赫賽汀

Herceptin

曲妥珠單克隆抗體trastuzumab2020/12/21包裝劑型凍干粉劑，440mg×1瓶性狀本藥每瓶含濃縮曲妥珠單克隆抗體粉末440mg，為白色至淡黃色凍干粉劑，配制成溶液后可供靜脈輸注。溶解后曲妥珠單克隆抗體的濃度為21mg/mL。溶劑：滅菌注射用水，含1.1%苯乙醇作為防腐劑，為無色液體。賦形劑：L-鹽酸組氨酸，L-組氨酸，a,a-雙羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。2020/12/22藥理作用2020/12/23曲妥珠單克隆抗體是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2（HER2）的細胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區，及能與HER2結合的鼠抗-p185HER2抗體的互補決定區。2020/12/242020/12/25人源化的抗HER2抗體是由懸養于無菌培養基中的哺乳動物細胞（中國倉鼠卵巢細胞CHO）產生的，用親合色譜法和離子交換法純化，包括特殊的病毒滅活的去除程序。HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個單一的受體樣跨膜蛋白，分子量185kDa，其結構上與表皮生長因子受體相關。在原發性乳腺癌患者中觀察到有25%～30%的患者HER2過度表達。HER2基因擴增的結果是這些腫瘤細胞表面HER2蛋白表達增加，導致HER2受體活化。2020/12/262020/12/27研究表明，HER2過度表達的腫瘤患者較無過度表達的無病生存期短。HER2的過度表達可通過以下方法診斷：對腫瘤組織塊以免疫組化為基礎的評價法，組織或血漿樣品的ELISA法或熒光原位雜交法（FISH）。2020/12/28曲妥珠單克隆抗體在體外及動物實驗中均顯示可抑制HER2過度表達的腫瘤細胞的增殖。另外，曲妥珠單克隆抗體是抗體依賴的細胞介導的細胞毒反應（ADCC）的潛在介質。在體外研究中，曲妥珠單克隆抗體介導的ADCC被證明在HER2過度表達的癌細胞中比HER2非過度表達的癌細胞中更優先產生。2020/12/292020/12/210藥代動力學藥物清除對轉移性乳腺癌的研究表明，短時間靜脈輸入10，50，100，250和500mg曲妥珠單克隆抗體每周1次的藥代動力學呈劑量依賴性。隨劑量水平的提高，平均半衰期延長，清除率下降。在臨床試驗中，使用了曲妥珠單克隆抗體4mg/kg的首次負荷量和2mg/kg每周維持量，觀察到其平均半衰期為5.8天（1～32天），在16～32周之間，曲妥珠單克隆抗體的血漿濃度達到穩定狀態，平均谷濃度約75ug/mL。2020/12/211療效2020/12/212療效單藥治療HER2過度表達的轉移性乳腺癌，這些患者曾接受過針對其轉移灶1個或1個以上化療方案化療而失敗。與紫杉醇或蒽環類藥物（阿霉素或表阿霉素）加環磷酰胺合用作為一線藥物，治療HER2過度表達的轉移性乳腺癌。既往未接受化療的轉移性乳腺癌用蒽環類藥物（阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2）加環磷酰胺（600mg/m2）加（本品＋AC）或不加（單AC）本品治療。以前接受過以蒽環類藥為基礎的輔助化療的病人用紫杉醇（175mg/m2，3小時輸入）加（本品＋P）或不加（單P）本藥治療。病人可用本藥治療直到病情進展。2020/12/2132020/12/214適應癥

適用于HER2過度表達的轉移性乳腺癌；作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉移性乳腺癌；與紫杉類藥物合用治療未接受過化療的轉移性乳腺癌。2020/12/215用量用法2020/12/216作為單一藥物或與其它化療藥合用時建議按下列初次負荷量和維持量給藥。初次負荷劑量：建議初次負荷量為4mg/kg，90分鐘內靜脈輸入。應觀察病人是否出現發熱，寒戰或其它輸注相關癥狀。停止輸注可控制這些癥狀，待癥狀消失后可繼續輸注。維持劑量：建議每周用量為2mg/kg。如初次負荷量可耐受，則此劑量可于30分鐘內輸完。請勿靜推或靜脈沖入。可一直用到疾病進展。2020/12/217減量：臨床試驗中未減量使用過本藥。在可逆的化療導致的骨髓抑制過程中患者仍可繼續使用，是否減少或持續使用化療藥劑量需特別指導。特殊患者：數據顯示不同年齡或血漿肌酐濃度對本藥的分布無影響。臨床試驗中，年老患者并未減量使用。初次負荷劑量：4mg/kg，90分鐘內靜脈輸入。2020/12/218不良反應輸液相關癥狀：第一次輸注本藥時，約40%患者會出現通常包括寒戰和/或發熱等的癥候群。這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮痛藥如對乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。其它癥狀和/或體征包括：惡心，嘔吐，疼痛，寒戰，頭痛，眩暈，呼吸困難，低血壓，皮疹和乏力。這些癥狀在以后的輸入本藥過程中很少出現。2020/12/219心臟毒性：臨床試驗中觀察到使用本藥治療的患者中有心功能不全的表現。在單獨使用赫賽汀治療的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分級Ⅲ/Ⅳ）的發生率為5%。中至重度的心功能不全（NYHAⅢ/Ⅳ級）的發生率在本藥加一種蒽環類藥（阿霉素或表阿霉素）加環磷酰胺治療的患者中為16%，而用蒽環類/環磷酰胺合用不加赫賽汀治療的患者中發生率僅為3%。2020/12/220血液毒性：單獨使用本藥治療的患者中，血液學毒性反應很少出現。WHO分級Ⅲ級的白細胞減少，血小板減少和貧血的發生率<1%。未見WHOⅣ級的血液學毒性反應。WHOⅢ或Ⅳ級血液毒性在用赫賽汀加蒽環類藥物和環磷酰胺治療組患者中的發生率為63%，蒽環/環磷酰胺合用治療組為62%。WHOⅢ或Ⅳ級血液毒性在赫賽汀和紫杉醇合用組的發生率比僅紫杉醇組高（34%對21%）。這一結果很可能是由于赫賽汀＋紫杉醇組腫瘤進展時間比紫杉醇單藥組長，導致該組病人接受更高總劑量的紫杉醇）。2020/12/221肝腎毒性：在單獨使用本藥治療的患者中觀察到有12%發生了WHOⅢ或Ⅳ級肝毒性反應，60%的患者其肝毒性與肝轉移瘤進展相關，未見WHOⅢ或Ⅳ級腎毒性反應。WHOⅢ或Ⅳ級肝毒性在赫賽汀加蒽環類藥加環磷酰胺治療組患者中的發生率為6%，而蒽環類藥/環磷酰胺聯合不加赫賽汀組的發生率為8%，未見WHOⅢ或Ⅳ級腎毒性反應。WHOⅢ或Ⅳ級肝毒性在赫賽汀加紫杉醇治療組的發生率低于單用紫杉醇組（7%比15%）。未見WHOⅢ或Ⅳ級腎毒性反應。2020/12/222腹瀉：單獨使用本藥治療的患者中27%發生腹瀉。聯合化療組一般輕至中度，其發生率在赫賽汀加化療藥組（一種蒽環類藥加環磷酰胺或紫杉醇）比單用化療藥組高。2020/12/223注意事項2020/12/224本藥治療必須在治療癌癥方面很有經驗的內科醫生的監測下開始進行。在使用本藥治療的患者中觀察到有心臟功能減退的癥狀和體征，如呼吸困難，咳嗽增加，夜間陣發性呼吸困難，周圍性水腫，S3奔馬律或射血分數減低。與赫賽汀治療相關的充血性心衰可能相當嚴重，并可引起致命性心衰、死亡、粘液栓子腦栓塞。特別在赫賽汀與蒽環類藥（阿霉素或表阿霉素）和環磷酰胺合用治療轉移乳腺癌的患者中，觀察到中至重度的心功能減退（紐約心臟學會［NYHA］分級的Ⅲ/Ⅳ）。2020/12/225在治療前就有心功能不全的患者需特別小心。選擇使用本藥治療的患者應進行全面的基礎心臟評價，包括病史，物理檢查和以下一或多項檢查：EKG，超聲心動圖，MUGA掃描。目前尚無數據顯示有合適的評價方法可確定病人有發生心臟毒性危險。在本藥治療過程中，左室功能應經常評估。若患者出現臨床顯著的左室功能減退應考慮停用赫賽汀。監測并不能全部發現將發生心功能減退的患者。2020/12/226絕大多數用本藥治療臨床有效的有心臟癥狀和表現的患者繼續每周使用赫賽汀，并未產生更多的臨床心臟情況。在滅菌注射水中，苯乙醇作為防腐劑，它對新生兒和3歲以下的兒童有毒性。當本藥用于已知對苯乙醇過敏的病人時，應用注射用水重新配制。2020/12/227用藥須知2020/12/228輸液準備應采用正確的無菌操作。每瓶赫賽汀應由同時配送的20mL滅菌注射用水衡釋，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠單克隆抗體的濃度為21mg/mL，pH值約6.0。配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。注射用水（非同時配送）也可以用于單劑量輸液準備。其它液體不能用于配制溶液。2020/12/229根據曲妥珠單克隆抗體初次負荷量4mg/kg或維持量2mg/kg計算所需溶液的體積：所需溶液的體積＝體重（kg）×劑量（4mg/Kg負荷量或2mg/Kg維持量）/21（mg/mL，配置好溶液的濃度）所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250mL0.9%NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。輸液袋輕輕翻轉混勻，防止氣泡產生。所有腸外用藥均應在使用前肉眼觀察有無顆粒產生或變色。一旦輸注液配好即應馬上使用。如果在無菌條件下稀釋的，可在2～8℃冰箱中保存24小時。2020/12/230配伍禁忌使用聚氯乙烯或聚乙烯袋未觀察到赫賽汀失效。5%的葡萄糖溶液不能使用，因其可使蛋白凝固。赫賽汀不可與其它藥混合或稀釋。2020/12/231貯藏、有效期2020/12/2322～8℃下貯存。本藥用配套提供的注射用滅菌水溶解后在2～8℃冰箱中可穩定保存28天。配好的溶液中含防腐劑，因此可多次使用。28天后剩余的溶液應棄去。如果注射用水中不含防腐劑，則配好的赫賽汀溶液應該馬上使用。2020/12/233不要把配的的溶液冷凍起來。含0.9%NaC