第十二章抗生素Antibiotics1※抗生素定義是指某些微生物在代謝過程中所產生的化學物質，這些物質以極小的濃度即可對其它微生物產生抑制或殺滅的作用。2來源生物合成（發酵）化學全合成半合成方法3相關內容在其他章節中介紹抗腫瘤抗生素：絲裂霉素C抗真菌抗生素：兩性霉素B和抗結核的抗生素：硫酸鏈霉素45抗生素殺菌作用的主要機制6第一節β-內酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics7β-內酰胺環四原子環組成的β-內酰胺環的抗生素8β-內酰胺抗生素的分類一、青霉素類及半合成青霉素類二、頭孢菌素類三、甲氧頭孢菌素（頭霉素）及氧頭孢菌素四、非經典的β-內酰胺抗生素及β-內酰胺酶抑制劑9青霉素

Benzylpenicillin芐青霉素，青霉素G（PenicillinG）盤尼西林青霉素、原子彈和雷達被列為二戰中的三大發明一、青霉素類及半合成青霉素類10Timeline1928發現青霉素停止研究19321938開始合作工業研究1957全合成1945獲諾貝爾獎1943建抗菌素廠確定結構1112青霉素的發現者是英國細菌學家弗萊明。1928年的一天，弗萊明在他的一間簡陋的實驗室里研究導致人體發熱的葡萄球菌。由于蓋子沒有蓋好，他發覺培養細菌用的瓊脂上附了一層青霉菌。這是從樓上的一位研究青霉菌的學者的窗口飄落進來的。使弗萊明感到驚訝的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不見了。這個偶然的發現深深吸引了他，他設法培養這種霉菌進行多次試驗，證明青霉素可以在幾小時內將葡萄球菌全部殺死。弗萊明據此發明了葡萄球菌的克星—青霉素。1929年，弗萊明發表了學術論文，報告了他的發現，但當時未引起重視，而且青霉素的提純問題也還沒有解決。

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1935年，英國牛津大學生物化學家錢恩和物理學家弗羅里對弗萊明的發現大感興趣。錢恩負責青霉菌的培養和青霉素的分離、提純和強化，使其抗菌力提高了幾千倍同，弗羅里負責對動物觀察試驗。至此，青霉素的功效得到了證明。

由于青霉素的發現和大量生產，拯救了千百萬肺炎、腦膜炎、膿腫、敗血癥患者的生命，及時搶救了許多的傷病員。青霉素的出現，當時曾轟動世界。為了表彰這一造福人類的貢獻，弗萊明、錢恩、弗羅里于1945年共同獲得諾貝爾醫學和生理學獎。

14細心與協作精神的勝利青霉素的發現始于一個現象的意外觀察，而我唯一的功勞僅是沒有忽視觀察。A.Fleming15細心與協作精神的勝利化學家和經過生物學訓練或具有生物學知識的行家之間的合作是非常關鍵之處，這也是在此之前對大批已知抑制劑的研究成果甚少的原因之所在。Florey16生產用發酵的方法進行制備天然的Penicillins至少有五種17天然存在的青霉素(7種)青霉素G(效果最好,芐氫霉素)青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N18注射給藥不能經口服給藥胃酸導致β-內酰胺環開環和側鏈水解失去活性只能注射給藥19作用機制抑制細菌細胞壁的合成20β-內酰胺類抗生素的作用部位

抑制粘肽轉肽酶不能進行轉肽反應阻礙細胞壁的形成導致細菌死亡21過敏反應某些病人中易引起過敏反應嚴重時會導致死亡在臨床應用中需嚴格按要求進行皮試后再進行使用22青霉素的缺點對酸不穩定只能注射給藥，不能口服抗菌譜比較狹窄對G+效果比對G-的效果好耐藥性（根據細菌對青霉素耐藥性產生原理，臨床上可將β-內酰胺酶抑制劑與青霉素協同作用）有嚴重的過敏性反應23半合成青霉素自五十年代開始，研究了數以萬計的半合成Penicillins衍生物取得重大進展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素G+，G-

24※半合成青霉素分類：（1）耐酸青霉素噴沙西林、丙匹西林、疊氮西林（2）耐酶青霉素丙萘西林、甲氧西林、苯唑西林（3）廣譜青霉素阿莫西林、哌拉西林、※氨芐西林(氨芐青霉素)256-APA（6-氨基青霉烷酸）半合成青霉素的原料（本身制菌效率低）26分類（按性質）⑴耐酸青霉素苯氧甲基青霉素（青霉素V）：生物合成的唯一耐酸青霉素，可口服苯氧乙基青霉素(噴沙西林）6-APA側鏈引入吸電基團增加對酸的穩定性(耐酸)，可口服。6-APA27側鏈引入空間位阻較大基團

甲氧西林：有較大空間位阻，阻礙化合物與酶活性中心結合

苯唑西林：第一個耐酸和耐酶的半合成青霉素，可口服和注射（2）耐酶青霉素萘夫西林：28引入氨基：※氨芐青霉素(氨芐西林)口服吸收差第一個半合成的廣譜青霉素※阿莫西林（羥氨芐西林）①口服吸收好，抗G+G-，用于泌尿、呼吸及膽道系統等感染。②易發生聚合反應③羧基酯化，制成前藥，改善吸收效果

（3）廣譜青霉素:291.在7位引入甲氧基藥理作用有何變化？對β-內酰胺酶作用的穩定性增強2.若R為體積較大的基團產生什么樣的藥理作用？產生耐酶作用※30頭孢菌素C第一個出現的天然頭孢菌素CephalosporinC頭孢菌屬（Cephalosporium）真菌產生的天然Cephalosporins31頭孢菌素的換代按發明年代的先后和抗菌性能的不同在臨床上將新頭孢菌素劃分一、二、三、四代32第一代第一代頭孢菌素為６０年代及７０年代初開發，特點為，對革蘭陽性菌包括耐青霉素Ｇ金葡菌較第二、第三代強。常用的有※頭孢噻吩（先鋒Ⅰ）※頭孢氨芐（先鋒Ⅳ)P380、頭孢唑啉、頭孢拉定等。

33第二代第二代頭孢菌素為７０年代中期開發。第二代頭孢菌素的特點為，對革蘭陰性菌和多數腸桿菌屬細菌同具相當活性；對各種β－內酰胺酶較穩定；對腎臟毒性小；對綠膿桿菌無效。屬此代的有：頭孢孟多等。

34第三代第三代頭孢菌素系７０年代中期至８０年代初開發。本類頭孢菌素性能穩定，作用時間長，不良反應較少，毒性也較低。比較常用的有頭孢噻肟、頭孢三嗪等。

35第四代第四代頭孢菌素系８０年代中期后開發。本類頭孢菌素對各種β－內酰胺酶高度穩定，對多數耐藥菌株的活性超過第三代頭孢菌素及氨基甙類抗生素。已用于臨床的有頭孢匹羅、頭孢甲吡唑等。

頭孢匹羅36頭孢的制備※7-ACA（7-氨基頭孢霉烷酸）以頭孢菌素C經化學方法或酶法裂解得到再與相應的側鏈縮合而制得7-ACA及頭孢菌素C經化學方法或酶法裂解得到的7-ADCA（p376），兩者為半合成頭孢菌素的原料。37合成青霉素與頭孢菌素的兩個重要中間體分別為6-APA(6-氨基青霉烷酸)

和7-ACA（7-氨基頭孢烷酸）。

38三、頭霉素及氧頭孢菌素頭霉素（甲氧頭孢菌素）G(+)弱；G(-)強；重點藥物：頭孢西丁空間位阻39四、非經典的β-內酰胺抗生素碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環β-內酰胺抗生素40β-內酰胺酶細菌產生的保護性酶使某些β-內酰胺抗生素在未到達細菌作用部位之前將其水解失活產生耐藥性的主要原因41β-內酰胺酶抑制劑針對細菌對β-內酰胺抗生素產生耐藥機制一類藥物對β-內酰胺酶有很強的抑制作用也具抗菌活性42克拉維酸鉀ClavulanatePotassium棒酸（一）氧青霉烷和青霉烷砜類43（二）碳青霉烯類硫霉素抗菌譜廣穩定性差，臨床應用受限44氨曲南

Aztreonam第一個全合成的β-內酰胺抗生素（三）單環β-內酰胺類45※β-內酰胺類抗生素的作用機理

β-內酰胺類抗生素的作用機理主要是抑制粘肽合成的最后階段—主要是抑制轉肽（交聯）反應，使線型高聚物不能轉化成交聯結構，阻礙細菌細胞壁的形成，細胞不能承受定型和承受細胞內的高滲透壓，因而引起溶菌、導致細菌死亡。46第二節氨基糖苷類抗生素AminoglycosideAntibiotics主要代表藥物：鏈霉素、新霉素、巴龍霉素、慶大霉素、沙加霉素和卡那霉素47鏈霉素硫酸鏈霉素：分子由鏈霉胍、鏈霉糖和N－甲基-L-葡萄糖胺組成。鏈霉素對結核桿菌作用強，用于治療各種結核。對尿道感染，腸道感染，敗血癥有效。鏈霉素對聽覺神經毒性較大，長期使用引起耳聾48第三節大環內酯類抗生素MacrolideAntibiotics49結構特征大環內酯類抗生素是由鏈霉菌產生的一類弱堿性抗生素，其結構特征為分子中含有一個內酯結構的十四元或十六元大環。通過內酯環上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性的苷。50大環內酯阿齊霉素Azithromycin阿奇霉素的特點：突出優點是具有獨特的藥代動力學性質，吸收后可被轉運到感染部位，達到很高的組織濃度，一般可比細胞外濃度高300倍。可用于多種病原微生物所致的感染特別是性傳染疾病，如淋球菌等的感染。阿奇霉素吸收后，大部分以原型存在，主要代謝產物是二甲基化衍生物，失去抗菌活性。阿奇霉素的另一特點是抗生素后效應較長，可達2.3～4.7h，優于β-內酰胺類抗生素。51第三節四環素類抗生素TetracyclineAntibiotics52四環素Tetracycline53Tetracyclines的鈣離子絡合物絡合物呈黃色沉積在骨骼和牙齒上對小兒和孕婦應慎用或禁用小兒服用牙齒變黃色孕婦服用產兒可能發生牙齒變色、骨骼生長抑制54不足之處細菌對這類抗生素耐藥現象比較嚴重毒副作用較多臨床應用受到一定的限制55結構改造增強其穩定性解決耐藥性56半合成四環素多西環素（強力霉素)美他環素（甲烯土霉素）去