反流性腎病、腎臟發育異ORG的發病機制13ORG的發病機制131414胰島素抵抗高瘦素血癥脂代謝異常RAAS活化氧化應激1515胰島素抵抗胰島素通過刺激多種細胞因子，如胰島素樣生長因子(IGF)合成，促進腎小球肥大；通過上調轉化生長因子-β、I型、Ⅳ型膠原及纖維蛋白mRNA表達，促進腎小球硬化；通過刺激內皮細胞纖溶酶原激活物抑制因子-1的產生，導致血液高凝狀態，加重血管病變；通過刺激肝臟合成脂蛋白，導致高脂血癥，參與腎損傷過程。16胰島素抵抗胰島素通過刺激多種細胞因子，如胰島素樣生長因子(I胰島素抵抗胰島素還能增加腎小管對尿酸的重吸收，導致高尿酸血癥而加重腎臟損害。長期的IR還能夠激活交感神經系統、增加遠端小管鈉離子的重吸收以及誘發血管平滑肌細胞肥大，導致高血壓的發生。17胰島素抵抗胰島素還能增加腎小管對尿酸的重吸收，導致高尿酸血癥高瘦素血癥瘦素可刺激腎小球內皮細胞增殖，增加腎小球內轉化生長因子-β1表達及Ⅳ型膠原mRNA水平，并通過旁分泌機制導致腎小球系膜細胞增生。瘦素還能誘導腎小球內皮細胞的氧化應激，增加局部氧自由基，從而刺激腎小球系膜細胞、小管間質細胞和基質成分的增生，導致腎小球硬化和蛋白尿。18高瘦素血癥瘦素可刺激腎小球內皮細胞增殖，增加腎小球內轉化生長脂代謝異常高脂血癥通過作用于腎小球系膜細胞表面的LDL受體，增加巨噬細胞趨化因子的釋放和細胞外基質的產生。另外，巨噬細胞釋放經活化氧分子氧化的LDL，后者被巨噬細胞和系膜細胞吞噬后，轉化為泡沫細胞。泡沫細胞可釋放多種炎性因子，促進系膜基質的增生，參與腎小球硬化的發生。LDL和氧化的LDL通過影響腎臟局部前列腺素和血栓素的動態平衡，使腎小球血流動力學發生改變，導致GFR及血管通透性增加，促進腎小球硬化的發生。脂質對腎小球足突細胞有直接的毒性作用。19脂代謝異常高脂血癥通過作用于腎小球系膜細胞表面的LDL受體，RAAS活化肥胖時髓袢重吸收鈉增加是RAAS活化的重要原因。高瘦素水平、高胰島素血癥、交感神經系統激活均可以活化RAAS，導致血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)產生增加。肥胖者AngⅡ長期過表達，除增加腎灌注外，還能誘導炎性反應，加重腎臟病理改變，導致蛋白尿進展。20RAAS活化肥胖時髓袢重吸收鈉增加是RAAS活化的重要原因。氧化應激肥胖時，NADPH氧化酶氧化途徑被激活，導致大量活性氧簇產生，體內氧化應激水平明顯升高。給予Zucker肥胖鼠高脂飲食飼養后，腎組織活性氧簇、NADPH氧化酶、腫瘤壞死因子-α、核因子-κB和尿白蛋白排泄率均顯著增加，而氧自由基清除劑四甲基哌啶和核因子-κB阻滯劑二硫代氨基甲酸吡咯烷能夠降低上述產物的增加。脂聯素基因敲除小鼠尿液過氧化氫水平顯著升高，給予脂聯素或甲酰胺治療可顯著改善這種變化。21氧化應激肥胖時，NADPH氧化酶氧化途徑被激活，導致大量活性2222ORG的治療23ORG的治療23生活方式改變減輕體重糾正IR抑制RAAS活性糾正代謝紊亂ORG的治療24生活方式減輕糾正IR抑制糾正ORG的治療24減輕體重單純通過生活方式干預減輕體重能夠使ORG患者尿白蛋白排泄率降低35％～51.33％，同時伴甘油三酯、尿酸以及血壓水平顯著下降。Giordani等報道，短期限食治療能夠顯著改善重度肥胖合并糖尿病患者GFR水平。研究發現，重度肥胖者經減重手術治療后，體重指數、GFR、腎血流量以及蛋白尿均顯著下降。Hou等研究發現，嚴重肥胖者存在腎功能異常，減重手術12個月后其GFR明顯改善。25減輕體重單純通過生活方式干預減輕體重能夠使ORG患者尿白蛋白改善IR二甲雙胍可通過AMP活化蛋白激酶的介導，誘導脂肪酸的氧化，從而減少脂肪的合成，增加周圍組織葡萄糖的吸收，使肌肉組織無氧酵解和葡萄糖利用率增加。二甲雙胍同時抑制肝糖異生和輸出，改善胰島素敏感性和糖代謝，還有降低血脂及抑制食欲、減輕體重的作用。楊小娟等發現，二甲雙胍通過降低代謝綜合征伴腎臟損害患者體重，改善IR，顯著降低尿白蛋白水平。26改善IR二甲雙胍可通過AMP活化蛋白激酶的介導，誘導脂肪酸的改善IR噻唑烷二酮類化合物，即PPARγ激動劑，如吡格列酮可改善胰島B細胞功能、胰島素抵抗及相關的代謝紊亂。動物實驗證實此類藥物對ORG的治療有效，其機制可能為活化的PPARγ通過上調脂聯素受體，增強脂聯素的表達，抑制炎性介質的釋放和氧化應激的發生，減輕胰島素抵抗，修復足細胞損傷，減少足細胞脫落，保持足細胞數目，從而降低蛋白尿，發揮腎臟保護作用例。但對于人體ORG的治療的有效性安全性還需要臨床觀察。27改善IR噻唑烷二酮類化合物，即PPARγ激動劑，如吡格列酮可ACEI或ARBACEI或ARB通過抑制RAAS激活，降低腎小球高灌注，減少蛋白尿，還可改善IR而不影響脂代謝，延緩腎臟病變的進展。研究發現，ACEI類藥物卡托普利能夠顯著降低ORG患者尿白蛋白排泄水平。另外，ARB類藥物奧美沙坦可顯著降低ORG患者高血壓、腎小球高灌注及24h尿蛋白水平，延緩CKD的進展。在應用過程中應注意監測腎功能及血鉀水平。因為應用后會導致出球小動脈擴張，球內“三高”癥狀降低，使血肌酐水平有一定程度的上升，上升幅度≤35%正常反應，可不停藥，但若大于此值則應停藥。28ACEI或ARBACEI或ARB通過抑制RAAS激活，降低腎DPP-4抑制劑和GLP-1類似物首先，研究員敲除C57BL/6J小鼠的apoE基因，給予高脂飲食（HFD），建立肥胖相關小鼠模型。其次，將西格列汀（DPP-4抑制劑）以0.3%濃度加入飲食中。16周后，獲得小鼠腎臟組織。同時，分別對腎系膜細胞（MCs）給予油酸200uM聯合不同濃度的艾塞那肽-4（GLP-1類似物）。通過腎臟油紅染色及甘油三酯檢測法來測定MCs的甘油三酯濃度。通過RT-PCR檢測SREBP、FAS、PPARα、CPT-1和ATGL基因的表達。研究發現，在西格列汀治療組，腎臟油紅0染色面積明顯低于對照組。而給予艾塞那肽-4治療后，SREBP和FAS的mRNA表達下調，而PPARα、CPT-1和ATGL基因表達上調。艾塞那肽-4能改善腎系膜細胞的脂質代謝，這可能是艾塞那肽-4延緩肥胖相關腎病的作用機制。29DPP-4抑制劑和GLP-1類似物首先，研究員敲除C57其他藥物其他一項薈萃分析表明，他汀類降脂藥物阿托伐他汀可改善CKD患者估算的GFR水平，減少白蛋白尿。維生素D3能夠減輕糖尿病腎病患者尿白蛋白，延緩腎損害。此外，選擇性抗炎藥物、重組脂聯素蛋白以及纖溶酶原激活物抑制因子-1抑制劑針對ORG發病機制作用靶點，能夠降低肥胖動物模型尿白蛋白排泄。上