主要組織相容性復合體第1頁，課件共43頁，創作于2023年2月

發現歷史SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseACCEPTEDSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseREJECTEDTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrain主要組織相容性抗原

(MajorHistocompatibilityAntigen)

第2頁，課件共43頁，創作于2023年2月F1hybrid(onesetofallelesfromeachparent)AxBAxBACCEPTEDParentalstrainsABXMiceofstrain(AxB)areimmunologicallytoleranttoAorBskinREJECTEDABSkinfrom(AxB)micecarryantigensthatarerecognisedasforeignbyparentalstrainsImmunogeneticsofgraftrejection第3頁，課件共43頁，創作于2023年2月Transplantrejectionisduetoanantigen-specific

immuneresponsewithimmunologicalmemory.Primaryrejectionofstrainskin/e.g.10daysSecondaryrejectionofstrainskin

e.g.3daysPrimaryrejectionofstrainskine.g.10daysNa?vemouseLycTransferlymphocytesfromprimedmouseImmunogeneticsofgraftrejection第4頁，課件共43頁，創作于2023年2月30年代中，美國免疫學家吉羅格·D·斯奈爾(GeorgeD.Snell)研究和培養出congenic小鼠，這些小鼠除了單個的位點或基因區不同外，其他遺傳學特性相同。他通過該模型進行小鼠的組織移植實驗提出:不同個體間組織的可移植性是由細胞表面的特定抗原決定的，即組織相容性抗原(也稱H抗原),由H基因控制。主要組織相容性抗原

(MajorHistocompatibilityAntigen)

第5頁，課件共43頁，創作于2023年2月1958年，法國免疫學家讓·多塞(JeanDausset)在輸血的患者體內發現了抗白細胞的同種抗體，這一發現揭示了人類的HLA系統。發現了人類白細胞抗原(HLA)和決定這些抗原的基因HLA基因，即相當于小鼠的H基因;還證實人類和其他許多動物都具有MHC。他建立的血清學方法為鑒定人類HLA抗原系統提供了有力的工具。現已知有7種HLA型，即D、DR、DQ、DP、B、C和A。前4種稱為Ⅱ類抗原，后3種稱為Ⅰ類抗原。主要組織相容性抗原

(MajorHistocompatibilityAntigen)

第6頁，課件共43頁，創作于2023年2月美國醫學家和免疫學家巴努·貝納塞拉夫(BarujBenacerraf)在研究器官移植排斥現象時，發現了MHC(主要組織相容性復合體)中的免疫應答基因(Ir)，指出免疫現象由此基因所控制，

將免疫學在遺傳學的基礎上推向了高潮。3人的研究為移植免疫學的確立奠定了基礎，并共同獲得1980年諾貝爾生理學或醫學獎。主要組織相容性抗原

(MajorHistocompatibilityAntigen)

第7頁，課件共43頁，創作于2023年2月NobelPrizeinPhysiologyorMedicinein1980

"fortheirdiscoveriesconcerninggeneticallydeterminedstructuresonthecellsurfacethatregulateimmunologicalreactions"吉羅格·D·斯奈爾(GeorgeD.Snell)巴努·貝納塞拉夫(BarujBenacerraf)讓·多塞(JeanDausset)主要組織相容性抗原

(MajorHistocompatibilityAntigen)

第8頁，課件共43頁，創作于2023年2月澳大利亞病毒學和免疫學家彼得·C·杜赫提(PeterC.Doherty)和瑞士免疫學家羅夫·M·辛克納吉(RolfM.Zinkernagel)首次證明:細胞毒性T細胞對病毒感染細胞的識別受主要組織相容性復合體(MHC)的限制,只能識別與自身表達的MHC相同的細胞。進一步證實：T細胞所受的這種限制不是遺傳決定的,而是T細胞在胸腺內發育過程中陽性選擇的結果。主要組織相容性抗原

(MajorHistocompatibilityAntigen)

第9頁，課件共43頁，創作于2023年2月NobelPrizeinPhysiologyorMedicinein1996

fortheirdiscoveriesconcerning“thespecificityofthecellmediatedimmunedefense”PeterC.DohertyRolfM.Zinkernagel主要組織相容性抗原

(MajorHistocompatibilityAntigen)

第10頁，課件共43頁，創作于2023年2月

組織相容性抗原

(histocompatibilityantigen)：通過移植鑒定與組織相容性有關的抗原；

主要組織相容性抗原系統

(majorhistocompatibilityantigensystem,MHS)：

能引起較強移植排斥反應的抗原；主要組織相容性抗原

(MajorHistocompatibilityAntigen)

概念第11頁，課件共43頁，創作于2023年2月主要組織相容性復合體

(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)

主要組織相容性復合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：

編碼主要組織相容性抗原的具有高度多態性的基因群/染色體區域

人類白細胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)：

人類主要組織相容性抗原系統。編碼該抗原的基因也稱HLA

小鼠的第Ⅱ組抗原與腫瘤及移植排斥有密切關系，命名為

histocompatibility-2，H-2：

H-2代表小鼠的MHC復合體

概念第12頁，課件共43頁，創作于2023年2月主要組織相容性復合體

(majorhistocompatibilitycomplex)

MHC的生物學功能并非主宰移植物排斥，因為在自然界一般不發生個體間組織和器官的交換和移植,用“組織相容性”來為這一基因系統定名顯然是不確切的；

MHC主要功能：

T細胞分化發育特異性免疫應答的啟動與調節(提呈抗原)

MHC結構復雜：

HLA是人體多態性最豐富的基因系統！是免疫遺傳學的主要研究內容。

概念第13頁，課件共43頁，創作于2023年2月經典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因第14頁，課件共43頁，創作于2023年2月MHC復雜性的物質基礎MHC結構十分復雜：HLA是人體多態性最豐富的基因系統！

多基因性：

指復合體由多個位置相鄰的基因座位所組成而編碼產物具有相同或相似的功能

多基因性著重于同一個個體中MHC基因座位的變化；人Ⅰ類基因：B、C、A三個座位人Ⅱ類基因：DP、DQ和DR三個亞區第15頁，課件共43頁，創作于2023年2月

多態性：

指一個基因座位上存在多個等位基因MHC復雜性的物質基礎經典I類基因經典II類基因ABCDRADRB1DRB3DQADQB1DPA1DPB1等位基因數478805256352723347323125

因而MHC的多態性是一個群體概念，指群體中不同個體在等位基因擁有狀態上存在差別。第16頁，課件共43頁，創作于2023年2月

多態性：MHC復雜性的物質基礎

某基因座位、某個體最多只能有兩個等位基因，分別來自父、母；MHCⅠMHCⅡHLA-A、B、CHLA-DR、DQ、DP123456

123456第17頁，課件共43頁，創作于2023年2月MHC的遺傳學特點

共顯性表達：

每個細胞表面表達父系和母系兩種HLA分子；遺傳與變異，自然選擇的結果！連鎖不平衡：HLA不同基因座位的各個等位基因在人群中以一定的頻率出現；意指分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現在一條染色體上的機率高于隨機出現的頻率。第18頁，課件共43頁，創作于2023年2月MHC多態性的生物學意義MHC高度多態性是生物具有強大生命力的物質基礎。

賦於整個物種極大的應變能力，使之能對付多變的環境及各種病原體的侵襲。

對于某個體：對某病原體的侵襲缺乏誘導免疫反應的能力或誘導的免疫反應的能力低下；有利的方面不有利的方面

對于某個體：疫苗研制考慮MHC的多態性；

對于某個體：器官、組織、細胞移植需要配型等。MHC多態性：從基因的儲備上，造就了各式各樣的個體，他(她)們對抗原(病原體)入侵的反應性和易感性并不相同。第19頁，課件共43頁，創作于2023年2月MHC結構及其多基因特性

經典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因

它們的產物具有抗原提呈功能，并顯示極為豐富的多態性，直接參與T細胞的激活和分化，調控特異性免疫應答。

免疫功能相關基因，包括傳統的Ⅲ類基因主要參與調控固有免疫應答，不顯示或僅顯示有限的多態性。

免疫功能無關基因第20頁，課件共43頁，創作于2023年2月Ⅰ類基因及其產物

組織分布

所有有核細胞表面

HLA-C表達在絨毛滋養層細胞高表達

淋巴細胞/5×105分子/細胞

Mφ，DC

低表達

肺、心、肝細胞、神經細胞成纖維細胞、肌細胞第21頁，課件共43頁，創作于2023年2月

重鏈的基本結構Ⅰ類基因及其產物由三個胞外結構域(a1、a2、a3)、穿膜區和胞質區組成遠膜端的兩個結構域a1和a2構成抗原結合槽a3免疫球蛋白超家族(IgSF)結構域，是T細胞CD8分子結合部位第22頁，課件共43頁，創作于2023年2月

輕鏈的基本結構

輕鏈為b2微球蛋白(b2m)

編碼基因位于第15號染色體穩定重鏈并使其有效表達于表面Ⅰ類基因及其產物第23頁，課件共43頁，創作于2023年2月Ⅰ類基因及其產物

其中第2位和第9位氨基酸為錨著殘基

(anchorresidue)

二頭封閉的凹槽，容納抗原肽的最佳長度為9個氨基酸；(b)

抗原結合槽

插入凹槽，底部的“袋”中，通過氫鍵與Ⅰ分子結合抗原肽中間隆起部位作為T細胞表位被TCR識別。第24頁，課件共43頁，創作于2023年2月Ⅱ類基因及其產物

組織分布

APC(DCs，Bcells，Mφ)

活化的T細胞第25頁，課件共43頁，創作于2023年2月a鏈和b鏈以非共價鍵組成異二聚體(dimer)

各有二個胞外結構域(a1、a2和

b1、b2)、穿膜區和胞質區組成

a1和

b1形成抗原肽結合槽Ⅱ類基因及其產物第26頁，課件共43頁，創作于2023年2月a鏈和b鏈以非共價鍵組成異二聚體(dimer)a2和b2結構域與Ⅰ類分子的a3相似，與T細胞表面CD4受體結合

Ⅱ類基因及其產物第27頁，課件共43頁，創作于2023年2月Ⅱ類分子抗原結合槽

兩個a-螺旋(分別來自a1和

b1鏈)

組成凹槽的壁，使凹槽二頭開放；八條b-片層(分別來自a1和

b1鏈)

構成凹槽的底，底部有“袋”(pocket)。Ⅱ類基因及其產物第28頁，課件共43頁，創作于2023年2月Ⅱ類分子雙二聚體

(dimerofdimers)

兩個抗原肽結合槽反向相互結合與二個CD4分子結合Ⅱ類基因及其產物第29頁，課件共43頁，創作于2023年2月MHCⅠ類和Ⅱ類分子和抗原肽的相互作用Ⅰ類分子結合的抗原肽Ⅱ類分子結合的抗原肽9個氨基酸多肽

13~18個氨基酸多肽

9個氨基酸為核心結合序列

Corebindingsequence第30頁，課件共43頁，創作于2023年2月MHCⅠ類和Ⅱ類分子和抗原肽的相互作用包容性(flexibility)

：MHC分子對抗原肽的識別并非呈現嚴格的一對一關系，而是一種類型的MHC分子識別一群帶有特定共同基序的肽段，由此構成兩者相互作用的包容性共同基序中以‘x’表示的氨基酸，其順序和結構可以改變；同一MHC分子(特別是Ⅱ類分子)所要求的錨定殘基往往不止一種氨基酸，結果是，符合某一共同基序的肽鏈數量可以相當地多，造成一種MHC分子有可能結合多種抗原肽，活化多個抗原特異T細胞克隆；不同MHC分子接納的抗原肽，也可以擁有相同的共同基序。

第31頁，課件共43頁，創作于2023年2月MHCⅠ類和Ⅱ類分子和抗原肽的相互作用MHC復雜性：保證免疫應答特異性的物質基礎多基因性多態性個體水平群體水平APC細胞/MHC分子有限的MHC分子MHCI：3-6MHCII：3-6TCR的復雜性豐富的TCR/peptides？1015~1018在T細胞/TCR分子基因重排細胞水平/克隆多樣性個體水平第32頁，課件共43頁，創作于2023年2月MHC的生物學功能

作為抗原肽受體結合并遞呈抗原—MHC主要的生物學功能遞呈自身抗原、與胸腺內CD8+T細胞/CD4+T細胞TCR結合，參與T細胞選擇、分化與發育；參與遞呈內源性抗原和外原性抗原，誘導成熟T細胞的免疫應答；第33頁，課件共43頁，創作于2023年2月MHC的生物學功能T細胞以其TCR實現對抗原肽和MHC分子的雙重識別。

CD4Th細胞識別Ⅱ類分子提呈的外源性抗原肽；

CD8CTL識別Ⅰ類分子提呈的內源性抗原肽；形成T細胞在抗原識別和發揮效應功能中的

MHC限制性(MHCrestriction)。

作為抗原肽受體結合并遞呈抗原—MHC主要的生物學功能第34頁，課件共43頁，創作于2023年2月MHC的生物學功能

作為抗原肽受體結合并遞呈抗原—MHC主要的生物學功能T細胞以其TCR實現對抗原肽和MHC分子的雙重識別

第35頁，課件共43頁，創作于2023年2月MHC的生物學功能

作為抗原肽受體結合并遞呈抗原—MHC主要的生物學功能T細胞以其TCR實現對抗原肽和MHC分子的雙重識別

第36頁，課件共43頁，創作于2023年2月MHC的生物學功能

參與免疫調節NK細胞的“喪失自我”識別方式NK細胞對靶細胞的殺傷無需嚴格的MHC限制性.而是以“喪失自我”(missingself)的識別方式殺傷缺乏MHCI類抗原或I類抗原發生突變的靶細胞。正常條件下，抑制性受體識別細胞正常表達的MHCI類分子，使NK細胞不能殺傷自身正常細胞。病毒感染細胞/腫瘤細胞，丟失