我國革蘭陽性致病球菌的耐藥趨勢及防控對策一、人類與致病微生物的斗爭史在抗生素問世以前,人類的健康與生存曾一度受到細菌感染的嚴重威脅,人們在細菌感染面前束手無策,其發病率及死亡率均居高不下。隨著青霉素、磺胺等一系列抗生素的相繼問世,人類獲得了一件征服細菌感染的有力武器,人們不再談虎色變,在20世紀50年代、60年代,細菌感染的發病率及死亡率明顯下降。60多年來,人們不斷從微生物次級代謝產物中找到眾多有效的抗生素并由此開發出半合成抗生系。迄今為止,抗菌藥物已有大約160種之多,正是這100多種藥物在過去60多年里基本消滅了細菌感染對人類造成的威脅,保證了人類健康地生存與發展。然而,細菌在抗生素面前并未坐以待斃,為了能以繼續生存,它們喚醒了耐藥的本能,并且隨著抗生素的更新換代,它們的耐藥能力亦不斷增強,耐藥機制日趨復雜多變,常常使人類經歷數年,耗費巨大人力、物力、財力所研制的新藥，在短暫的應用后便失效,耐藥細菌感染又重新對人類健康和生存構成了嚴重威脅。破壞細菌細胞壁（殺菌）產生青霉素水解酶（耐藥）50年代青霉素葡萄球菌耐酶青霉素產酶葡萄球菌保持敏感性MRSA萬古霉素對付耐藥株產生PBP2a（耐藥）1961年超級耐藥（2002年）VRSA美國CDC報道第一例萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌感染病例CDCreportsfirstcaseofvancomycinresistantStaphylococcusaureusScottGottlieb，紐約

據美國疾病與預防控制中心(CDC)報道，2002年夏，美國密歇根州一婦女感染了對萬古霉素產生耐藥性的金黃色葡萄球菌菌株(VRSA)，這是全世界首次報道。美國CDC宣稱，這一病例的出現，使越來越嚴重的細菌耐藥問題變得更加突出了。醫學權威雜志《柳葉刀》2010年8月11日刊登的一篇論文警告說：發現一種可以抵御幾乎所有抗生素的“超級病菌”！（一種攜帶NDM-1（新德里金屬-β-內酰胺酶-1）基因的大腸桿菌）類似的NDM-1感染已在世界多個國家陸續發現，這無疑加劇了人們對“超級細菌”全球性蔓延的擔憂！正是抗生素與細菌的相互斗爭,促進了人類不斷去尋找研制新型高效的抗生素,使醫藥學事業達到了新的高度。而細菌本身亦在這一斗爭中不斷地進化,努力完善自身抵抗抗生素的能力，朝著更加堅不可摧的方向演進！二、由于致病微生物耐藥導致細菌感染性疾病治療重新成為世紀難題！美國在1982年至1992年間由于耐藥菌帶來的治療困難，死于傳染性疾病的人數上升了40%，死于敗血癥者上升了89%。美國政府2007年就MRSA病菌在全美傳播情況的首份調查報告稱：美國超級病菌致死人數或超艾滋

被稱為“超級病菌”的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)在美國國內正呈蔓延趨勢，每年預計有超過9萬人嚴重感染這一病菌，全球有超過5000萬人為MRSA帶菌者。專家警告說，MRSA在美國每年致死的人數可能超過艾滋病。在美國,每年因超級耐藥金葡菌而導致死亡的人數達18000例,超過2005年美國死于艾滋病(AIDS)的16000人。據世界衛生組織2002年發布的報告:

感染性疾病成為—人類死亡二號殺手2001年全球61.222億人口,在其死亡人口中,感染性疾病占死因的26.3%,僅次于心血管疾病(29.3%)。感染性疾病成為—人類健康頭號殺手在致殘及喪失勞動力的前四類疾病中,感染性疾病則高居榜首,達30.9%。耐藥菌感染治療所需費用為敏感菌的100倍，從而使抗感染的治療費用急劇增加。因耐藥金葡菌所致感染每年要多花費1.22億美元，院內感染每年要多花費45億美元。如何遏制細菌耐藥性，已經成為各國研究的難點和熱點問題！我國工程院院士許文思指出：“可以毫不夸張的說，細菌耐藥性是21世紀全球關注的熱點，它對人類生命健康所構成的威脅，絕不亞于艾滋病、癌癥和心血管疾病。”2005年第五十八屆世界衛生組織大會指出：“確認遏制對抗菌藥的抗藥性，是實現聯合國千年宣言中所載的若干衛生相關目標的一個先決條件”。2011年4月7日為紀念世界衛生日,我國衛生部與世界衛生組織在北京聯合主辦了首屆合理用藥會議暨2011年世界衛生日主題活動啟動儀式。衛生部副部長馬曉偉,世界衛生組織駐華代表藍睿明等出席了會議。世界衛生組織總干事陳馮富珍女士通過視頻發來致辭。2011年世界衛生日的主題“抵御耐藥性———今天不采取行動,明天就無藥可用！”人類與細菌斗爭的結果------？！別斗了！我們和平共處吧??！三、致病微生物耐藥的根本原因自然界微生物抗生素（抗生物質）殺滅其他微生物抑制自身的功能活動耐受和抵御外來抗生物質侵入的能力（耐藥）產生具有微生物間的抗生現象與細菌耐藥性的產生細菌為什么能對抗菌藥物產生耐藥性?自然界的微生物為了維持自身代謝保護生存條件免受其它微生物侵襲，在其生長過程中會產生一些次級代謝產物，這些化學物質具有調節本身代謝和殺滅其它微生物的作用，是微生物產生的一種抗生物質。自從微生物產生的這種抗生物質被人類發現并被研制成抗菌藥物以來，人類開始介人了微生物之間的抗生斗爭。細菌也就把人類制成的抗菌藥物視作抗斗的對象，只要接觸過某種抗菌藥物就千方百計制造出能滅活抗菌藥物的物質如各種滅活酶，或改變本身的代謝規律使抗菌藥物無法將其殺滅。這樣就形成了細菌對抗菌藥的耐藥性，使本來有效的抗菌藥物在遇到耐藥菌引起的感染時療效下降甚至完全無效。細菌耐藥這種自然現象能被多種因素放大和加速，人類大量使用抗菌藥迫使細菌要么被殺滅、要么適應，這種現象被成為“選擇性壓力”（selectivepressure）。

南極冰川流淌大量紅色液體堪稱血瀑布

研究發現：“這些液體來源于冰下1300英尺(約400米)的高鹽分湖泊。即使在這樣惡劣的環境里，仍然有細菌生存。這些頑強的生命依靠硫和鐵的化合物生活。自從冰川將這座湖泊掩蓋，創造了如此寒冷、黑暗、無氧的生態環境時起，這種細菌菌落已被隔離了約150多萬年?！比祟惔罅渴褂每咕幬镂⑸锔淖兩锖铣晒δ?，加強防御能力是導致細菌、真菌、病毒等微生物對抗菌藥物產生耐藥性的主要原因!因此，人類要想遏制細菌耐藥情況的進一步惡化，唯有全社會來重視合理使用抗菌藥物!雖然目前的情況很嚴峻，但是只要我們能盡早意識到這個問題，從“現在做起”、“從我做起”，相信人類是可以戰勝超級耐藥細菌的!

四、革蘭陽性致病球菌的耐藥趨勢臨床常見的革蘭陽性致病球菌主要包括：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌屬、溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌等。

中國細菌耐藥監測研究組2002-2003年度從14家醫院共收集革蘭陽性球菌675株。其中：葡萄球菌屬390株,占革蘭陽性球菌的57.8%(390/675),包括金黃色葡萄球菌166株,表皮葡萄球菌117株,溶血葡萄球菌56株,其他葡萄球51株;

腸球菌屬315株,占革蘭陽性球菌的32.6%(220/675),其中包括糞腸球菌251株,屎腸球菌58株,其他腸球菌6株;

鏈球菌屬52株,占革蘭陽性球菌的7.7%(52/675),包括肺炎鏈球菌34株,其他鏈球菌18株;其他革蘭陽性菌13株,占革蘭陽性球菌的1.9%(13/675),分別是:棒狀桿菌4株,微球菌4株,溶血孿生球菌2株,奇異庫克菌2株和陰道加德那菌1株。中華檢驗醫學雜志2005年3月第28卷第3期㈠臨床分離革蘭陽性球菌的分布2008年中國CHINET細菌耐藥性監測

革蘭陽性菌臨床株的分布（二）革蘭陽性球菌臨床分離率呈上升趨勢臨床主要分離菌種構成比在20世紀80～90年代主要以革蘭陰性細菌占優勢，近10年來革蘭陽性致病球菌臨床分離率呈上升趨勢，一些條件致病菌也成為了重要病原菌，特別是在兒科感染性疾病中，革蘭陽性致病球菌已成為臨床主要優勢分離菌種。排序菌種分離株數百分比（%）1大腸埃希菌572314.22綠膿假單胞菌414910.33肺炎克雷伯菌33028.24金黃色葡萄球菌32998.25表皮葡萄球菌23495.86凝固酶陰性葡萄球菌19274.87鮑曼不動桿菌16974.28糞腸球菌15793.99陰溝腸桿菌13893.410嗜麥芽窄食單胞菌7591.92002年國家細菌耐藥性監測網臨床主要分離菌種構成比1995~2001年上海地區部分醫院

血培養分離菌的分布變遷

李光輝,朱德妹,張嬰元,汪復(復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所)中華醫院感染學雜志2005年第15卷第6期1995-2004年上海地區部分醫院

腦脊液分離菌的分布李光輝,朱德妹,張嬰元,汪復·1278·ChinJNosocomiolVol.17No.10,2007浙江省兒童醫院1991~2000年

兒童敗血癥病原菌變遷中華醫學雜志2002年7月25日第82卷第14期年份G-桿菌G+球菌其他細菌合計199945(57.69)25(32.05)8(10.26)78(6.56)200042(52.50)24(30.00)14(17.50)80(6.73)200160(48.00)56(44.80)9(7.20)125(10.51)2002112(30.94)217(59.94)33(9.12)362(30.45)2003169(31.07)326(59.93)49(9.00)544(45.75)合計428(36.00)648(54.50)113(9.5)1189(100.00)湖南省兒童醫院2164例新生兒肺炎需氧菌的分布及耐藥性分析中國感染控制雜志，2004，3（4）：345～347轉334中國細菌耐藥監測研究組提醒

革蘭陽性球菌耐藥性攀升

中國細菌耐藥監測自１９９８年啟動，至今已持續了３屆。北京大學第一醫院臨床藥理研究所的李耘、李家泰、王進等研究人員６年來從京津滬等地１８家大醫院共收集到革蘭陽性菌２５０６株。（三）革蘭陽性球菌耐藥情況嚴重研究人員按照國際標準對這些菌株進行檢測分析得知，葡萄球菌屬對所監測的４０余種藥物的耐藥率增長了１０％～２０％，腸球菌屬增長１０％～３０％。其中，金黃色葡萄球菌對左氧沙星，表皮葡萄球菌對青霉素Ｇ和頭孢類藥物，溶血葡萄球菌對甲氧西林和頭孢類藥物，糞腸球菌對青霉素Ｇ和氨芐西林，屎腸球菌對喹諾酮類藥物的耐藥率上升最為明顯。北京協和醫院金黃色葡萄球菌的耐藥性變遷抗生素1988～1989（244株）R%1990～1994（563株）R%1995～1999（1450株）R%2000～2003（1879株）R%青霉素94.990.59596.6苯唑西林0855.766.9頭孢唑林05.348.661.6慶大霉素16.815.856.168.8環丙沙星013.954.767.8紅霉素61.559.77983.1萬古霉素0000中國醫學科學院中國協和醫科大學北京協和醫院孫宏莉徐英春2005-2008年中國CHINET細菌耐藥性監測革蘭陽性菌耐藥變遷年份MRSA(%)MRCNS(%)兒童PISP+PRSP(%)200569.082.061.0200658.476.388.2200758.077.088.5200862.377.090.4據中國細菌耐藥監測研究組報告，從住院感染患者中分離到238株金黃色葡萄球菌,甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)的檢出率為37.4%，其中HAI患者中MRSA檢出率為89.2%,顯著高于CAI患者中MRSA檢出率30.2%。（四）醫院獲得性感染耐藥狀況嚴重不同科室住院患者金黃色葡萄球菌的耐藥性分析中華醫學雜志2003年3月10日第83卷第5期醫院與社區獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

耐藥性的研究

萬鈞，李羲，賈坤茹，陳美華，胡龍華(江西醫學院第二附屬醫院)

ChinJNosocomio1Vo1．15No．62005在20世紀80年代以前，甲氧西林耐藥葡萄球菌（MRS)僅局限在醫院獲得性感染中出現，90年代以來MRS已在社區獲得性感染中傳播流行。值得引起臨床根據經驗治療選用抗菌藥物的醫師們高度重視。（五）甲氧西林耐藥葡萄球菌（MRS)在社區獲得性感染中橫行社區獲得性感染中可見高比例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

據Medscape．coml2月10日報道(原載AnnEmergMed2005)，在城市公立醫院急診室治療的病人中，發現高比例的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染，社區獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)可能是引起皮膚和軟組織感染的主要病原菌。加利福尼亞奧克蘭Alameda醫學中心Frazee博士及同事認為，?一內酰胺類抗生素對這些感染不再是理想的治療藥物。

Frazee小組前瞻性觀察了一系列的病人，這些病人分別存在壞死軟組織感染、傷口感染、潰瘍、膿毒性滑囊炎及膿腫。并對他們前鼻孔和感染部位獲得的細菌進行了培養。其中從鼻孔和感染部位分離出的119種金黃色葡萄球菌75％是MRSA。美國CDC的流行病學專家C．HagemanMHS指出，MRSA是一種在社區新出現的可引起皮膚和軟組織疾病的致病菌，去年的流感季節它可能是引發肺炎的原因。在研究的17例病例中，15例為MRSA感染。令人驚訝的是社區獲得性肺炎通常侵襲65歲以上的老人。而該組病人的平均年齡為21歲，而且其中的大部分人也沒有基礎性疾病。

Hageman博士和同事們研究了來自9個州的17例社區獲得性肺炎病人的資料，發現他們中的15人(88％)患有MRSA感染。平均病人年齡為20．6歲。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌是社區獲得性肺炎的病原CA-MRSA感染的臨床表現汪復教授指出：CA-MRSA感染及其在社區中的播散是近年出現的新問題,其流行病學、傳播途徑、發病機制、病原菌的發生和演變、治療和預防等尚未充分闡明,國內有關的調查研究資料更少。今后應在下列方面進行調查研究:①調查和監測當地CA-MRSA的分布及感染的流行情況;②國內CA-MRSA的遺傳學特點及其與HA-MRSA和MSSA的相關性;③重新探討社區獲得金葡菌皮膚、軟組織感染的經驗治療方案;④CA-MRSA向多重耐藥株演變的可能性。應強調對CA-MRSA感染,預防更為重要,尤應加強個人衛生措施。

甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）

甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌（MRSE）

甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）

青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）

萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）（六）具有重要臨床意義的耐藥球菌甲氧西林是1960年研制成功的一種合成青霉素，1961年應用于臨床后不久，英國的Jevons就報道了第一例MRSA感染。MRSA感染具有與金黃色葡萄球菌相似的致病力，加上其耐藥性和臨床使用抗生素的不合理，在世界范圍廣泛傳播，滲入各種規模和各種類型的醫院，成為引起院內感染的主要病原體之一，在包括嬰兒室、重癥監護室及燒傷病房等特護病房在內的各個病區引起嚴重感染。隨著抗生素的升級，MRSA的耐藥性也在增強，甚至出現多重耐藥，成為當今頗具挑戰性的社會問題之一。耐甲氧西林金葡菌(MRSA)問題李家泰李耘王進代表中國細菌耐藥監測研究組中華醫學雜志2003年3月10日第83卷第5期MRSA對28種抗菌藥物耐藥率分析（％）臨床分離耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的耐藥性及分子流行病學研究趙彩蕓,肖永紅,王珊,李耘,劉健,楊維維,郝鳳蘭上海地區1977年～1979年MRSA分離率為5％，1985年～1986年為24％，1990年綜合性大醫院增至50％，而1993年則上升至60％，1998年達64％，2007年達65.1。

在我國，MRSA分離率在綜合性大醫院可高達80～90％。90年代以來MRSA臨床分離率增長迅速1細菌產生滅活酶滅活抗生素2細菌降低外膜通透性阻止或減少抗生素進入菌體3細菌增強主動外排系統把進入菌體的抗生素泵出菌體外4細菌改變靶位蛋白，如產生親和力極低的青霉素結合蛋白（PBP-2a）不與抗生素結合多重耐藥球菌的耐藥機理圖1細菌4種耐藥機制示意圖目前的研究證實，MRSA耐藥機制主要是金黃色葡萄球菌表面青霉素結合蛋白（PBP）發生了變化所致。敏感性金黃色葡萄球菌表面存在4種PBPs，而MRSA增加了1種特殊的PBP，稱為PBP2a，由位于mec片段上的DNA基因編碼。MRSA菌株與β-內酰胺類抗生素結合后，使mecA基因被誘導激活，轉錄產生PBP2a，它與β-內酰胺類抗生素親和力極低。β-內酰胺類抗生素存在時，其他PBPs被抑制，而PBP2a仍可發揮作用，繼續合成細胞壁，使細菌得以生存。mecA基因是MRSA的特有DNA序列，臨床分離菌株只要有mecＡ基因存在，無論其耐藥性如何，均需按MRSA給予治療。MRSA的多重耐藥與mec基因的結構有關。

２００１年十大城市β－內酰胺類藥使用金額占全身抗菌藥金額比例

（％）

北京58.96、上海77.03、天津69.81、廣州66.31、長沙68.12、哈爾濱66.88、西安72.54、武漢67.76、南京70.97、杭州69.6

十大城市平均：68.8

摘自醫藥經濟報

樣本醫院連續5年使用抗感染藥物金額排名1998年排名1999年排名2000年排名2001年排名2002年排名萬古霉素18016814512499左氧氟沙星6913431頭孢克洛3440271919頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉1712955阿奇霉素2429391712亞胺培南/西司他丁2827292616頭孢他啶97766克林霉素1937230523172003年上半年全國樣本醫院使用抗感染藥物分析2003-12-19美國過敏和傳染病研究所研究人員在美國《全國科學院學報》上報告說，金色葡萄球菌家族里的2817種細菌事實上都獲得了抵抗抗生素的能力。通過基因分析發現，金色葡萄球菌能夠輕易地與其他葡萄球菌交換基因，并能在很短的時間里獲得抵抗抗生素的能力。

研究人員指出，抗藥性在葡萄球菌中出現頻率遠高于預計。抗藥性并不是由一個菌株獲得后再遺傳下去，相反，提供抗藥性的基因組合能夠在不同的地方和不同的時間獨立發生，抗藥物的菌株能夠在許多不同的地方和不同的時間出現。由此，這項研究證實了長期以來的一種猜測，即耐藥基因結構能夠從一個細菌跳到另一個細菌或通過橫向轉移來傳播，并在數小時內創造新的抵抗抗生素的耐藥菌株。

研究人員揭開葡萄球菌抗藥性強之謎2003.12.23醫護人員的手部和長袖白大衣是院內MRSA的主要傳播媒介！借助金葡菌的屬間轉移能力，院內MRSA向社區傳播流行！中國實用醫藥2008年3月第3卷第9期醫務人員患者及陪護、環境MRSA帶菌狀況調查研究MRS的出現和傳播與多種因素有關,包括患者自身因素、感染控制措施和抗生素的選擇性壓力等。很多研究證明,有住院史、住院期長、氟喹諾酮藥物的使用也是MRSA感染的危險因素。導致MRS的傳播流行的主要因素MRSA的傳播以直接通過醫療工作人員被污染的手為主，而環境污染起的作用相對較小。MRSA很容易污染攜帶者身體的各個部分，并且當攜帶者活動時（如穿脫衣服等），細菌向周圍飛揚散布于空氣中。為這些攜帶者直接服務的醫護人員若是忽略了洗手或者消毒不徹底，往往把沾染到手上的細菌在為另一個患者服務時傳播給他。而住院患者攜帶或感染MRSA的幾率很大，因為他們對感染的抵抗力普遍降低。MRSA的傳播尤其在有以下情況時：①長期住院，暴露于各種各樣的致病菌；②早先接觸過一種或多種抗生素或正長期接受抗生素治療；③住在ＩＣＵ或者燒傷病房；④有嚴重的基礎疾??；⑤接受過侵入性治療，如尿毒癥患者常應用的血液透析或者是腹膜透析、導尿術、靜脈插管等；⑥入院前后接觸過攜帶或感染MRSA的患者等。一旦MRSA感染在某個病房暴發，其他病房患者的感染危險會增加。易感人群2、甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌

和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE）凝固酶陰性的葡萄球菌(coagulasenegativestaphylococci,CNS或CoNS)廣泛存在于自然界,屬人體正常菌群之一，隨著醫院現代化發展，大量介入性治療、免疫制劑、激素、抗生素等廣泛應用,使該菌引起的感染日益增多，且耐藥性逐年增加，為控制感染帶來一定麻煩，已成為臨床治療的難題之一。

CNS因不能產生游離血漿凝固酶而與金黃色葡萄球菌不同,目前已發現的CNS有32種,其中16種從人身體分離出來的,而其余主要從動物體內分離,極少對人類致病，臨床感染中最常見的是表皮葡萄球菌,約占分離CNS的70%以上,其次為溶血葡萄球菌和腐生葡萄球菌。

CNS與相關疾?。盒壕Y關于小兒菌血癥的致病菌,我國以往主要為金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌,而進入20世紀80年代中后期以來,CNS呈持續上升趨勢,近年來已成為小兒血培養的首位菌，主要為表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌。CNS為低毒力條件致病菌,患者感染后病情多輕微,非常不典型,因此臨床上遇到新生兒不明原因黃疸,也無其他明顯癥狀時,應常規進行血培養檢驗,以免誤診或漏診。導管相關性感染(CRI)

中心靜脈導管在臨床上廣泛用于血流動力學監測、給藥、補液及靜脈營養支持治療,但因此產生的導管性感染卻是置管術后較常見和嚴重的并發癥。國內有專家對心臟直視手術后與中心靜脈導管相關感染的病原學進行了探討,并對85例中心靜脈相關感染患者分離出的97株病原菌進行分析發現,中心靜脈導管CNS相關感染的發生率較高,主要的致病菌為表皮葡萄球菌。慢性前列腺炎慢性前列腺炎為男性多發病,且不易治愈，有研究對428例慢性前列腺炎患者進行細菌培養,其中248例(57.94%)分離出細菌,提示細菌感染是慢性前列腺炎的重要病因,其中CNS占絕對優勢。在1880份前列腺液中分離出了304株細菌,其中也以CNS為主,占40.8%,說明CNS是導致慢性前列腺炎的最常見的致病菌。泌尿系感染通常認為泌尿系感染的病原菌為大腸桿菌和金黃色葡萄球菌,近年來CNS引起的尿路感染呈增高趨勢。國內有人對近幾年急性尿路感染的尿培養陽性結果進行了分析,發現病原菌中CNS占主要地位,特別是年輕女性,由腐生葡萄球菌引起的尿道炎逐年增多,應引起臨床重視。3、萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）1986年，英國首次報道人類中萬古霉素耐藥腸球菌(VancomycinResistantEnterococcusVRE)臨床感染?，繼而VRE成為臨床上重要的致病菌，且由于無可靠的抗菌藥物治療而引起廣泛的重視。之后美國分離到VRE，1990年在法國、西班牙、德國也確認了有VRE寄植和感染的患者。近年來VRE的感染急劇增加，美國的流行情況較為嚴重，據美國CDC的院內感染監測報告分析表明，VRE的醫院感染從1989年的0.3％增加至1993年的7.9％,從1996年的17.9％增加至2004年的31.3％。我國VRE的分離率低于5％。2002年國家細菌耐藥性監測分析

上海中山醫院對臨床分離的769株腸球菌進行了耐藥性分析，結果顯示：腸球菌對下列抗菌藥物的耐藥率分別為：慶大霉素95.8%、林可霉素94.4%、復方新諾明92.2%、苯唑西林85.2%、環丙沙星52.7%、利福平61.4%、頭孢曲松68.0%、紅霉素68.8%、青霉素23.2%、氨芐西林17.6%、萬古霉素3.0%。----（引自：中華醫院感染學雜志，2000，10（5）；327-329）2002年~2005年第三軍醫大學附屬

新橋醫院338株糞腸球菌的臨床分析338株糞腸球菌對常用抗生素的耐藥率:紅霉素91.1%,青霉素90.2%,環丙沙星78.4%,四環素66.3%,慶大霉素63.6%,氧氟沙星61.5%,氨芐西林48.2%,氯霉素30.5%,呋喃妥因24.8%,萬古霉素3.5%

腸球菌對萬古霉素的耐藥包括固有耐藥和獲得性耐藥。屎腸球菌對萬古霉素耐藥性高于糞腸球菌10倍。現認為腸球菌糖肽耐藥性的表現型有：VanA、VanB、VanC、VanD、VanE。其中主要的表現型為VanA和VanB。研究也較為詳盡。

VanA型可被萬古霉素和替考拉寧誘導且對兩者高度耐藥，作為質?；蚩蓚鞑ソo其它菌種，不僅傳給各種腸球菌，還可以傳給金黃色葡萄球菌，產生耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)：VRE的耐藥機制

VanB型只能由萬古霉素誘導對萬古霉素的低度耐藥，對替考拉寧敏感，也可通過共軛機制將耐藥傳遞給其它腸球菌或其它細菌：

VanC型則對兩種抗生素都有先天耐藥性，且耐藥性不能被轉移和誘導。萬古霉素能干擾革蘭陽性球菌細胞壁合成的最終階段，耐萬古霉素的腸球菌可合成一種替代結構，用于合成新的細胞壁，使糖肽與之親和力下降，產生耐藥。不同VRE表型與基因型特征一、對有嚴重基礎疾患病人延長住院時間和接觸抗菌藥物可誘發VRE定植和感染。二、抗菌藥物的應用數量和治療或預防性抗菌藥物的應用時間，是獲得性VRE感染的最重要的危險因素。抗菌藥物在誘發醫院內VRE感染中的作用1、萬古霉素：許多專家對靜脈內應用萬古霉素與VRE定植或感染之間的關系進行了研究。近來Carmeli等分析了20例流行病學報告證明接觸萬古霉素與VRE獲得之間的危險因素增加了4.5倍，發現有很大的相關性。2、廣譜頭孢菌素：有研究表明，接觸廣譜頭孢菌素是VRE定植的最重要的危險因素，接受廣譜頭孢菌素與VRE定植或感染呈重要的相關關系?？咕幬镌谡T發醫院內VRE感染中的作用3、抗厭氧菌抗菌藥：研究顯示，接受高活性的抗厭氧抗菌藥（如甲硝唑和克林霉素）與VRE定植或感染有顯著的相關性。4、氟喹諾酮類藥物：研究也證明氟喹諾酮類抗菌藥的應用與VRE定植或感染呈正相關?？咕幬镌谡T發醫院內VRE感染中的作用

VRE為多重耐藥菌，在一些國家引起難以治療的嚴重感染。有文獻表明，嚴重感染、敗血癥和感染性休克中，直接由VRE感染所致的死亡占37％。在一燒傷科病房，有6例VRE感染的患者，其中4例死亡，2例住院時間很長。VRE的危害性1993~2001年院內肺部感染分離的腸球菌對臨床常用抗生素的耐藥率（%）抗生素青霉素氨芐西林萬古霉素慶大霉素阿米卡星氧氟沙星環丙沙星氨芐西林/舒巴坦亞胺培南糞腸球菌21.418.57.184.375.762.958.614.312.9屎腸球菌81.066.733.390.585.781.085.761.957.1鳥腸球菌35.429.112.585.477.166.764.627.121.8中國抗生素雜志，2003，28（4）：246~248注：12例VREF感染病例死亡11例，其他的VRE感染病死率為70%。4、青霉素耐藥肺炎鏈球（PRSP）據中國細菌耐藥監測研究組報告稱：青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)的檢出率(R%+I%)為3.3%(1/30)+23.3%(7/30),總耐藥率為26.6%(8/30)。

2005-2008年中國CHINET細菌耐藥性監測革蘭陽性菌耐藥變遷年份MRSA(%)MRCNS(%)兒童PISP+PRSP(%)200569.082.061.0200658.476.388.2200758.077.088.5200862.377.090.4肺炎鏈球菌的耐藥機理肺炎鏈球菌對青霉素與其它β一內酞胺類抗生素的耐藥機制主要是青霉素結合蛋白PBPs的改變。肺炎鏈球菌有6個PBPs。敏感肺炎鏈球菌的PBP一la/lb,PBP-2a/2x/2b都很容易被β一內酞胺類抗生素結合而殺菌。肺炎鏈球菌耐藥株則PBP-la,2x,2a與2b這4個分子量較大的PBPs與青霉素的親和力明顯降低。編碼表達這幾個PBP蛋白的基因為pbpla,pbp2x與pbp2b，這些耐藥基因可在同種肺炎鏈球菌之間轉移，橫向轉移，如由肺炎鏈球菌把耐藥基因轉移至草綠色鏈球菌，則pbp2b基因起著重要的作用。肺炎鏈球菌對β一內酞胺類以外的抗菌藥物的耐藥另有其它耐藥機制如肺炎鏈球菌對大環內醋類耐藥是由一種專門編碼表達14一與15一員大環內醋類流出泵蛋白基因mef(A)介導的。另外也可通過erm(B)基因表達甲基化酶，使23SrRNA甲基化，導致肺炎鏈球菌對大環內醋類(M)、林可霉素(L)與鏈陽霉素B(Sa)(MISg)耐藥。1、細胞壁增厚細胞壁增厚致金葡菌對萬古霉素耐藥的原因，Kim等認為，厚細胞壁具有較好的隔離屏障作用，增厚的細胞壁可能降低了萬古霉素與肽聚糖的親和力，阻礙萬古霉素接近其作用位點。Hanaki等認為，萬古霉素分子被細胞壁肽聚糖外層結合，使萬古霉素不能接觸肽聚糖合成活性部位，從而導致對萬古霉素耐藥，這一現象被稱為“親密誘捕”(affinitytrapping)。Cui等研究發現，增厚的肽聚糖外層結構被結合的萬古霉素破壞，進一步阻止萬古霉素進入細胞壁內層，這被稱為“阻塞”(clogging)現象。5、MRSA對萬古霉素的耐藥機制2、細胞壁成分改變和糖肽鏈交聯降低細胞壁谷氨酰胺非酰胺化成分增加，肽聚糖交聯降低是導致金葡菌對萬古霉素耐藥的原因。Hanaki等認為，非酰胺化的肽聚糖增多使得萬古霉素不易進入活性的靶位點，減少進入細胞漿膜的萬古霉素的數量，增加原有胞壁對萬古霉素的消耗。肽聚糖交聯下降，導致非交聯性D一丙氨酰一D一丙氨酸側鏈增多，這些側鏈能在細胞外和萬古霉素結合，使萬古霉素不能有效地與細胞內靶分子結合而失去殺菌能力。3、青霉素結合蛋白合成改變一些研究認為：VISA與MRSA比較，并無基因序列的改變，而是存在膜蛋白表達差異，主要表現為具有轉肽酶活性的青霉素結合蛋白4(PBP4)含量減少、活性降低。而另一些研究則表明在細胞壁增厚的VISA中以PBP2改變最為明顯，與萬古霉素敏感的MRSA菌株比較，含量可增加3～20倍。4、耐藥基因屬間轉移實驗室研究結果支持這樣一種假設：即金葡菌對萬古霉素耐藥性從腸球菌耐藥菌株轉移而來。但1997～2002年7月之間，臨床分離的VISA中沒有腸球菌的耐藥基因vanA、vanB、vanC、vanD和vanE基因，故許多學者認為金葡菌對萬古霉素耐藥與腸球菌的耐藥基因無關。然而，美國分離的世界上第一株臨床VRSA卻含有腸球菌萬古霉素耐藥基因——vanA基因，而且該患者有VRE感染，因此，人們必須重新考慮金葡菌對萬古霉素的耐藥是否由腸球菌轉移而來的問題更深入的研究勢在必行。5、基因突變實驗研究發現，金葡菌高頻率基因突變易導致對萬古霉素快速耐藥，因此，高頻率基因突變是金葡菌對萬古霉素耐藥的因素之一。

總之。金葡菌對萬古霉素耐藥的機制是復雜的。是幾種機制同時發生造成耐藥，還是以一種為主，以及在什么條件下產生何種機制的耐藥都需要進一步研究。五、革蘭陽性球菌耐藥感染的防控對策以上流行病學資料提示，MRSA和MRCNS已經成為當今最重要的醫院內感染病原菌。MRSA和MRCNS引起的全身感染（包括敗血癥、心內膜炎）在治療上非常困難，唯一有效的藥物是萬古霉素等糖肽類抗生素。但隨著萬古霉素等糖肽類抗生素臨床應用的不斷擴大，VRE和VRSA必定會不斷增多，若不加以控制，必將陷入無藥可治的境地。因此，專家呼吁：必須嚴格控制糖肽類抗生素的使用，以延緩萬古霉素耐藥性的產生。1、社區獲得性MRSA（CA-MRSA）皮膚及軟組織感染（SSTI）治療

單純膿腫或癤一般無須抗菌藥物治療，可采用切開引流術的治療方式即可；對嚴重或廣泛感染、免疫抑制個體、病變進展迅速、患者年齡較大或年幼、難以引流部位的膿腫、化膿性靜脈炎、單純切開引流無效等患者可以采用抗菌藥物治療。對于具化膿性表現的門診感染者，需要考慮CA-MRSA感染可能，而對非化膿性感染者，β-溶血性鏈球菌感染可能性大。一般SSTI感染治療時間為5～10天，但應根據患者治療反應情況進行個體化調整。美國感染病學會MRSA感染治療指南要點肖永紅《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期

考慮有CA-MRSA感染者，可經驗選擇：克林霉素、復方磺胺甲噁唑、四環素類（多西環素或米諾環素）、利奈唑胺治療；β-溶血性鏈球菌感染主要選擇β-內酰胺抗菌藥物；考慮β-溶血性鏈球菌和CA-MRSA感染均有可能時，可單用克林霉素、復方磺胺甲噁唑或四環素類聯用β-內酰胺類（一代頭孢），也可單用利奈唑胺。不推薦利福平用于SSTI治療。

美國感染病學會MRSA感染治療指南要點肖永紅《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期

對于復雜性SSTI住院患者，除手術外，應進行MRSA經驗性治療，推薦藥物包括：萬古霉素、利奈唑胺（口服或注射均可）、達托霉素、特拉萬星（telavancin）、克林霉素。療程一般為7～14天。兒童輕微的皮膚感染或繼發于皮損的感染（如濕疹、潰瘍或皮膚裂口），局部外用2%的莫匹羅星（mupirocin）軟膏。住院兒童患者，推薦萬古霉素、利奈唑胺或克林霉素（耐藥率低的地區）。8歲以下兒童不建議用四環素類藥物。美國感染病學會MRSA感染治療指南要點肖永紅《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期

SSTI的患者需要注意個人衛生以及恰當創傷護理，如定期洗浴、不共用個人物品、正確的創口護理等?；颊咚诩彝ゼ吧鐓^，也需要注意環境衛生。如果盡管采取積極的傷口護理和衛生措施，依然發生復發性SSTI；或者在家庭成員或其他密切接觸者之間仍存在感染播散時，可采取細菌去定植措施，如莫匹羅星鼻部細菌去定植、用皮膚消毒液（如氯己定）身體局部去定植。美國感染病學會MRSA感染治療指南要點肖永紅《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期2、MRSA敗血癥以及感染性心內膜炎治療

成人敗血癥與感染性心內膜炎推薦選用萬古霉素或達托霉素，單純敗血癥（不伴心內膜炎、無血管內植入物、治療2～4天后血培養陰轉、72小時內發熱得到控制、不伴遷徙感染的患者）至少治療兩周，復雜性敗血癥治療4～6周，感染性心內膜炎療程6周。一般不聯合使用慶大霉素或利福平。建議治療2～4天后再行血培養，以明確菌血癥清除情況；美國感染病學會MRSA感染治療指南要點肖永紅《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期所有敗血癥患者均需行超聲心動圖檢查，除外心內膜炎。感染性心內膜炎患者，若發現大型贅生物（直徑大于10mm）、治療2周內發生栓塞、嚴重瓣膜關閉不全、瓣膜穿孔或破裂、失代償性心力衰竭、瓣周或心肌膿腫、新發傳導阻滯及持續發熱或菌血癥等情形時，考慮進行瓣膜置換術。人工瓣膜感染性心內膜炎以萬古霉素聯合利福平治療6周以上，同時先加用靜脈慶大霉素治療治療2周。密切注意并發癥，評估是否需要進行瓣膜置換術。美國感染病學會MRSA感染治療指南要點肖永紅《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期兒童敗血癥或感染性心內膜炎治療，推薦萬古霉素靜脈給藥（15mg/kg，每6小時1次），療程2～6周。達托霉素的安全性和有效性尚不確定；克林霉素或利奈唑胺只適合于菌血癥能快速清除者，有感染性心內膜炎或血管內感染者不宜使用。不推薦常規聯合利福平或慶大霉素治療。對伴先天性心臟病、菌血癥持續超過2～3天、出現感染性心內膜炎臨床跡象者，建議進行超聲心動圖檢查。美國感染病學會MRSA感染治療指南要點肖永紅《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期3、MRSA肺炎治療

對于嚴重的成人社區獲得性肺炎（需入住重癥監護室、有壞死或空洞或伴有膿胸者）住院患者，在得到痰和（或）血培養結果前，需要進行經驗性MRSA治療；MRSA肺炎（無論HA-MRSA還是CA-MRSA肺炎），推薦萬古霉素、利奈唑胺或克林霉素治療，療程7～21天。伴膿胸者，應及時引流。兒童患者，建議采用萬古霉素治療。如果患兒病情穩定，沒有敗血癥或血管內感染跡象，且細菌對克林霉素耐藥率低，可經驗性選擇克林霉素靜脈治療。12歲以上兒童可選擇利奈唑胺。美國感染病學會MRSA感染治療指南要點肖永紅《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期4、MRSA骨關節感染治療手術切開及軟組織膿腫引流是骨髓炎治療的主要手段，抗菌藥物可采用胃腸外、口服或先胃腸外治療再口服治療等給藥途徑，主要根據患者的個體情況決定。胃腸外給藥的抗菌藥物包括萬古霉素、達托霉素；既可胃腸外也可口服給藥的抗菌藥物方案包括復方磺胺甲噁唑聯合應用利福平、利奈唑胺、克林霉素。是否聯合利福平尚無定論，但對于并發菌血癥患者，須在清除菌血癥后加用利福平。MRSA骨髓炎的療程尚不確定，推薦療程至少8周，部分專家建議之后再續1～3個月的口服藥物治療（慢性感染或未施行手術者可能要更長療程），多以口服利福平，聯用復方胺甲噁唑、多西環素（或米諾環素）、克林霉素或氟喹諾酮類治療。美國感染病學會MRSA感染治療指南要點肖永紅《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期化膿性關節炎應常規施行關節腔引流術，抗菌藥物選擇參照骨髓炎，療程為3～4周。對植入物穩定的早發（術后2個月內）或急性出血性人工關節感染（3周內）并進行了手術（植入物保留）的骨關節感染，推薦胃腸外給藥抗菌藥物治療（同骨髓炎）加用利福平2周后，繼以利福平為基礎，聯用氟喹諾酮類、復方磺胺甲噁唑、四環素類或克林霉素治療，髖關節或膝關節部位感染分別治療3個月或6個月。對于植入物不穩定，出現遲發感染或癥狀持續較久（3周以上）應即刻手術并考慮在適宜的情況下取出植入物。美國感染病學會MRSA感染治療指南要點肖永紅《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期脊柱植入物早發感染（術后30天內）或活動感染區域植入物，推薦初始行胃腸外給藥聯合利福平治療，其后長期口服抗菌藥物治療，直至脊椎融合。對于遲發感染，如果可能均推薦取出植入物；對一些特殊病例（尤其是對于無法取出植入物的病例），可考慮長期口服抗菌藥物治療。兒童急性出血性MRSA骨髓炎和化膿性關節炎，推薦靜脈用萬古霉素。如果患兒病情穩定，且細菌對克林霉素耐藥率低（如＜10%），可經驗性選擇克林霉素靜脈治療，后續口服治療?；撔躁P節炎的治療療程至少為3～4周，骨髓炎至少4～6周。12歲以上兒童，可選擇達托霉素或利奈唑胺治療。美國感染病學會MRSA感染治療指南要點肖永紅《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期5、MRSA中樞神經系統感染治療化膿性腦膜炎推薦萬古霉素靜脈（加或者不加利福平）治療2周；利奈唑胺可以作為替代選擇。對有引流管感染者，建議拔出引流管，至腦脊液反復培養陰性后可再置引流管。腦膿腫、硬腦膜下積膿、硬脊膜外膿腫以及血栓性海綿竇或硬腦膜靜脈竇炎需要及時切開引流。抗菌藥物推薦萬古霉素靜脈（加或者不加利福平）治療4～6周。替代藥物包括利奈唑胺或者靜脈給復方磺胺甲惡唑。兒童患者只推薦萬古霉素靜脈給藥。美國感染病學會MRSA感染治療指南要點肖永紅《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期6、萬古霉素劑量調整及監測

腎功能正常成人患者，15～20mg/kg，8～12小時1次，靜脈滴注，單次劑量不超過2g。MRSA重癥感染者，可先予25～30mg/kg負荷劑量。萬古霉素谷濃度對指導劑量調整具有價值，須在第4次或5次給藥前采血，測定穩態谷濃度，嚴重感染者，谷濃度應維持在15～20μg/ml；嚴重感染、伴有病理性肥胖、腎功能不全（包括接受透析的患者）或者分布容積有波動的患者，推薦進行萬古霉素血濃度監測。

美國感染病學會MRSA感染治療指南要點肖永紅《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期嚴重感染患兒，推薦萬古霉素靜脈給藥劑量為15mg/kg，每6小時1次，靜脈滴注。有關兒童血藥濃度監測尚需更多的研究。根據CLSI折點，如果萬古霉素對MRSA的MIC≤2μg/ml，應根據患者對萬古霉素的臨床反應而非MIC值決定是否繼續使用；如果臨床分離菌株的MIC＞2μg/ml，應采用替代治療。美國感染病學會MRSA感染治療指南要點肖永紅《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期7MRSA敗血癥萬古霉素治療失敗處理

對萬古霉素治療失敗的患者，應積極尋找并清除其他感染灶，并行引流或清創術。對達托霉素敏感菌株，可考慮大劑量達托霉素［10mg/（kg.d）］聯合其他藥物（如慶大霉素、利福平、利奈唑胺、復方磺胺甲噁唑或β-內酰胺類（一代頭孢））。如果菌株對萬古霉素或達托霉素敏感性降低，可選用奎奴普丁/達福普汀、復方磺胺甲噁唑、特拉萬星單藥治療或與其他抗菌藥物聯用。美國感染病學會MRSA感染治療指南要點肖永紅《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期8、新生兒MRSA感染治療對足月新生兒或嬰幼兒膿皰病，如感染輕而局限，可局部使用莫匹羅星即可。但早產兒或低體重新生兒的局部感染，或者感染病灶廣泛的足月兒，應以萬古霉素或克林霉素治療。新生兒膿毒血癥推薦萬古霉素治療，克林霉素和利奈唑胺備選。美國感染病學會MRSA感染治療指南要點肖永紅《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期如何合理應用現有的抗菌藥物遏制細菌耐藥性的發生具有極其現實的迫切性和必要性。為解決這一難題，Drlica教授等提出了防耐藥突變濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）和突變選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）理論（假說），為預防耐藥研究開辟了新領域.遏制細菌耐藥變異的抗菌藥物治療新策略MPC是指防止全部第一步或下一步耐藥突變菌株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度，它可以通過把含有少量自發耐藥菌的巨大敏感菌群（如1010菌落）涂布到一系列含有不同藥物濃度的瓊脂平板上來直接實驗測定。MIC與MPC之間的濃度范圍即定義為MSW。

MSW理論認為：只有藥物濃度在病原菌的MIC和MPC之間時，耐藥突變菌株才被選擇性擴增，從而導致耐藥。當藥物濃度低于MIC時，雖然耐藥突變體有可能由于菌群的增殖而出現，但由于沒有選擇壓力卻不會導致耐藥突變菌株的選擇性擴增。當藥物濃度高于MPC時，由于細菌必須同時產生兩種或兩種以上耐藥突變才能生長，而在一步同時發生兩次耐藥突變的頻率很低（以基因自發突變為例，自發突變的頻率往往在10-6至10-8左右，要使兩個自發突變在一步內同時發生則至少需要1012至1016個細菌參與才能產生一個這樣的耐藥突變株。），所以也很難有耐藥突變株被選擇出來.MSW理論與目前基于MIC與AUC/MIC等藥效學參數的傳統治療策略有著本質的區別：傳統的治療策略趨向于僅用抗菌藥物來對付在數量上占絕對優勢的藥物敏感菌而把少量的耐藥突變菌完全交給病人的免疫系統來清除。這樣，當病人的機體抵抗力下降或喪失時，為數不多的耐藥突變菌便迅速擴增并占據菌群中的主導地位進而導致治療失敗。而當這些富集擴增起來的耐藥菌再傳給其他病人時，即使這些病人免疫力良好，由于藥物治療效果的降低甚至喪失，相同的治療方案往往也會以失敗而告終，從而導致耐藥菌群以鏈反應方式傳播、擴增。MSW理論為抗菌藥物的治療策略和研發提出了新的要求。MSW理論要求通過選擇更理想的藥物（低MPC、窄MSW）、調整劑量方案、聯合用藥以關閉或盡量縮小MSW，從而減少耐藥突變菌株富集擴增的機率，減少耐藥。國內外的研究表明，目前所用的大部分抗菌藥物濃度的確正好落入MSW內，通過增加給藥劑量縮小MSW會增大藥物的毒性，因此聯合用藥成為縮小MSW的重要途徑。聯合用藥有助于抑制耐藥性的產生與漫延，當兩種以上作用機理完全不同的抗菌藥物并用時，幾乎等同于單獨用藥時藥物濃度保持在MSW以上或MSW被完全關閉，應該阻斷或至少大大降低耐藥產生的可能性。然而聯合用藥已在臨床使用多年，它雖能在一定程度上緩解耐藥性產生的壓力，但遠不能從根本上解決問題。MSW理論幫助我們找出了其根源所在：那就是傳統的聯合用藥往往忽視了不同組分藥物藥代動力學曲線的匹配性。因此盡管使用了兩種甚至多種藥物進行聯合治療，如果各組分的藥代動力學不匹配，在很長的時段內可能相當于單獨用藥。MPC及MSW理論為有效抑制細菌耐藥及制定抗菌藥物應用策略提供了新的思路和參考依據,目前MPC及MSW理論的研究尚處于體外研究和體外藥代動力學驗證階段，體內研究報道少，缺乏系統的體內試驗證據驗證；MPC及MSW理論建立在耐藥突變的基礎上，對產酶菌及質粒介導的耐藥是否適用尚有待于進一步研究。１、控制抗菌藥的使用使用抗生素時應足量而不能過量，必要時可聯合用藥，少用廣譜抗菌藥，特別是廣譜的β-內內酰胺類抗生素和氟喹諾酮類抗菌藥。

當感染灶出現大量壞死組織時應結合外科處理，而不是盲目加大抗生素的用量。國外許多醫療機構設有專門的抗生素監測小組，控制或指導臨床醫生選擇合適的藥物。防控MRSA的幾種方法：２、加強醫務人員手的消毒

在下列情況下應該洗手：處理患者污染物或者排泄物后、給患者注射、送藥或換藥之前、接觸患者后、離開微生物實驗室或某些有污染可能的其他實驗室后、手上有可見的污染時。在嬰兒室接觸第一個嬰兒后洗手再去接觸第二個嬰兒，對預防交叉感染有一定的意義。洗手可以用化學消毒劑，也可在流水下用普通肥皂，洗手后避免使用公用毛巾擦手，應改用消毒紗布、消毒毛巾或潔凈的紙巾，若有烘手器更好。３、確定攜帶或感染源MRSA通過皮膚相應部位的培養和前述的鑒定方法確定攜帶或感染MRSA的患者，將他們置于單獨的病房，并對他們周圍的環境和物品進行消毒。選擇快速而有效的消毒劑。４、成立控制機構

成立醫院感染控制委員會，對醫療環境和出現的耐藥菌株進行監察，分析感染情況和危險因素，系統地將MRSA發病率反饋給醫療單位，作為評價感染控制措施有效性的依據，并促使醫療單位承擔起早期發現患者中MRSA暴發跡象的責任。衛生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知

衛辦醫政發〔2009〕38號

三、嚴格執行抗菌藥物分級管理制度醫療機構要按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》中“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的分級管理原則，建立健全抗菌藥物分級管理制度，明確各級醫師使用抗菌藥物的處方權限。“特殊使用”抗菌藥物須經由醫療機構藥事管理委員會認定、具有抗感染臨床經驗的感染或相關專業專家會診同意，由具有高級專業技術職務任職資格的醫師開具處方后方可使用。醫師在臨床使用“特殊使用”抗菌藥物時要嚴格掌握適應證，藥師要嚴格審核處方。緊急情況下未經會診同意或需越級使用的，處方量不得超過1日用量，并做好相關病歷記錄。根據抗菌藥物臨床應用監測情況，以下藥物作為“特殊使用”類別管理。醫療機構可根據本機構具體情況增加“特殊使用”類別抗菌藥物品種。（一）第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利等；（二）碳青霉烯類抗菌藥物：亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；（三）糖肽類與其他抗菌藥物：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等；（四）抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服液、注射劑），伏立康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素B含脂制劑等。二、嚴格控制氟喹諾酮類藥物臨床應用

醫療機構要進一步加強氟喹諾酮類藥物臨床應用管理，嚴格掌握臨床應用指征，控制臨床應用品種數量。氟喹諾酮類藥物的經驗性治療可用于腸道感染、社區獲得性呼吸道感染和社區獲得性泌尿系統感染，其他感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實現參照致病菌藥敏試驗結果或本地區細菌耐藥監測結果選用該類藥物。應嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥。對已有嚴重不良反應報告的氟喹諾酮類藥物要慎重遴選，使用中密切關注安全性問題。一、以嚴格控制Ⅰ類切口手術預防用藥為重點，進一步加強圍手術期抗菌藥物預防性應用的管理

醫療機構要嚴格按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》中圍手術期抗菌藥物預防性應用的有關規定，加強圍手術期抗菌藥物預防性應用的管理，改變過度依賴抗菌藥物預防手術感染的狀況。對具有預防使用抗菌藥物指征的，參照《常見手術預防用抗菌藥物表》（見附件）選用抗菌藥物。也可以根據臨床實際需要，合理使用其他抗菌藥物。附件1

常見手術預防用抗菌藥物表手術名稱

抗菌藥物選擇

顱腦手術第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松

頸部外科（含甲狀腺）手術第一代頭孢菌素經口咽部粘膜切口的大手術第一代頭孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手術第一代頭孢菌素周圍血管外科手術第一、二代頭孢菌素腹外疝手術第一代頭孢菌素胃十二指腸手術第一、二代頭孢菌素闌尾手術第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；可加用甲硝唑結、直腸手術第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；可加用甲硝唑肝膽系統手術第二代頭孢菌素，有反復感染史者可選頭孢曲松或頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦

胸外科手術(食管、肺)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松心臟大血管手術第一、二代頭孢菌素泌尿外科手術第一、二代頭孢菌素，環丙沙星一般骨科手術第一代頭孢菌素應用人工植入物的骨科手術(骨折內固定術、脊柱融合術、關節置換術)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松婦科手術第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道時可加用甲硝唑剖宮產第一代頭孢菌素（結扎臍帶后給藥）

到目前為止，MRSA的治療首選萬古霉素，長此以往，必將增加萬古霉素的選擇壓力，導致耐萬古霉素金黃色葡萄球菌的產生與流行。當然開發新的抗菌藥物代替萬古霉素是今后治療的一個方向，但是從減輕選擇壓力這一方面來著手未必不是一種可行的辦法。對耐藥性相對較弱的社區獲得性MRSA和其它低度耐藥株選用萬古霉素以外的藥物來治療，這勢必減輕萬古霉素的選擇壓力，對延緩耐萬古霉素金黃色葡萄球菌在我國的出現是有益的。李家泰教授認為：如感染菌株僅為低度對甲氧西林耐藥的產酶金葡菌或表葡菌,而非對各類抗生素均耐藥的多重耐藥菌，這種病例更需要進行PCR檢測，如果證實ＭecA陰性，則屬一般產酶耐藥金葡菌而非MRSA，可選用β一內酞胺酶抑制劑與低誘導作用的β一內酞胺類抗生素聯合制劑并可與有一定抗MRSA作用的氨基糖苷類抗生素聯合使用，例如依替米星與氟氧頭孢菌素聯合，阿貝卡星與酶抑制劑聯合制劑合用，也可用氨基糖苷類聯合有抗陽性球菌作用的新喹諾酮類，或聯合鏈陽霉素、呋西地酸等對金葡菌與低度耐藥MRSA有效的抗生素。也可以按照藥敏試驗結果選用對感染菌株敏感的抗菌藥物。這類ＭecA基因陰性、低耐藥度的MRSA感染大多為社區感染，對于這類感染不主張立即使用萬古霉素或其它糖肽類抗生素，只在以上治療方案療效不明顯時才考慮使用，以免因廣泛使用萬古霉素導致對萬古霉素耐藥的MRSA發生與發展。金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌β-溶血葡萄球菌1米諾環素阿米卡星阿米卡星2氯霉素米諾環素米諾環素3呋喃妥因利福平氯霉素4復方磺胺甲基異惡唑呋喃妥因利福平5頭孢硫脒頭孢硫脒呋喃妥因6萬古霉素萬古霉素頭孢硫脒7替考拉寧替考拉寧萬古霉素8利奈唑胺利奈唑胺替考拉寧9利奈唑胺目前對葡萄球菌屬敏感率＞70%以上的抗菌藥物可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物糞腸球菌屎腸球菌1青霉素G氯霉素2氨芐西林頭孢硫脒3呋喃妥因萬古霉素4頭孢硫脒替考拉寧5萬古霉素利奈唑胺6替考拉寧7利奈唑胺目前對腸球菌屬敏感率＞70%以上的抗菌藥物可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物肺炎鏈球菌釀膿鏈球菌溶血鏈球菌1頭孢唑啉頭孢硫脒青霉素G2頭孢硫脒頭孢呋辛頭孢唑啉3頭孢呋辛頭孢吡肟頭孢硫脒4頭孢噻肟米諾環素頭孢呋辛5頭孢曲松氯霉素頭孢噻肟6頭孢吡肟萬古霉素頭孢曲松7氯霉素利奈唑胺頭孢吡肟8左氧氟沙星氯霉素9莫西沙星左氧氟沙星10利福平萬古霉素11萬古霉素利奈唑胺12利奈唑胺目前對鏈球菌屬敏感率＞70%以上的抗菌藥物可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物

頭孢硫脒和萬古霉素對MRSA、MRSE和腸球菌的體外抗菌活性(mg/L）摘自唐英春等.頭孢硫脒的體外抗菌活性測定。中國藥師，2001，4（1）：46-48可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物頭孢硫脒萬古霉素頭孢硫脒（Cefathiamidine,CTM)，頭孢唑林(Cefazolin,CEZ)，頭孢呋辛(Cefuroxine,CXM),頭孢曲松(Ceftriaxone,CRO),苯唑西林(Oxdcillin,MPIPC)，萬古霉素(Vancomycin,VCM),王睿，中國抗生素雜志2003年4月第28卷第4期可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物頭孢硫脒與其它頭孢菌素對MRS體外抗菌活性結果比較

王睿等；頭孢硫脒等6種抗菌藥物對革蘭氏陽性球菌體外抗菌活性研究，《中國抗生素雜志》2003，28（4）：221-223。可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物李仲興等，中國抗生素雜志2005年2月第30卷第2期頭孢硫脒對224株凝固酶陰性葡萄球菌的體外抗菌活性研究可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物王睿1裴斐1柴棟1方翼1王辰允2王春3（解放軍總醫院臨床藥理研究室，北京100853)頭孢硫脒與6種抗菌藥物對革蘭陽性球菌的聯合藥敏研究可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物頭孢硫脒與六種藥物聯合應用對金葡菌的協同作用構成比（%）可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物頭孢硫脒與萬古霉素單用與聯用對金黃色葡萄球菌（n=30）濃度-累積抑菌百分率可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物新近上市的抗革蘭陽性菌抗菌藥

達托霉素（daptomycin）是一種廣譜抗革蘭陽性菌的快速殺菌劑,開發于20世紀80年代早期，為環狀結構的脂肽類抗生素,通過干擾細菌胞膜對氨基酸的轉運,阻礙細菌胞壁肽聚糖的合成,由于其作用機制較為獨特，較少出現交叉耐藥。目前對該藥治療革蘭陽性球菌心內膜炎的療效予以評價。健康志愿者接受該藥多劑靜脈給藥后可出現一過性肌無力、肌痛及肌酸磷酸激酶（CPK）升高。肽內酯類（peptolides）噁唑烷酮類

利奈唑胺通過干擾70S起始復合物的形成抑制細菌合成蛋白，對革蘭陽性菌有較好的抑菌活性，在肺、腦脊液等組織部位有較高濃度，已在歐美用于VRE、VISA和VRSA感染的治療。但是隨著使用的增加，利奈唑胺耐藥的VRE已經出現，其耐藥機制是由于23SRNA第2576位出現G-T突變，導致核糖體與藥物親和力減低?？斩?達福普丁是原始霉素ⅠA的衍生物和原始霉素ⅡB的衍生物的混合物(3:7)，可抑制蛋白合成，對葡萄球菌、屎腸球菌效果好，對糞腸球菌作用差，不良反應主要為肌痛和關節痛。由于大環內酯-林可霉素-鏈陽菌素的交叉耐藥和鏈陽菌素在動物飼養中的應用，其耐藥情況已經受到關注。2000年臺灣的一項調查表明，已經有66％的耐萬古霉素屎腸球菌和31％MRSA對奎奴普丁/達福普丁不敏感。鏈陽性菌素類（Streptogramins）新一代糖肽類抗生素

奧利萬星（oritavancin）是萬古霉素的二磷酸鹽衍生物，雖然其作用靶位與萬古霉素相同，但在低濃度下，對細胞膜就有一定的親和力，所以對VRE、VRSA也有作用;

泰利霉素（telavancin）為萬古霉素衍生物，是快速及濃度依賴型殺菌劑;

Dalbavancin為替考拉寧衍生物，半衰期長，可每周給藥1次。奧利萬星和泰利霉素，對vanA型VRE和VRSA有效，Dalbavancin對vanB、vanC型VRE有效，對VRSA效果稍差。

雷莫拉寧（ramoplanin）是一種新的糖肽類藥物，分離自游動放線菌，作用機制不同于萬古霉素和替考拉寧，它是一種膜上反應的抑制物，抑制UDP-N一乙酞-D-葡萄糖胺的摻入作用。甘氨酰環類（Glycyleyclines）

替加環素屬甘氨酰環類，該藥為半合成四環素米諾環素（minocycline）的衍生物。替加環素體外抗菌作用顯示該藥對四環素耐藥或敏感的革蘭陽性菌及革蘭陰性菌均可具良好抗菌作用，尤其是對多重耐藥的革蘭陽性球菌MRSA、PRSP均具抗菌活性，也包括對萬古霉素中度敏感金葡菌（GISA或VISA）、對萬古霉素耐藥的屎腸球菌（VREF）。碳青霉烯類（penems）

該類藥的新品種faropenem除對腸桿菌科等革蘭陰性菌有良好抗菌作用外，對肺炎鏈球菌，包括PISP、PRSP均具高度抗菌活性，對糞腸球菌亦具抗菌作用，甲氧西林敏感葡萄球菌對其呈現敏感，甲氧西林耐藥葡萄球菌則呈現耐藥。該藥有酯化物（faropenemdaloxate）。健康受試者對其單劑及多劑給藥（最高劑量為1.2gbid×8d）均耐受良好，消除半衰期約1h。曲伐沙星（trovafloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）等均增強了對需氧革蘭陽性球菌的作用，如對肺炎鏈球菌、其他鏈球菌、MRS的作用，然而MRS、腸球菌屬等多數菌株對上述藥物仍呈現耐藥。

西他沙星(sitafloxacin)可能是新氟喹諾酮類中目前對耐藥的革蘭陽性球菌，包括MRS等抗菌活性最高者。新氟喹諾酮類謝謝！第三節分析文體特征和表現手法2大考點書法大家啟功自傳賞析中學生，副教授。博不精，專不透。名雖揚，實不夠。高不成，低不就。癱偏‘左’，派曾‘右’。面微圓，皮欠厚。妻已亡，并無后。喪猶新，病照舊。六十六，非不壽。八寶山，漸相湊。計平生，謚曰陋。身與名，一起臭?！举p析】寓幽默于“三字經”，名利淡薄，人生灑脫，真乃大師心態。1.實用類文本都有其鮮明的文體特征，傳記的文體特征體現為作品的真實性和生動性。傳記的表現手法主要有以下幾個方面：人物表現的手法、結構技巧、語言藝術和修辭手法。2.在實際考查中，對傳記中段落作用、細節描寫、人物陪襯以及環境描寫設題較多，對于材料的選擇與組織也常有涉及。3.考生復習時要善于借鑒小說和散文的知識和經驗，同時抓住傳記的主旨、構思以及語言特征來解答問題。傳記的文體特點是真實性和文學性。其中，真實性是傳記的第一特征，寫作時不允許任意虛構。但傳記不同于一般的枯燥的歷史記錄，它具有文學性，它通過作者的選擇、剪輯、組接，傾注了愛憎的情感；它需要用藝術的手法加以表現，以達到傳神的目的。考點一分析文體特征從哪些方面分析傳記的文體特征？一、選材方面1.人物的時代性和代表性。傳記里的人物都是某時代某領域較

突出的人物。2.選材的真實性和典型性。傳記的材料比較翔實，作者從傳主

的繁雜經歷中選取典型的事例，來表現傳主的人格特點，有

較強的說服力。3.傳記的材料可以是重大事件，也可以是日常生活小事。[知能構建]二、組材方面1.從時序角度思考。通過抓時間詞語，可以迅速理清文章脈絡，

把握人物的生活經歷及思想演變過程。2.從詳略方面思考。組材是與主題密切相關的。對中心有用的，

與主題特別密切的材料，是主要內容，則需濃墨重彩地渲染，

要詳細寫；與主題關系不很密切的材料，是次要內容，則輕

描淡寫，甚至一筆帶過。三、句段作用和標題效果類別作用或效果開頭段內容：開篇點題，渲染氣氛，奠定基調，表明情感。結構：總領下文，統攝全篇；與下文某處文字呼應，為下文做鋪墊或埋下伏筆；與結尾呼應。中間段內容：如果比較短，它的作用一般是總結上文，照應下文；如果比較長，它的作用一般是擴展思路，豐富內涵，具體展示，深化主題。結構：過渡，承上啟下，為下文埋下伏筆、鋪墊蓄勢。結尾段內容：點明中心，深化主題，畫龍點睛，升華感情、卒章顯志，啟發思考。結構：照應開頭；呼應前文；使結構首尾圓合。標題①突出了敘述評議的對象。②設置懸念，激發讀者的閱讀興趣。③表現了傳主的精神或品質。④點明了主旨，表達了作者的情感。⑤運用修辭，使文章內涵豐富，意蘊深刻，增加了文章的厚度與深度。四、語言特色角度分析鑒賞傳記的類別自傳采用第一人稱，語言或幽默調侃或自然親切；他傳采用第三人稱，語言或樸實自然或文采斐然。語意和句式句子中的關鍵詞所包含的情感、態度等，整句與散句、推測與肯定、議論與抒情、祈使與反問等特殊句式，往往有著不同一般的表現力。這些都是分析語言的切入點。修辭的角度修辭一般是用來加強語言的表現力的。抓住修辭特點，就能從語言的表達效果上加以體味。語言風格含蓄與明快、文雅與通俗、生動與樸實、