緩釋和控釋制劑專業知識17.1概述

17.1.1緩釋、控釋制劑的定義緩釋制劑:系指用藥后能在較長時間內持續釋放藥物以達到長效作用的制劑.藥物釋放過程:一級速度釋放控釋制劑:系指藥物能在預定的時間內自動以預定速度釋放,使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑.藥物釋放過程:零級或接近零級速度釋放.2緩釋和控釋制劑專業知識17.1.2緩釋、控釋制劑的特點（l）對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數。（2）維持平穩的血藥濃度，避免或減小峰谷現象（3）可減少用藥的總劑量，可用最小劑量達到最大藥效。（4）可減少藥物對胃腸道的刺激性。缺點:劑量調節的靈活性降低,不能靈活調節給藥方案.3緩釋和控釋制劑專業知識17.1.3緩釋、控釋制劑的類型（1）骨架型緩釋、控釋制劑（2）膜控型緩釋、控釋制劑（3）滲透泵控釋片（4）經皮給藥系統（5）避孕給藥系統、植入劑、眼用控釋膜劑（6）脈沖式釋藥系統或自調式釋藥系統4緩釋和控釋制劑專業知識17.2緩、控釋制劑的釋藥原理和方法骨架型緩,控釋制劑:藥物以分子或微晶,微粒的形式均勻分散在各種載體材料中.貯庫型緩,控型制劑:藥物被包裹在高分子聚合物膜內.釋藥原理:溶出,擴散,溶蝕,滲透壓或離子交換.5緩釋和控釋制劑專業知識17.2.1溶出原理

dC/dt=kS(Cs–C)溶解度下降、表面積減小→溶出速度下降降→藥物緩慢釋放→長效作用.方法:（1）制成溶解度小的鹽或酯（2）與高分子化合物生成難溶性鹽;（3）控制粒子大小.6緩釋和控釋制劑專業知識17.2.2擴散原理

1．通過包衣膜擴散（1）水不溶性膜7緩釋和控釋制劑專業知識（2）含水性孔道的膜（致孔劑）這類藥物制劑的釋放接近零級速度過程與恒定速度釋放藥物有關的因素：①包衣膜中聚合物與致孔劑的比例②包衣膜的厚度③硬度8緩釋和控釋制劑專業知識9緩釋和控釋制劑專業知識2．通過聚合物骨架擴散在骨架型緩、控釋制劑中，藥物分散在不溶性骨架材料中，藥物釋放速度取決于藥物在骨架材料中的擴散速度Q=kt?

k：釋放速率常數，即藥物的釋放量與t1/2成正比

膜控型緩釋,控釋制劑可獲得零級釋藥.骨架型結構藥物不呈零級釋放.10緩釋和控釋制劑專業知識利用擴散原理達到緩控釋作用的方法:1)包衣2)制成微囊3)制成不溶性骨架片劑4)增加粘度以減少擴散速度5)制成乳劑11緩釋和控釋制劑專業知識17.2.3溶蝕與擴散、溶出結合釋藥系統不可能只存在單一的溶出或擴散機制某些骨架系統,不僅藥物可從骨架中擴散出來,而且骨架本身也處于溶蝕的過程.材料的生物溶蝕性能不會最后形成空骨架.12緩釋和控釋制劑專業知識17.2.4滲透壓原理均勻恒速地釋放藥物.含藥片芯+半滲透膜殼.滲透泵型片劑片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯的滲透壓.零級速率釋放藥物:膜內藥物維持飽和溶液狀態時,釋藥速度恒定,以零級速率釋放藥物.13緩釋和控釋制劑專業知識14緩釋和控釋制劑專業知識17.2.5離子交換作用

樹脂+－藥物一+X－

→樹脂+—X—+藥物—

樹脂—－藥物++Y+

→樹脂——Y++藥物+X一和Y+為體液中的離子，交換后，游離的藥物從樹脂中擴散出來15緩釋和控釋制劑專業知識17.3緩釋、控釋制劑的設計17.3.1影響口服緩釋、控釋制劑設計的因素1．藥物的理化性質（1）水溶性:溶解度小于0.01mg/ml的難溶性藥物，一般不宜制備成緩釋、控釋制劑。（2）油水分配系數和分子大小（3）穩定性16緩釋和控釋制劑專業知識（4）藥物的蛋白結合（5）劑量大小：一般0.5～1.0g的單個劑量是口服制劑的最大劑量2．藥理學性質17緩釋和控釋制劑專業知識3．藥動學性質

（1）生物半衰期一般情況下，半衰期<1h的藥物,半衰期長的藥物（t1/2>24h），不適宜制成緩控釋制劑.（2）體內吸收（3）組織分布（4）藥物代謝18緩釋和控釋制劑專業知識4．生理學特征胃腸排空腸蠕動粘膜表面積有效吸收部位特殊吸收部位食物的性質和量等生理因素19緩釋和控釋制劑專業知識17.3.2緩釋、控釋制劑的設計1,藥物的選擇:最適半衰期:2-8小時.半衰期小于1h或大于12h的藥物,劇毒藥,抗生素類不宜制成緩控釋制劑.2,設計要求:生物利用度80-120%(相對生物利用度)峰濃度與谷濃度之比小于普通制劑20緩釋和控釋制劑專業知識3．緩控釋制劑的輔料緩控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑控制藥物的釋放速度。阻滯方式:骨架型,包衣膜型,增粘作用等。骨架型阻滯材料:溶蝕性,親水性凝膠,不溶性骨架材料.如蠟類,MC,EC等包衣膜阻滯材料:不溶性高分子,腸溶性高分子材料.如EC,CAP等.增稠劑:明膠,PVP,CMC等.21緩釋和控釋制劑專業知識17.4緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝17.4.1骨架型緩釋、控釋制劑1、親水性凝膠骨架片一種為將高分子骨架材料加入適量的稀釋劑如乳糖，再加入藥物混勻，制顆粒壓片；另一種是將高分子骨架材料加入適量的稀釋劑如乳糖，制顆粒，再加入藥物壓片。不加粘合劑制顆粒，也可采用粉末直接壓片法。22緩釋和控釋制劑專業知識2、溶蝕性骨架片溶蝕性骨架片是以惰性蠟質、脂肪酸及酯類等骨架材料，與藥物一起制成的片劑。制備方法：①凝固法，②水分散法，③熱混合法23緩釋和控釋制劑專業知識3、不溶性骨架片不溶性骨架片常用不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物、無毒塑料等微骨架材料來制備。4、骨架型微丸24緩釋和控釋制劑專業知識5、胃內漂浮型滯留片

不崩解的親水性凝膠骨架片該制劑口服接觸胃液后，表面水化形成凝膠，體積膨脹，比重減小而能漂浮于胃液上。胃內滯留片(胃內漂浮片)系指一類能滯留于胃液中,延長藥物在消化道內的釋放時間,改善藥物吸收的片劑.25緩釋和控釋制劑專業知識17.4.3滲透泵型控釋制劑由藥物,半透膜材料,滲透壓活性物質和推動劑等組成.半透膜材料:醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素等

滲透壓促進劑:乳糖,果糖,葡萄糖,甘露糖推動劑:聚羥甲基丙烯酸烷基酯27緩釋和控釋制劑專業知識17.5緩釋、控釋制劑體內、體外評價17.5.1體外釋放度評價釋放度試驗方法溶出度試驗方法:溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規定溶劑中溶出的速度和程度.a,第一法:轉籃法轉籃,1000ml圓底燒杯,溶劑量:900ml;溫度:37±0.50C;6片的溶出量..b,第二法:漿法:250ml或1000ml圓底燒杯,溶劑量900ml;溫度:37±0.50C;6片的溶出量.c,第三法:小杯法:28緩釋和控釋制劑專業知識17.5.2體內評價生物利用度和生物等效性試驗1,生物利用度是指劑型中的藥物吸收進入人體血液循環的速度和程度.2,生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實驗條件下,給以相同的劑量,其吸收速度和程度沒有明顯差異.29緩釋和控釋制劑專業知識17.5.3體內外相關性系指體內吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應的各個時間點回歸，得到直線回歸的相關系數符合要求，即可認為具有相關性。1．體內-體外相關性的建立2．體內-體外相關性檢驗30緩釋和控釋制劑專業知識17.6口服定時和定位釋藥系統17.6.1口服定時釋藥系統

口服定時給藥系統：又稱智能給藥系統，根據人體的一些生理功能具有生物節律變化特點，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的一種新型給藥系統。根據疾病發作的時間規律及藥物的特性來設計不同的給藥時間和劑量方案,選用合適的劑型,從而降低藥物的毒副作用,達到最佳療效31緩釋和控釋制劑專業知識17.6.2口服定位釋藥系統口服定位釋藥系統指利用制劑的物理化學性質以及胃腸道局部pH值、酶、制劑在胃腸道的轉運機制等生理學特征，制備的能使藥物于胃腸道的特定部位釋放的給藥系統。目的:改善藥物在胃腸道的吸收,避免在胃腸生理環境下失活;提高療效,減少劑量,降低副作用;改善緩釋,控釋制劑中藥物的吸收.胃定位,小腸定位,結腸定位釋藥系統.32緩釋和控釋制劑專業知識1．胃定位釋藥系統

主要是口服胃滯留給藥系統.易在胃中吸收的藥物或在酸性環境中溶解的藥物，在小腸上部吸收率高的藥物（如VB2）和治療胃、十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制成此類制劑。①胃內漂浮型；②胃內膨脹型；③胃壁粘附型。33緩釋和控釋制劑專業知識2．口服小腸釋藥系統在胃內保持完整,進入小腸后,按設計要求釋放藥物,達到速釋和緩釋目的.主要是包腸溶衣的釋藥系統.34緩釋和控釋制劑專業知識3．口服結腸定位釋藥系統

藥物口服后避免在胃,十二指腸,空腸和回腸前端釋放藥物,運送到回盲腸部后釋放藥物而發揮局部和全身治療作用的一種給藥系統.優點:提高結腸局部藥物濃度,提高療效;避免首過效應;有利于多肽,蛋白質類的吸收;延長固體制劑的轉運時間.35緩釋和控釋制劑專業知識OCDDS類型:

（1）pH敏感型OCDDS;（2）時控型OCDDS;（3）酶解型OCDDS;（4）壓力控制型OCDDS.36緩釋和控釋制劑專業知識（1）pH敏感型OCDDS：利用在結腸較高pH值環境下溶解的pH敏感的高分子聚合物包衣制成結腸遲釋制劑，使藥物在結腸部位釋放而發揮療效。有時可能因為結腸病變或細菌作用，其pH低于小腸，使藥物在結腸不能充分釋藥，因此此類系統可和時控型系統結合，以提高結腸定位釋藥的效果。常用的包衣材料為EudragitS100或L100、醋酸纖維素酞酸酯、鄰苯二甲酸-殼聚糖、半合成琥珀酸-殼聚糖等。37緩釋和控釋制劑專業知識（2）時控型OCDDS：利用控制釋放技術使藥物在胃、小腸不釋放，而到達結腸開始釋放，達到結腸定位給藥的目的。此類OCDDS由藥物貯庫和外面包衣層或控制塞組成，包衣或控制塞可在一定時間后溶解，溶蝕或破裂，使藥物從貯庫內芯中迅速釋放而發揮療效38緩釋和控釋制劑專業知識（3）酶解型OCDDS：利用含偶氮鍵的前藥（如