非線性回歸和統(tǒng)計矩原理第1頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月非線性回歸：有一類模型，其回歸參數(shù)不是線性的，也不能通過轉(zhuǎn)換的方法將其變?yōu)榫€性的參數(shù)。非線性函數(shù)的求解一般可分為將非線性變換成線性和不能變換成線性兩大類。第2頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月可轉(zhuǎn)化為線性的非線性指數(shù)函數(shù)模型指數(shù)函數(shù)模型：Y1=A1ebX

上式兩邊取對數(shù)：lnY1=lnA1+bX令Y=lnY1，lnA1=A原模型化為標(biāo)準(zhǔn)的線性回歸模型：Y=A+bX第3頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月可轉(zhuǎn)化為線性的非線性冪函數(shù)模型冪函數(shù)模型：Yi=AXib

上式兩邊取對數(shù)：lnYi=lnA+blnXi

令Y=lnYi,A=lnA,X=lnXi，原模型化為標(biāo)準(zhǔn)的線性回歸模型：Y=A+bX第4頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性第5頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性非線性最小二乘法2.1.42.1.3第6頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性現(xiàn)在的問題在于如何求解非線性方程(2.1.4)。對于多參數(shù)非線性模型，用矩陣形式表示(2.1.1)為

Y=f(X,β)+μ(2.1.5)其中各個符號的意義與線性模型相同。向量β的普通最小平方估計值應(yīng)該使得殘差平方和（2.1.6）第7頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性2.高斯-牛頓迭代法對于非線性方程(2.1.4)，直接解法已不適用，只能采用迭代解法，高斯-牛頓(Gauss-Newton)迭代法就是一種較為實用的一種。(2.1.3)代入(2.1.3)，得到：第8頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性于是，將(2.1.3)取極小值變成對(2.1.8)取極小值。第9頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性如果有一個線性模型：最小。比較(2.1.8)與(2.1.10)后發(fā)現(xiàn)，滿足使(2.1.10)達到最小的估計值同時也是使(2.1.8)達到最小的。第10頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月第11頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月統(tǒng)計矩原理

(Statisticalmomenttheory)第12頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月統(tǒng)計矩原理

也稱為矩量法

統(tǒng)計矩源于概率統(tǒng)計理論，將藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程視為隨機過程血藥濃度-時間曲線可看作是藥物的統(tǒng)計分布曲線，用于統(tǒng)計矩分析。主要優(yōu)點:不受數(shù)學(xué)模型的限制，適用于線性動力學(xué)的任何隔室模型第13頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月概率統(tǒng)計相關(guān)知識1．隨機變量隨機變量是指在試驗或觀察的的結(jié)果中能取得不同數(shù)值的量，他的取值隨偶然因素而變化，但又遵從一定的統(tǒng)計學(xué)規(guī)律。隨機變量又可分為離散型和連續(xù)型。離散型隨機變量僅可取得有限個或無限可數(shù)多個數(shù)值；連續(xù)型隨機變量可取得某一區(qū)間內(nèi)任何數(shù)值第14頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月2.數(shù)學(xué)期望和統(tǒng)計矩量（1）數(shù)學(xué)期望（總體均值）設(shè)連續(xù)變量X(a，b)的概率密度函數(shù)為f(x)。而函數(shù)在(-∞，+∞)區(qū)間是有限值，則樣品的總體均值(數(shù)學(xué)期望)為:概率密度函數(shù)的主要性質(zhì)(1)(2)第15頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）原點矩（均值）樣品隨機變量x的k次冪的數(shù)學(xué)期望，稱為隨機變量x的k階原點矩。即k=00階原點矩k=11階原點矩k=22階原點矩（3）中心矩(方差)樣品隨機變量x的離差的k次冪的數(shù)學(xué)期望，稱為隨機變量x的k階中心矩（vk），則第16頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月一、統(tǒng)計矩概念當(dāng)一定量的藥物進入機體后，具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的各個藥物分子，通過身體的過程是一個隨機過程，血藥濃度-時間曲線通常可看成是一種統(tǒng)計分布曲線，可用于統(tǒng)計分析。設(shè)在時間t，血藥濃度為C，則藥時曲線下的面積AUC為零階矩第17頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月零階矩(zeromoment)

將血藥濃度-時間曲線下面積定義為零階矩,即：λ：藥-時曲線末端直線部分的lnC對t線性回歸的斜率Cn：最末測定的血藥濃度值第18頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月一階矩(Firstmoment)AUMC:時間與血藥濃度的乘積-時間曲線下面積(AUMC)，即以t×C對t作圖，所得曲線下的面積。第19頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月一階矩的計算可用梯形法求出可用積分法求出（分部積分法）第20頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月那么則第21頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月平均滯留時間(MRT，meanresidencetime)平均滯留時間：即藥物分子在房室或體內(nèi)滯留時間的平均值。第i件事發(fā)生的時間經(jīng)過ti時間段第i件事發(fā)生的頻率則事件的平均時間為第22頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月對于連續(xù)性變量有理論上，正態(tài)分布的累積曲線，“平均”發(fā)生在樣本總體水平的50%處對數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，“平均”則發(fā)生在樣本總體水平的63.2%處MRT表示從給藥后到藥物消除63.2%所需要的時間。

第23頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月前提條件：體內(nèi)過程符合線性過程用矩量法估算藥物動力學(xué)參數(shù)生物半衰期t?

清除率CL穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css達穩(wěn)分?jǐn)?shù)fss第24頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

①MRT為給藥劑量或血藥濃度消除63.2%所需的時間，

MRT=t0.632一.生物半衰期第25頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月②由廣義積分值計算=0.693·MRTiv第26頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月靜脈滴注(inf)求算T1/2因為滴注為恒速滴注，所以注入體內(nèi)的藥量符合正態(tài)變化，平均注入時間為T/2。通過靜脈滴注實驗數(shù)據(jù)求出MRTinf以后，就可以間接得到MRTiv，然后根據(jù)上述關(guān)系式進一步求出k和T1/2。T為靜脈滴注的持續(xù)時間

第27頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月二.清除率清除率：靜脈注射給藥后劑量標(biāo)準(zhǔn)化的血藥濃度-時間曲線的零階距量的倒數(shù)

X0為靜注給藥劑量；AUC就是零階矩量

常通過靜脈注射一定劑量求算第28頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月三.穩(wěn)態(tài)表觀分布容積－Vss穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為表征藥物分布的重要參數(shù)。根據(jù)統(tǒng)計矩原理，Vd可在藥物單劑量靜注后僅僅通過清除率與平均留時的簡單相乘求得：

靜脈滴注：式中：T為滴注持續(xù)的時間；滴注劑量X0等于滴注速度k0乘以T第29頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月四.平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度等于穩(wěn)態(tài)時一個劑量間期內(nèi)藥時曲線下面積除以給藥間隔時間（τ）我們已經(jīng)證明在穩(wěn)態(tài)時一個劑量間期內(nèi)藥-時曲線下面積等于單劑量給藥時曲線下面積，即：因此第30頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月前面已經(jīng)證明：用單室模型表征的藥物，達到穩(wěn)態(tài)的某一份數(shù)所需要時間與該藥的生物半衰期有較簡單的函數(shù)關(guān)系。五、達穩(wěn)時間移項得取對數(shù)后第31頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月而具有多室特征的藥物則情況較為復(fù)雜，統(tǒng)計矩原理為解決這一問題提供了獨特的方法。采用多劑量給藥時用相同的給藥方法作單劑量給藥，通過面積分析可以預(yù)計達穩(wěn)態(tài)某一分?jǐn)?shù)所需的時間，即達穩(wěn)分?jǐn)?shù)第32頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月用矩量法研究體內(nèi)過程吸收動力學(xué)

研究藥物吸收動力學(xué)時，常以ka(表觀一級速率常數(shù))表示吸收快慢。MAT=MRTni﹣MRTiv

式中，MRT為平均吸收時間，MRTni為非瞬間方式給藥后的平均滯留時間，MRTiv為靜脈注射后的平均滯留時間。單純一級速率過程時，則：

MAT=

第33頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月當(dāng)藥物制劑為非靜脈給藥時，則：

MAT=MRTni-

根據(jù)非瞬時給藥特征，可得到：MRTni=

第34頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月某藥口服給藥的血藥濃度數(shù)據(jù)在表12-3，試用統(tǒng)計矩法求算吸收速度常數(shù)ka。

表12-3某藥的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)時間（h)0.51