診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用教皇祈求上帝解除黑死病災(zāi)難2診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用3診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用4診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

5診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用臨床表現(xiàn)發(fā)熱：＞38℃，不易退熱；雙峰熱咳嗽、呼吸急促、呼吸困難，肺部體征不明顯，部分病人可聞及少許干、濕羅音可伴有頭痛、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、食欲不振、乏力、胸痛、皮疹、腹瀉甚至昏迷有不同程度片狀、斑片狀浸潤陰影或間質(zhì)性改變；少數(shù)病例進展迅速，呈大片狀陰影；外周血WBC一般不升高或降低表現(xiàn)多樣化6診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用引起SARS的病原體？衣原體樣顆粒2003.2.18國家CDC，新華社副粘液樣病毒2003.3.19香港中文大學(xué)變異冠狀病毒2003.3.25美國CDC，香港大學(xué)2003.3.28WHO正式命名SARS2003.4.12廣州“呼研所”，香港大學(xué)2003.4.16WHO成功建立動物模型（猩猩）建立了動物模型是證實病原體的“金標(biāo)準(zhǔn)”2003.4.20衛(wèi)生部部長被免職

7診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用診斷標(biāo)準(zhǔn)流行病學(xué)史：發(fā)病前2周內(nèi)，有密切接觸史或有明確傳染他人的證據(jù)或到過SARS疫區(qū)癥狀、體征：發(fā)熱伴一種或多種呼吸道癥狀或體征實驗室檢查：外周血WBC一般不升高或降低肺部影像學(xué)檢查：有不同程度片狀、斑片狀浸潤陰影或間質(zhì)性改變；少數(shù)病例進展迅速，呈大片狀陰影；常為雙側(cè)，陰影吸收、消退緩慢；大部分病例肺部陰影與癥狀、體征不一致（癥狀輕，陰影較明顯）抗生素治療無效疑似：1+2+3或2+3+4；臨床確診：1+2+3+4或者2+3+4+5PCR及EIA試劑檢測有待評價。8診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用第一節(jié)概述診斷（diagnosis）：源于希臘文，是通過辨認(rèn)再進行判斷的意思。醫(yī)學(xué)術(shù)語中借用了這個詞來表示通過病情學(xué)、體癥學(xué)及其它醫(yī)學(xué)檢查手段來判斷疾病的本質(zhì)和確定病變的名稱，即通過疾病的表現(xiàn)來認(rèn)識疾病內(nèi)在屬性的一道程序。9診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用診斷學(xué)的發(fā)展（中國）我國是世界上最早形成系統(tǒng)醫(yī)學(xué)的國家之一。公元前5世紀(jì)，“四診”已廣為流傳。公元前3世紀(jì)，我國最早的醫(yī)學(xué)論著《內(nèi)經(jīng)》已有關(guān)于診法與致病機制的闡述。如“善診者，察色按脈，先別陰陽；審濁清而知部分；視喘息，聽聲音而知所苦；關(guān)權(quán)衡規(guī)矩而知病所主；按尺寸，觀浮、沉、滑、澀而知病所生”。10診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用診斷學(xué)的發(fā)展（西方）公元前5、6世紀(jì)古希臘醫(yī)圣Hippocrates的著作《希波克拉底全集》代表了當(dāng)時的西方醫(yī)學(xué)，在診斷方面強調(diào)細致觀察病人、系統(tǒng)檢查、注意主訴和既往史。18世紀(jì)初，由于理化及生物學(xué)的進步、診斷學(xué)飛躍發(fā)展，1761年奧地利醫(yī)師Auenbrugger根據(jù)酒店徒工叩打酒壇，由聲音的變化探測剩余酒量的啟示，發(fā)明了叩診法。11診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用1728年法國醫(yī)師Laennec首創(chuàng)了木制單筒聽診器。17世紀(jì)末，Leenwenhock發(fā)明顯微鏡。1724年，F(xiàn)ahrenheit發(fā)明體溫計。19世紀(jì)末，臨床上開始使用細菌學(xué)和血清學(xué)檢查方法。20世紀(jì)，X線、CT、MRI、心電儀等高科技手段日新月異，大大推動了臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展。12診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用診斷試驗診斷試驗（diagnostictest）是指應(yīng)用臨床上的各種診斷方法，如實驗室檢查、影像學(xué)診斷和臨床癥狀與體征等，對患者的疾病和健康狀況作出診斷的試驗。13診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用診斷試驗的范疇各種實驗室檢查詢問病史和體檢獲得的臨床資料X線、B超、核素等影像學(xué)檢查各種臨床公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)14診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用本次課的目的：臨床流行病學(xué)中的診斷試驗研究，側(cè)重于對一種新的診斷方法——包括：癥狀、體征、化驗與特殊檢查的臨床評價。即通過臨床現(xiàn)場驗證來評價其科學(xué)性、優(yōu)越性、實用性以及如何利用該檢查結(jié)果以協(xié)助臨床的診斷問題。也就是說，臨床流行病學(xué)所討論的診斷問題，并不是具體的診斷方法，而是用設(shè)計與評價的方法在臨床工作中進行驗證或與原有的老方法進行比較，評價其實用價值。15診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用案例：200位成年男性體格檢查，經(jīng)冠狀動脈造影和心電圖運動試驗檢查，結(jié)果：在110例冠脈造影顯示狹窄的人中，心電圖陽性55例，陰性55例；90例冠脈造影顯示不狹窄的人中，心電圖陽性9例，陰性81例。如何評價心電圖運動試驗對診斷冠狀動脈狹窄的意義。16診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用臨床醫(yī)師的課題總結(jié)臨床實踐經(jīng)驗臨床流行病(臨床科研設(shè)計、測量與評價)應(yīng)用臨床實踐經(jīng)驗循證醫(yī)學(xué)(解決臨床問題)17診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用臨床流行病學(xué)的主要內(nèi)容設(shè)計、測量、評價（DME）有關(guān)病因和發(fā)病因素的研究有關(guān)診斷試驗的研究有關(guān)預(yù)防和治療措施效果的研究有關(guān)預(yù)后估計的研究18診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用研究和評價診斷性試驗的意義面對具體的主訴不適或異常體征表現(xiàn)的病人，臨床醫(yī)師為了做出診斷需要花費大量的時間，他們可能憑借個人的經(jīng)驗、閱讀文獻介紹的方法而采用多種診斷試驗以達到診斷的目的，這樣做難以避免片面性、盲目性。（1）了解診斷試驗的特征、屬性和適用范圍，以合理的選擇診斷方法和準(zhǔn)確詮釋試驗的結(jié)果。（2）尋求新的更為準(zhǔn)確的診斷方法，減少漏診和誤診。19診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用怎樣進行診斷試驗研究怎樣閱讀和評價有關(guān)診斷試驗的文章臨床和科研工作中怎樣選擇診斷試驗診斷疾病：靈敏度和特異度高篩檢無癥狀患者：簡便、經(jīng)濟、安全易接受疾病隨訪：重復(fù)性好,影響因素少判定疾病的嚴(yán)重程度；估計疾病的臨床過程及其預(yù)后;估計對治療的反應(yīng)；測定目前對治療的實際反應(yīng)診斷試驗評價的目的20診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用第二節(jié)診斷試驗的設(shè)計21診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用一、確定金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)（goldstandard）是當(dāng)前臨床醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的最準(zhǔn)確和最可靠的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，是區(qū)分有病與無病的依據(jù)。但從安全性、經(jīng)濟性和復(fù)雜性等角度綜合考慮，金標(biāo)準(zhǔn)不一定是最好的方法。它往往是一種更復(fù)雜、更昂貴或侵入性的方法，如病理學(xué)活檢、手術(shù)探查、特殊的影像學(xué)檢查（如冠狀動脈造影對急性心肌梗死病人的風(fēng)險較大，常采用心電圖和一些酶學(xué)指標(biāo)來診斷）。22診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用金標(biāo)準(zhǔn)的確定：病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(組織活檢和尸體解剖)（如腎活檢）特殊的影像診斷（如冠脈造影）外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)（如膽結(jié)石）微生物培養(yǎng)（感染性疾病）長期臨床隨訪結(jié)果（癌癥、退行性疾病）權(quán)威機構(gòu)頒布的診斷標(biāo)準(zhǔn)（不明病因的疾病如在“非典”初期衛(wèi)生部頒布的診斷標(biāo)準(zhǔn)）23診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用金標(biāo)準(zhǔn)是相對的，選擇應(yīng)結(jié)合臨床具體情況惟一性（公認(rèn)最好的）時間有限性（隨診斷技術(shù)的發(fā)展而發(fā)展）空間有限性（大規(guī)模人群缺鐵研究，骨髓活檢不可能；肝癌篩查，活檢不可能，AFP）24診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用二、研究對象的選擇包括被金標(biāo)準(zhǔn)確診的病例組與對照組

病例組應(yīng)當(dāng)包括該病的各種臨床類型（構(gòu)成比要符合目標(biāo)人群的實際情況）

對照組應(yīng)選確實無該病的其他病例，并且應(yīng)包括易與該病相混淆的其他疾病（不選正常人群）25診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用三、估計樣本量樣本量大小有關(guān)的因素?靈敏度?特異度?顯著性檢驗水平?容許誤差26診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用27診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用28診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用四、確定臨界值臨界值（cutoffpoint）：大多數(shù)診斷試驗，特別是實驗室診斷多位連續(xù)性指標(biāo)，需要選擇一個（或多個）區(qū)分正常與異常的臨界值，以將觀察對象區(qū)分為病例組與對照組。（高血壓160/95、臨界高血壓140～160/90～95）。29診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用五、同步盲法比較（診斷實驗結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)）診斷性實驗和金標(biāo)準(zhǔn)診斷應(yīng)同期進行，尤其是急性和自限性疾病（疾病在不同階段的病理形態(tài)和生理發(fā)展變化并不相同）；還要采用盲法比較（簡單的說，試驗觀察者不知道誰屬于病例組、誰屬于對照組）。目的：減少偏倚(指系統(tǒng)誤差，研究的結(jié)果或推論偏離真實值，或?qū)е逻@種偏離的過程)①觀察者的主觀偏失（疑診偏倚如過度診斷偏倚）②器械錯誤造成的偏差③錯誤的研究設(shè)計造成的結(jié)果30診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用六、試驗要具有可重復(fù)性診斷試驗進行重復(fù)的目的是考察診斷結(jié)果是否穩(wěn)定可靠。31診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用金標(biāo)準(zhǔn)特定人群病人非病人待評價診斷方法評價指標(biāo)圖2診斷方法的評價與選擇程序陽性陰性陽性陰性32診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用第三節(jié)診斷試驗的評價指標(biāo)33診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用金標(biāo)準(zhǔn)

診斷試驗

患者非患者合計

陽性真陽性A假陽性BR1陰性假陰性C真陰性DR2合計C1C2N一、診斷試驗設(shè)計方案

表1診斷試驗配對四格表34診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用二、診斷試驗評價的指標(biāo)真實性（validity）可靠性（reliability）效益（benefit）35診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用（一）真實性（validity）測量值與實際值相符合的程度,亦稱有效性，又稱效度。包括：◆靈敏度與假陰性率◆特異度與假陽性率◆正確率與正確指數(shù)◆似然比（綜合指標(biāo)）◆比數(shù)積36診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用⒈靈敏度與假陰性率?靈敏度(sensitivity)(真陽性率)

即實際有病而按該診斷標(biāo)準(zhǔn)被正確地判為有病的百分率

?假陰性率(falsenegativerate)(漏診率β)

即實際有病，但根據(jù)該診斷標(biāo)準(zhǔn)被判定為非病者的百分率

37診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用真陽性率與假陰性率的關(guān)系

真陽性率=1—假陰性率可見，診斷試驗的敏感度越高，漏診率越低38診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用⒉特異度與假陽性率

?特異度(specificity)(真陰性率)

實際無病按該診斷標(biāo)準(zhǔn)被正確地判為無病的百分率

?假陽性率(falsepositiverate)(誤診率α)

即實際無病，但根據(jù)該診斷標(biāo)準(zhǔn)被定為有病的百分率

39診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用真陰性率與假陽性率的關(guān)系

真陰性率=1—假陽性率診斷試驗的特異度越高，誤診率越低40診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

診斷性試驗的敏感度與特異度是我們選擇診斷試驗的基礎(chǔ)。如因漏診造成嚴(yán)重后果，例如高度懷疑某些危險的、但又可以治愈的諸如結(jié)核、淋病等疾病時，應(yīng)選擇敏感度高的診斷試驗。另外，在疾病診斷初期，敏感度高的診斷也是非常有幫助的，如開始接觸病人時可能考慮很多種疾病的可能性，為了逐一排除，可以借助敏感度高的試驗，這種情況下試驗陰性結(jié)果更有價值，因為假陰性率低。因此對臨床醫(yī)師而言，一個敏感度高的試驗，其陰性結(jié)果有助于排除相應(yīng)的疾病。41診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

特異度高的診斷試驗因假陽性率低，特別有助于肯定診斷。對于假陽性結(jié)果可能對人的精神、身體有巨大傷害和帶來巨額經(jīng)濟負(fù)擔(dān)時，應(yīng)選擇特異度高的試驗，以減少誤診的可能性。如在對懷疑惡性腫瘤而要采取手術(shù)治療或放、化療前，通常需要活檢來明確診斷，而不是依靠特異度不高的診斷試驗作出的診斷。因此，特異度高的診斷試驗的陽性結(jié)果對診斷更有價值。42診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

敏感度與特異度均很高的理想診斷試驗，在實際的臨床診斷中通常是很少有的。一個診斷性試驗的敏感度和特異度之間的關(guān)系是彼消此長的關(guān)系，其中一個升高時，另一個必然降低。下面是一個說明這種關(guān)系的例子：利用檢測餐后2小時血糖水平來診斷糖尿病，不同濃度血糖的敏感度和特異度的變化見表11-3。43診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用由表可見,隨血糖濃度的升高,敏感度下降,而特異度升高,反之,則相反。因此,敏感度和特異度中提高任何一個值都是以犧牲另一個值為代價的。選擇其中一組的血糖濃度作為劃分正常和異常的診斷參考值,稱為臨界值。當(dāng)診斷參考值定為110mg/dl時,此時域值的敏感度和特異度之和為最高,即漏診和誤診之和最低。44診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用3.正確率正確率（accuracy，Acc，Ac或π）也稱為準(zhǔn)確度、符合率、總符合率或一致率。指該診斷試驗的全部真陽性者和真陰性者占受試對象總和的比例，反映了診斷試驗結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)實驗結(jié)果符合或一致的程度。

Ac=(A+D)/N45診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用4.正確指數(shù)

也稱約登指數(shù)（Youden’sindexYI）,是靈敏度和特異度之和減去1。表示診斷試驗發(fā)現(xiàn)真正的患者與非患者的總能力。

正確指數(shù)＝（靈敏度十特異度）－1

＝l－（假陽性率十假陰性率）約登指數(shù)取值范圍0～1，其值越大，說明診斷試驗的真實性越好。理想狀態(tài)為YI=100%；等于0時，該診斷試驗無臨床應(yīng)用價值。46診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用5.似然比(likelihoodratio,LR)

★是同時反映靈敏度和特異度的復(fù)合指標(biāo)

★似然比為病人中出現(xiàn)某種檢測結(jié)果的概率與非病人中出現(xiàn)相同結(jié)果的概率之比。

★代表了一個診斷試驗區(qū)分有病和無病的能力大小。47診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用?陽性似然比：

診斷試驗結(jié)果的真陽性率與假陽性率之比陽性似然比為出現(xiàn)在金標(biāo)準(zhǔn)確定有病的受試者陽性試驗結(jié)果與出現(xiàn)在無病的受試者陽性試驗結(jié)果的比值大小或倍數(shù)。說明診斷試驗正確判斷陽性的可能性是錯誤判斷陽性可能性的倍數(shù)。其值越大，試驗結(jié)果陽性時為真陽性的概率越大。48診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

?陰性似然比

診斷試驗結(jié)果的假陰性率與真陰性率之比陰性似然比為出現(xiàn)在金標(biāo)準(zhǔn)確定的有病的受試者陰性試驗結(jié)果與出現(xiàn)在無病的受試者陰性試驗結(jié)果的比值大小或倍數(shù)。說明診斷試驗錯誤判斷陰性的可能性是正確判斷陰性的可能性的倍數(shù)。其值越小，試驗結(jié)果陰性時為真陰性的可能性越大。49診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

陽性似然比越大、陰性似然比越小，則一個診斷性試驗的診斷價值就越高。因此，在選擇診斷試驗方法時，應(yīng)該選擇陽性似然比高的方法。50診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用6.比數(shù)積(0ddproduct,OP)也稱優(yōu)勢比：診斷正確數(shù)與診斷不正確數(shù)之比。OP是靈敏度與特異度的綜合評價指標(biāo)，其值越大，則診斷價值越高。51診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用(二）可靠性(reliability)

又稱信度，精確度，或可重復(fù)性，是指某一診斷方法在相同條件下重復(fù)測量同一受試者時，獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。

影響因素：

?受試對象生物學(xué)變異（血壓隨時間波動）?觀察者（技術(shù)水平、感覺差異、預(yù)期傾向等）?實驗室條件（試劑、儀器等不同）

52診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

診斷性試驗可靠性的評價方法與一致率（符合率、正確率）的評價基本相同。近年來人們常用Kappa分析評價兩種檢驗方法和同一方法兩次檢測結(jié)果的一致性。該分析考慮了機遇因素的影響。Kappa值介于-1和1之間。若K＜0，說明由機遇所致一致率大于觀察一致性；若K=0，表示觀察一致率完全由機遇所致；若K＞0，說明觀察一致性大于因機遇所致一致；若K=1，說明兩結(jié)果完全一致；若K=-1，說明兩結(jié)果完全不一致。53診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用1.變異系數(shù)（CV）

用標(biāo)準(zhǔn)差除以均數(shù)所得百分?jǐn)?shù)。

54診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

2.Kappa分析（一致性檢驗）：

考慮了機遇因素對一致性的影響

Kappa值＝實際一致性/非機遇一致性55診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用Kappa值計算

甲、乙醫(yī)生閱讀同樣100張胸部X線片的診斷一致性。

甲醫(yī)生肺門淋巴結(jié)核正常乙醫(yī)生肺門淋巴結(jié)核46a

b1056(r1)正常12cd3244(r2)58(c1)42(c2)觀察一致率(po)=a+d/Npo=46+32/100=78%機遇一致率(pc)=((r1

c1)/N+(r2

c2)/N)/Npc=((5658)/100+(4442)/100)/100=51%非機遇一致率=1-pc非機遇一致率=100%-51%=49%實際一致率=po-pc實際一致率=78%-51%=27%Kappa值=po-pc/1-pc

Kappa值=27%/49%=0.5556診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用Kappa值

一致性強度

＜0弱0～0.2輕0.21～0.40尚好

0.41～0.60中度

0.61～0.80高度0.81～1最強表2Kappa值判斷標(biāo)準(zhǔn)

57診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用診斷試驗

患病狀況

合計患者非患者+16580245-45730775合計2108101020表3某病患病狀況與診斷結(jié)果的關(guān)系靈敏度？特異度？正確指數(shù)？陽性似然比？符合率？假陰性率？假陽性率？Kappa指數(shù)？58診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用計算結(jié)果靈敏度=165/（165+45）×100%=78.6%特異度=730/（80+730）×100%=90.1%正確指數(shù)=78.6%+90.1%-1=68.7%陽性似然比=78.6%/9.9%=7.94符合率=（165+730）/1020×100%=87.7%假陰性率=45/（165+45）×100%=21.4%假陽性率=80/（80+730）×100%=0.24Kappa值=0.65+

165

80

患者

非患者

－

45

730

59診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用（三）預(yù)測值指根據(jù)診斷性試驗的結(jié)果（陽性、陰性）來判斷受試者的患病概率。陽性預(yù)測值是在診斷試驗陽性的受試者中，金標(biāo)準(zhǔn)診斷有病的病例（真陽性）所占比例;陰性預(yù)測值是在診斷試驗陰性的受試者中，金標(biāo)準(zhǔn)診斷證實無病的受試者（真陰性）所占的比例。60診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

?陽性預(yù)測值（positivepredictivevalue）：是指診斷試驗陽性者患目標(biāo)疾病的可能性?陰性預(yù)測值（negativepredictivevalue）：是指診斷試驗陰性者不患目標(biāo)疾病的可能性

61診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用驗后概率與驗前概率預(yù)測值也稱驗后概率。換個角度看，具體到個人，則指某人在得到診斷性試驗的陽性結(jié)果后患相應(yīng)疾病的概率；或得到陰性結(jié)果后無相應(yīng)疾病的概率。患病率也稱驗前概率。意即在獲得診斷性試驗結(jié)果前某一人群的有病者的比例。具體到個人，則指某人在接受診斷性試驗前的患病概率。62診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用靈敏度越高，陰性預(yù)測值越高特異度越高，陽性預(yù)測值越高與受檢人群目標(biāo)疾病患病率（P）密切相關(guān)

三者的關(guān)系：63診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

預(yù)測值受患病率的影響，如果患病率很低，即使高特異性診斷試驗的陽性結(jié)果，假陽性也會占很大比例；同樣，高敏感性試驗的陰性結(jié)果，在低患病率下，也會有較高比例的假陰性率。我們可以想象，如果我們面對一個無病的人群，不論診斷性試驗的特異性如何高，所有的陽性結(jié)果都是假陽性。因此，當(dāng)患病率為零時，陽性預(yù)測值也為零。反之，面對一個全部為有病的人群，即使采用高敏感性的診斷試驗，其所有的陰性結(jié)果也都是假陰性。所以，當(dāng)患病率為百分之百時，陰性預(yù)測值則為零。總之，預(yù)測值受采用的診斷試驗的敏感度、特異度和受試人群患病率的雙重影響，當(dāng)我們選定一個診斷試驗時，即敏感度和特異度已經(jīng)恒定不變，診斷試驗的預(yù)測值則只隨患病率而改變。64診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用患病率、敏感度和特異度與陽性預(yù)測值之間的關(guān)系可以用下圖說明65診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

受試人群的患病率高，則陽性預(yù)測值也高，診斷試驗也越有價值。受試人群的患病率太低，陽性預(yù)測值也變的很低，甚至接近于零，此時診斷試驗就失去了診斷價值。所以，在不同等級的醫(yī)院和不同的門診，面臨的就診人群的患病率差異很大，同一診斷試驗的預(yù)測值結(jié)果也會有較大差異，如某一疾病的專科門診會比普通門診的這一疾病的患病率高，因此針對這一疾病的診斷試驗的陽性預(yù)選值也必然高，故診斷試驗使用價值也高。66診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用三、評價指標(biāo)的應(yīng)用

（一）靈敏度和特異度的應(yīng)用：

大多數(shù)診斷試驗，特別是實驗室診斷多為生理性連續(xù)指標(biāo)，需要選擇一個(或多個)區(qū)分正常與異常的診斷臨界值，將研究對象分為有病組和無病組。

臨界值也叫截斷值（cutoffvalue），臨床上的臨界值確切說，應(yīng)該稱為正常值范圍。分為單側(cè)界限（轉(zhuǎn)氨酶）和雙側(cè)界限（體溫）。在診斷試驗中，通常將正常值范圍定為均數(shù)±2個標(biāo)準(zhǔn)差，在此范圍內(nèi)為正常。

67診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用當(dāng)兩個組的變量無重疊時，可以同時提高診斷試驗的靈敏度和特異度，降低假陽性率和假陰性率。（見圖a）當(dāng)兩個組的變量有重疊時，選取不同的臨界值，試驗的靈敏度和特異度不同，如選擇圖b的C點，則試驗的特異度很高而靈敏度很低，此時臨床漏診率很高；如選擇圖b的A點，則試驗的靈敏度很高而特異度很低，此時臨床誤診率很高；因此，正常與異常的臨界值選擇必須權(quán)衡假陽性和假陰性造成的后果，通常采用折衷選值(如B點)以減少過多的假陽性和假陰性。

68診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用圖4-l診斷試驗靈敏度與特異度的關(guān)系（趙水平2001）假陽性(誤診)假陰性(漏診)69診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用糖尿病血糖試驗不同血糖水平的靈敏度和特異度分布餐后2小時血糖mg/100ml）靈敏度（％）特異度（％）7098.68.88097.125.59094.347.610088.669.811085.784.112071.492.513064.396.914057.199.415050.099.616047.199.817042.9100.018038.6100.019034.3100.020027.1100.0

70診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用例：在360例疑診急性心肌梗死（AMI）的胸痛患者中，230例證實為AMI，130例無AMI。在起病后12～24小時測定血肌酸磷酸激酶（CPK）的水平，其結(jié)果如表4-3，不同CPK陽性水平的AMI診斷試驗評價指標(biāo)見表4-4。

71診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用72診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用73診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用由于臨床病人的表現(xiàn)是復(fù)雜的，因此實際工作中就會遇到應(yīng)以何者為主的問題，要具體情況具體分析。高靈敏度試驗主要用于：①篩檢、初步診斷或排除診斷，篩檢無癥狀病人而該病的發(fā)病率又較低；②因漏診而延誤診斷，會失去治療最佳時機并造成嚴(yán)重后果者；③有幾個診斷假設(shè)，為了排除某病的診斷。74診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

高特異度試驗主要用于確診有病的對象，其適應(yīng)對象包括：①用于肯定診斷；②因誤診會導(dǎo)致病人精神肉體上的嚴(yán)重傷害，采取一些不恰當(dāng)?shù)脑\斷治療措施，有可能造成嚴(yán)重并發(fā)癥或毒副作用者，如腫瘤、AIDS等。75診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用1992年9月，廣西上林縣大豐鎮(zhèn)中心小學(xué)女教師鐘群被醫(yī)院診斷為乳腺癌晚期，醫(yī)生估計即使做手術(shù)一般也僅能延續(xù)一兩年生命。在施行手術(shù)切除雙乳后，接著是近10年時間的放療、化療，鐘群在煉獄般的日子里堅強地走了過來，成了遠近聞名的“抗癌明星”。

鐘群所創(chuàng)造的“生命奇跡”使腫瘤界權(quán)威專家大為吃驚，當(dāng)他們組織病理專家對鐘群的病理切片進行深入研究時發(fā)現(xiàn)，鐘群根本沒有患癌癥。于是，一場罕見的醫(yī)療官司在10年后正式拉開帷幕。2002年11月6日，南寧市城北區(qū)人民法院判決醫(yī)院賠償108萬。76診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

受試者工作特性曲線（ROC）的應(yīng)用：

是以靈敏度（真陽性率）為縱坐標(biāo)，以假陽性率（1-特異度）為橫坐標(biāo)作圖所得的曲線。曲線上任意一點代表某項診斷試驗的特定陽性標(biāo)準(zhǔn)值相對應(yīng)的靈敏度和特異度對子。一般多選擇最接近曲線轉(zhuǎn)彎處，即靈敏度與特異度均較高的點為分界值。77診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用CPK診斷心梗的ROC曲線真陽性率（靈敏度）

假陽性率（1-特異度）

78診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用CPK和EKG診斷心梗ROC曲線比較真陽性率（靈敏度）假陽性率（1-特異度）

79診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

ROC曲線常用來決定最佳臨界點，通常最接近左上角那一點，可定為最佳臨界點80診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

ROC曲線也可用來比較兩種和兩種以上診斷試驗的診斷價值，從而幫助臨床醫(yī)師作出最佳選擇。81診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用ROC曲線的用途：用來決定最佳臨界點比較兩種或兩種以上診斷試驗的價值ROC是一種全面、準(zhǔn)確評價或比較診斷試驗非常有效的方法，除直觀法比較外，還可以計算橫軸上ROC曲線下的面積（AUCROC），來比較幾種診斷試驗的診斷效率。82診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

倘若將整個坐標(biāo)內(nèi)的面積設(shè)為1，AUCROC越大，越接近1.0，其診斷的真實性越高；AUCROC越接近0.5，則診斷的真實度越差（圖右）。AUCROC的計算方法可將曲線下的面積分成多個梯形，求每個梯形面積，將多個梯形面積之和相加，即為AUCROC。AUCROC的計算和統(tǒng)計學(xué)檢驗，可以通過專門的統(tǒng)計軟件來實現(xiàn)。83診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用（二）預(yù)測值（PV）的應(yīng)用：

+PV和-PV的大小不僅與靈敏度和特異度有關(guān)，還與受試者中患病率P有關(guān)。若受試者來自普通人群，P則較小；若受試者來自醫(yī)院就診患者，P則較大；若受試者來自某病的可疑患者，P則更大。

84診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用例：心電圖運動試驗是診斷潛在性冠心病的一種較好的方法，靈敏度為80%，特異度為74%。設(shè)有下列三種情況：①有典型心絞痛臨床癥狀的老年人（患冠心病的可能性為90%）；②心前區(qū)有陣發(fā)性疼痛不適的中年人（患冠心病的可能性為50%）；③隨情緒變化而突發(fā)胸痛的青年人（患冠心病的可能性為10%）。試比較何種情況最有必要做心電圖運動試驗。85診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用情況①患冠心病的可能為90%，做運動試驗后較原估計增加了6.5%；情況②患冠心病的可能為50%，做運動試驗后增加25.5%。情況③原估計患病率為10%，運動試驗后提高15.5%。86診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用提示：情況②提高預(yù)測值最多，最有必要進行此項檢查。情況①因已可基本確診，老年人做此項檢查又有一定危險性，因此以少做為宜。情況③患病率太低，陽性預(yù)測值也很低，實際價值不大。87診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用（三）似然比（LR）的應(yīng)用：似然比既反映了靈敏度與特異度兩方面的特性，又不受患病率高低的影響，是一個穩(wěn)定的指標(biāo)。驗前概率：實施該項診斷試驗前能確定診斷的概率

驗后概率：實施該項診斷試驗后能確定診斷的概率

88診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用例：89診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

在確定某項檢驗或某項體征的似然比后，根據(jù)患者的病史、體征作出驗前概率（患病率）的估計，計算驗前比（pretestodds），應(yīng)用似然比，得到驗后比(posttestodds），就能進一步幫助推斷患者患某病的概率（即驗后概率），有助于作出正確的診斷。計算公式如下：90診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

例：某患者女，45歲，活動后即感胸前區(qū)疼痛而就診，試問患冠心病的可能性有多大?解：(1)從文獻復(fù)習(xí)了解45歲女性冠心病的患病率為1%；(2)若患者訴述的癥狀系典型的心絞痛，+LR≈100；(3)計算：答：該患者患冠心病的機會有50%。91診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

除運用上述公式進行計算外，還可利用似然比應(yīng)用圖10-8，將直尺的一端放在驗前概率，讓直尺通過該試驗的似然比所在點，直尺的另一端所指的就是驗后概率。92診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用處理綜合診斷試驗結(jié)果：

驗后比＝驗前比×試驗1似然比×試驗2似然比93診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用似然比資料來源文獻資料臨床試驗資料94診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用選擇患病率高的人群（高危人群）應(yīng)用診斷試驗用篩檢試驗提高診斷效率采用聯(lián)合試驗的方法平行試驗系列試驗四、提高診斷試驗效率的方法95診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

由于同時具有很高的靈敏度與特異度的診斷試驗不多，因而需要采用聯(lián)合試驗方法提高靈敏度與特異度。聯(lián)合試驗的方法有串聯(lián)和并聯(lián)兩種。96診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用平行試驗(并聯(lián)試驗）同時做幾項診斷試驗，有任何一個陽性即定為陽性，全陰性方定為陰性。提高靈敏度和陰性預(yù)測值(漏診減少，誤診增加)。在臨床工作中，當(dāng)必須迅速作出診斷時，或目前尚無其他可替代的試驗，或者費用貴、安全系數(shù)低、環(huán)境條件不允許時，可用幾種靈敏度不太高的試驗作并聯(lián)試驗，以提高靈敏度。97診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

計算：靈敏度＝試驗A靈敏度＋[(1－試驗A靈敏度)×試驗B靈敏度]特異度＝試驗A特異度×試驗B特異度98診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用依次做幾項試驗，是否作下一個試驗要根據(jù)上一個試驗結(jié)果來決定。在一系列多項試驗中，每一次試驗均為陽性時才判定為陽性，其它定為陰性。提高特異度和陽性預(yù)測值(誤診減少但漏診增加)。系列試驗（串連試驗）99診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

在臨床工作中，當(dāng)不必迅速作出診斷時，或目前對該病的幾種診斷試驗特異度都不太高時，或某些昂貴或不安全的試驗必須做時，可用串聯(lián)試驗。串聯(lián)試驗的策略，是首先使用特異性較高的試驗，以減少需要做下一試驗的人數(shù)，可以節(jié)省人力、物力和財力，減少檢測工作量，提高診斷效益。對昂貴的或不太安全的試驗，可以放在后面做，這樣可以達到節(jié)省和減少損傷的目的。若某病少見，或者病死率高，或一旦檢出后能明顯改善疾病預(yù)后，則初篩可選用高靈敏度方法，以減少漏診，然后第二項試驗再選用高特異度方法。100診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

例如：梅毒的診斷，首先做USR試驗（梅毒血清不需加熱的反應(yīng)素玻片試驗），然后將所有USR陽性者再做FTA-ABS試驗（熒光密螺旋體抗體吸收試驗），見下圖。101診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

計算：靈敏度＝試驗A靈敏度×試驗B靈敏度特異度＝試驗A特異度＋[(1－試驗A特異度)×試驗B特異度]102診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用試驗結(jié)果

尿糖

血糖糖尿病病人非糖尿病病人＋－1410－＋3311＋＋11721－－357599合計

1997641表5聯(lián)合試驗診斷糖尿病的結(jié)果▲串聯(lián)：全陽為陽，否則為陰▲并聯(lián)：一陽即陽，全陰才陰103診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用血糖試驗

75.3899.58尿糖試驗

65.8399.59串聯(lián)試驗58.7999.73并聯(lián)試驗82.4199.45實驗方法靈敏度（%）特異度（%）104診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用平行試驗靈敏度和特異度計算105診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用系列試驗靈敏度和特異度計算106診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用五、閾值分析

在申請診斷試驗時，必須明確該項診斷試驗對臨床決策有無意義。如果診斷試驗的結(jié)果對治療決策影響不大，那么就沒有必要進行該項檢查。

107診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用①如果驗前概率在A與B點之間的情況需要進行診斷試驗來決定是否接受治療；

②如果驗前概率(患病率)低于A點，不必要進行診斷試驗，因為其患該病的概率較小；

③如果驗前概率(患病率)高于B點時，也不必要進行診斷試驗，因為其患該病的概率較大。108診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

109診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

第四節(jié)診斷試驗的評價110診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用一種新的診斷方法在廣泛應(yīng)用于臨床之前，一定要經(jīng)過科學(xué)的評價和嚴(yán)格的鑒定。臨床醫(yī)生在閱讀醫(yī)學(xué)文獻時，對某種診斷方法臨床應(yīng)用的報道也需要用一定的標(biāo)準(zhǔn)和原則進行客觀分析和評價，以衡量其結(jié)論是否可靠。111診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用1.是否與金標(biāo)準(zhǔn)進行對比研究2.選擇的被檢對象是否有代表性3.樣本含量是否足夠4.具體執(zhí)行過程是否采用了盲法5.臨界值的確定是否合理6.診斷試驗的重復(fù)性及測量變異如何7.診斷試驗的評價指標(biāo)計算是否正確8.對聯(lián)合試驗的評價是否得當(dāng)評價原則112診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

1.是否和公認(rèn)的可靠的標(biāo)準(zhǔn)方法進行盲法對照比較；2.所觀察的病例是否包括了多種不同的臨床情況，如輕的、重的、治療過的和未治療過的以及包括那些容易混淆的其他疾病；3.是否介紹了病例組和對照組病例的來源，是如何選擇的；4.該試驗測定的重復(fù)性與精確性，以及其觀察誤差的大小；5.正常值的確定是否合理；6.若該試驗是作為一組試驗或作為序列試驗志一，應(yīng)當(dāng)檢驗該試驗在該組試驗總的效力中的作用；7.該試驗的操作方法及注意事項是否作了詳細介紹；8.該試驗是否經(jīng)過效用（utility）分析。——《臨床流行病學(xué)》，王蓓113診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

1.診斷試驗與金標(biāo)準(zhǔn)進行獨立的盲法比較2.納入受試者的合理性3.充分告知研究的地點、環(huán)境、受試者來源4.診斷性試驗的重復(fù)性5.診斷性試驗的參考值是否合理、可靠6.如果是聯(lián)合診斷試驗，是否每一個試驗的敏感度與特異度等重要指標(biāo)都進行了測量7.對診斷試驗操作步驟、注意事項等是否有詳細描述8.診斷試驗的實用價值是否予以描述——《臨床流行病學(xué)》第2版，王家良114診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用診斷性試驗評價舉例評價血小板相關(guān)抗體定量測定法對特發(fā)性血小板減少性紫癜的診斷價值【材料與方法】1.研究對象病例來自復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院血液科，共106例，其中男59例，女47例；年齡為（52.2±19.1）歲。特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）20例，非ITP86例。2.診斷標(biāo)準(zhǔn)按照張之南主編的《血液病診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》進行。3.方法應(yīng)用酶聯(lián)免疫競爭抑制試驗（ELISA）定量測定血小板相關(guān)抗體（PAIgG、IgA、IgM）。【主要結(jié)果】詳見表10-10。靈敏度為95%，特異度為48.8%，陽性預(yù)測值為30.2%。附：（課后閱讀材料）115診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

根據(jù)ROC曲線推斷PAIgG、PAIgA、PAIgM診斷ITP的最佳臨界值，分別為160ng/107（靈敏度75%,特異度80%）、25ng/107（靈敏度70%，特異度70%）、35ng/107（靈敏度60%，特異度60%）。【結(jié)論】考慮到PAIg試驗診斷ITP的特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值較低，而且成本較高，幫助診斷ITP的臨床價值有限，所以診斷ITP時不一定需要檢測血小板相關(guān)抗體。116診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

【論文評閱評語】按照臨床流行病學(xué)評估標(biāo)準(zhǔn)進行評價1.有公認(rèn)的血液病診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)，但不是金標(biāo)準(zhǔn)；未采用盲法。2.病例包括結(jié)締組織疾病（系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）17例，慢性肝病脾功能亢進9例，腎臟疾病5例，腦瘤6例，甲狀腺功能亢進5例，再生障礙性貧血4例，皮膚病（白癜風(fēng)、銀屑病等）4例，糖尿病4例，淋巴瘤3例，過敏性紫癜3例，病毒感染2例，缺鐵性貧血2例，其他疾病22例。這些疾病鑒別甚為重要，也是臨床易混淆的疾病。3.病例來自復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院血液專科門診及住院的連續(xù)2次以上血小板減少（<100×109/L）的患者。對研究工作的安排作了敘述。4.本試驗的臨床意義明確，有助于ITP的臨床診斷，對其重復(fù)性，作者未作闡述。5.根據(jù)ROC曲線推斷PAIgG、PAIgA、PAIgM診斷ITP的最佳臨界值，因此結(jié)果還比較可靠。6.檢測血小板抗體的方法很多，該試驗選擇了操作簡便、結(jié)果可靠的ELISA法測定血小板相關(guān)抗體，結(jié)果較可靠。7.本試驗步驟方法所用試劑都作了詳述，可以模擬重復(fù)作此實驗。8.PAIg試驗診斷ITP的特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值較低，幫助診斷ITP的臨床價值有限，即使用新的臨界值提高了試驗的特異度，但診斷ITP的價值仍不大。從以上評價來看，本文是一篇比較好的診斷試驗研究文獻。117診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

第五節(jié)診斷試驗與篩檢118診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

篩查起源于19世紀(jì)的結(jié)核病預(yù)防。一直以來廣泛運用于慢性病的早期診斷。從疾病防治的過程來看，它屬于一級和二級預(yù)防；從對象和目的來看，它具有突出的公共衛(wèi)生意義；從實施來看，它要求檢測方法快速、簡便、經(jīng)濟、安全。119診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用全面撒網(wǎng)重點捕撈篩而查之方知廬山真面目120診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用122診療試驗設(shè)計評價和應(yīng)用

篩檢試驗（screeningtest）