內科學支氣管哮喘1.掌握本病的定義、臨床表現、診斷及鑒別診斷、并發癥2.掌握本病急性發作期、慢性持續期及緩解期的防治方法3.熟悉本病的病因及發病機理講授目的和要求

概述

病因和發病機制

病理

臨床表現

實驗室和其他檢查

診斷標準

鑒別診斷

治療

講授主要內容概述由于哮喘和醫生的束手無策而死于維也納貝多芬1770-1827

支氣管哮喘是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、嗜中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥導致氣道高反應性的增加，并引起反復發作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發作、加劇，通常出現廣泛多變的可逆性氣流受限，多數患者可自行緩解或經治療緩解定義哮喘的炎癥學說老觀念--痙攣學說

反復解痙治療新進展--炎癥學說

發作期：快速緩解氣道痙攣+抗炎

緩解期：長期抗炎治療，控制發作哮喘的本質--此“炎”非彼“炎”Inflammation

非特異性變應性炎癥

嗜酸性粒細胞浸潤為主吸入糖皮質激素為主的抗炎治療

Infection

特異性炎癥：

紅，腫，痛，熱

中性粒細胞浸潤為主抗生素為主的抗感染治療〔流行病學〕全球約1.6億患者，患病率1-13%不等，我國1-4%，兒童發病率高于成人，有報道半數12歲以前發病，40%有家族史。〔病因和發病機制〕

一、病因遺傳因素和環境因素雙重影響遺傳因素有關：40%有家族史。環境因素包括某些激發因素分為致敏性：吸入性：花粉、塵螨、皮屑食入性：魚、蝦、蟹、蛋、奶藥物性、青霉素、阿斯匹林、心得安非致敏性：包括感染如細菌、霉菌、病毒,寄生蟲等，冷空氣，化學性氣體、粉塵、運動及情緒波動等。

二、發病機制

發病機制不完全清楚多認為哮喘與變態反應、氣道炎癥、氣道反應性增高及神經等因素相互作用有關

二、發病機制：和變態反應、氣道炎癥，氣道高反應性及神經等因素有關。（一）變態反應：當變應原進入具有特異性體質的病人機體后B淋巴細胞（或槳細胞）合成大量特異性IgE與支氣管粘膜下的肥大細胞（及血液中嗜堿粒細胞）表面的高親和性的IgE受體結合，成為致敏的肥大細胞，（特異性IgE也可結合于巨噬細胞，單核細胞、嗜酸細胞上的低親和性受體），當再次接觸特異性抗原致敏肥大細胞上IgE和特異性抗原（過敏原）交聯等使肥大細胞合成并釋放多種活性介質如組胺，嗜酸性粒細胞趨化因子等導致平滑肌收縮粘液分泌增加，血管通透性增高和炎癥細胞浸潤等，產生哮喘臨床癥狀，根據過敏原吸入后哮喘發生的時間分為速發型哮喘反應（IAR），和遲發型哮喘反應（LAR），速發型哮喘幾乎在吸入變應原的同時立即發生反應，15-30分鐘達高峰，2小時后逐漸恢復正常。遲發型哮喘約6小時左右發病，持續時間長，可達數天，臨床癥狀重，常呈持續性哮喘表現，遲發型哮喘不僅與IgE介導的肥大細胞脫顆粒有關，主要是氣道炎癥所致，是氣道變應性炎癥的結果。（二）氣道炎癥學說：氣道慢性炎癥是哮喘本質，此時支氣管壁內大量炎性細胞（肥大細胞、嗜酸性粒細胞，T淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等）浸潤和聚集。分泌出50多種炎癥介質和25種以上細胞因子（組胺、前列腺素、白三烯、內皮素等）使氣道反應性增高，氣道收縮，粘液分泌增加，血管滲出增多，在哮喘發病中起重要作用。（三）氣道高反應性（AHK）表現為氣道對各種剌激出現過強或過早的收縮反應，氣道炎癥是導致氣道高反應性的原因之一，氣道高反應性是哮喘發生發展的一個重要因素。

（四）神經機制，支配氣道口徑的神經有3類，每類神經均包含可使氣道平滑肌收縮或舒張的受體。例如腎上腺素能神經的α受體，膽堿能神經的M1和M3受體興奮，和非腎上腺素能非膽堿能神經釋放出神經激肽、P物質可引起氣道口徑縮??；相反，腎上腺素能神經的β受體，膽堿能神經的M2受體興奮和非腎上腺素能神經的VIP受體（血管活性腸肽），一氧化氮可使氣道口徑變大，哮喘減輕。粘液分泌過多嗜酸性細胞肥大細胞抗原Th2細胞血管擴張新血管形成血漿滲出

水腫形成中性粒細胞粘液栓巨噬細胞/樹突狀細胞平滑肌收縮肥大/增生膽堿能反射上皮脫落上皮纖維化感覺神經激活神經激活哮喘的現代觀點

速發性哮喘反應(immediateasthmaticreaction，IAR)15～30分鐘達到高峰，2小時后逐漸恢復正常

遲發性哮喘反應(lateasthmaticreaction,LAT)數10小時后方始發作哮喘，持續時間長，可達數天

早期肉眼可無異常疾病發展肉眼可見肺膨脹及肺氣腫，支氣管及細支氣管內含有粘液栓鏡下可見氣道上皮下有肥大細胞、肺泡巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞與中性粒細胞浸潤氣道黏膜下組織水腫，微血管通透性增加支氣管平滑肌痙攣，杯狀細胞增殖反復發作，肌層肥厚，氣道上皮細胞下纖維化病理Acuteonchronicinflammation慢性炎癥結構改變急性炎癥

發作激素療效

反應時間哮喘炎癥發展過程BarnesPJ急性炎癥慢性炎癥氣道重塑增加炎癥細胞數量上皮損傷支氣管收縮黏膜水腫氣道分泌增多氣道狹窄氣道高反應性降低氣道可逆性癥狀哮喘惡化/加重細胞增殖增加細胞外基質一、癥狀反復發作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽常在夜間和(或)清晨發作、加劇可自行或經治療緩解，緩解后如同常人咳嗽變應性哮喘患者可無喘息

臨床表現

二、體檢廣泛呼氣性哮鳴音呼氣音延長輕度或非常嚴重時可不出現1、血液檢查2、痰液檢查3、呼吸功能檢查FEV1、FEV1/FVC％、PEF均減少，緩解期可恢復正常4、動脈血氣分析5、胸部X線檢查6、特異性變應原的檢測實驗室和其它檢查〔實驗室和其他檢查〕一、血液檢查,發作時可有嗜酸粒細胞增高（計數正常50—300/mL）感染時白細胞升高，中性粒細胞比例增高。二、痰液檢查：痰涂片見較多嗜酸粒細胞，可見粘液栓和透明的哮喘珠，合并感染涂片及培養可找出致病菌。通過誘導痰液中細胞因子和炎性介質含量測定，幫助哮喘診斷及病情判斷。三、呼吸功能檢查：在哮喘發作時有關呼氣流速的全部指標均顯著下降，一秒鐘用力呼氣量（FEV1），一秒鐘用力呼氣量占用力肺活量比值FEV1/FVC%，最大呼氣中期流速（MMFR），呼氣流量峰值（也叫最大呼氣流量PEF）均減少，緩解期可逐漸恢復。哮喘病人支氣管痙攣肺通氣功能障礙，但彌散功能正常。峰流速儀：用來測最大呼氣流量（PEF）。

四、動脈血氣分析，哮喘發作可缺氧，PaO2降低，由于過度通氣PaCO2下降，PH↑表現為呼吸性堿中毒，可面罩給O2糾正。嚴重哮喘氣道阻塞嚴重，CO2潴留，PaCO2升高為呼吸性酸中毒。五、胸部X線檢查，早期兩肺透亮度增加，呈過度充氣狀態，并發呼吸道感染可見肺紋理增加及炎性浸潤陰影，要注意肺不張、氣胸、縱隔氣腫并發癥。六、特異性變應原的檢測，用放射性變應原吸附試驗測定IgE，過敏性哮喘者血清IgE可較正常人高2-6倍。在緩解期用可疑的過敏原作皮膚劃痕或皮內試驗，可作出過敏原診斷，要注意誘發哮喘或全身反應，休克等及時采取相應處理。1.反復發作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、物理化學剌激、病毒感染、運動等有關2.可聞哮鳴音3.上述癥狀可經治療或自行緩解4.除外其他疾病所引起的喘息、胸悶和咳嗽5.癥狀不典型者(如無明顯喘息和體征)至少應有下列三項中的一項陽性∶（1）支氣管激發試驗或運動試驗陽性；（2）支氣管舒張試驗陽性[一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）增加12%以上，且FEV1增加絕對值＞200ml]；（3）呼氣流量峰值（PEF）日內變異率或晝夜波動率≥20％符合1～4條或4、5條者，可診斷診斷標準

(一)分期

根據臨床表現支氣管哮喘可分為急性發作期（exacerbation）、慢性持續期（persistent）和緩解期。緩解期系指經過治療或未經治療癥狀、體征消失，肺功能恢復到急性發作前水平，并維持4周以上哮喘急性發作是指氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發生，或原有癥狀急劇加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應原等刺激物或治療不當等所致。

慢性持續期是指在相當長的時間內，每周均不同頻度和（或）不同程度地出現癥狀（喘息、氣急、胸悶、咳嗽等）

(二)病情嚴重程度分級

哮喘患者的病情嚴重程度分級應分為三個部分

1、治療前哮喘病情嚴重程度的分級：包括新發生的哮喘患者和既往已診斷為哮喘而長時間未應用藥物治療見表1表1正規治療前哮喘嚴重度分級治療前的臨床表現癥狀夜間癥狀PEFSTEP4重度持續STEP3中度持續STEP2輕度持續STEP1間歇發作連續有癥狀限制日?；顒用刻煊钟邪Y狀每天需用2-激動劑發作時影響活動>1次/周但<1次/天<1次/周頻繁>1次/周>2次/月<2次/月<60%預計值變異率>30%>60%-<80%預計值變異率>30%>80%預計值變異率20-30%>80%預計值變異率<20%全球哮喘防治創議(GINA2003年)重度持續重度持續重度持續重度持續重度持續重度持續中度持續中度持續重度持續中度持續輕度持續輕度持續中度持續輕度持續間歇發作間歇發作嚴重度分級中度持續輕度持續間歇發作病人目前癥狀及肺功能原設定的治療級別表2治療期間（已用藥）

哮喘病情嚴重程度分級診斷標準哮喘控制水平分級任意一周內出現1次?出現部分控制的3項或3項以上特征<80%預計值或個人最佳值（如已知）正常肺功能?

(PEForFEV1)≥

1次/年*無惡化＞2次/周無(≤2次/周)需緩解藥物治療任何無夜間癥狀/夜間覺醒任何無活動或運動受限＞2次/周無(≤2次/周)日間癥狀未控制（任意一周內）部分控制

(任意一周內滿足一項或兩項標準)控制(符合所有以下標準)特征任何急性加重出現均應重新評估維持治療，以確保治療足夠達到控制哮喘?任意一周內的一次惡化即可認為該周內哮喘未得到控制?對5歲及5歲以下的兒童，肺功能并不是一項可靠的測試指標表3哮喘急性發作時病情嚴重程度的分級

臨床特點輕度中度重度危重氣短

體位

講話方式

精神狀態

出汗

呼吸頻率

輔助呼吸肌活動及三凹征

哮鳴音

脈率

奇脈

使用β2激動劑后PEF預計值PaO2（吸空氣）

PaCO2

SaO2（吸空氣）

PH步行、上樓時

可平臥

連續成句

可有焦慮尚安靜

常無

輕度增加

常無

散在，呼吸末期

<100次／min

無，<10mmHg

>80％

正常

<45mmHg

>95％

稍事活動

喜坐位

單詞

時有焦慮或煩燥

有

增加

可有

響亮、彌漫

100～120次可有

60％～80％

≥60mmHg

≤45mmHg

91％一95％

休息時

端坐呼吸

單字

常有焦慮、煩躁

大汗淋漓

常>30次／min

常有

響亮、彌漫

>120次／min

常有，

<60％或<100％

<60mmHg

>45mmHg

≤90％

不能講話

嗜睡或意識模糊

胸腹矛盾運動

減弱、乃到無

脈率變慢不規則

無，提示呼吸肌疲勞

降低

容易誤診的疾病哮喘咳嗽變異型哮喘喘息型支氣管炎毛細支氣管炎肺炎喉炎COPD抗生素治療無效全身激素有效肺功能可逆性大季節性及反復性家族史抗生素治療通常有效肺功能可逆性小一、心源性哮喘二、喘息性慢性支氣管炎三、支氣管肺癌四、變態反應性肺浸潤鑒別診斷〔鑒別診斷〕

四、變態反應性肺浸潤，見于熱帶嗜酸粒細胞增多癥，有哮喘嗜酸增多，但本病系蠕蟲感染有關，X線可見肺部浸潤性病變，消散較快，嗜酸明顯升高可達30%以上，肺組織活檢也有助于鑒別。并發癥氣胸、縱膈氣腫、肺不張、慢支、肺氣腫、支氣管擴張、間質性肺炎、肺纖維化和肺源性心臟病

治療

一、治療目標

1．有效控制急性發作癥狀并維持最輕的癥狀，甚至無任何癥狀

2．防止哮喘加重

3．盡可能使肺功能維持在接近正常水平

4．保持正?；顒樱òㄟ\動）的能力

5．避免哮喘藥物的不良反應

6．防止發生不可逆的氣流受限

7．防止哮喘死亡，降低哮喘死亡率

二、哮喘控制的標準

1．最少（最好沒有）慢性癥狀，包括夜間癥狀

2．哮喘發作次數減至最少

3．無需因哮喘而急診

4．最少（或最好不）按需使用β2受體激動劑

5．沒有活動(包括運動)限制

6．PEF晝夜變異率<20％

7．PEF正?；蚪咏?/p>

8．最少或沒有藥物不良反應

三、治療原則

脫離變應原

藥物治療常用藥物治療(一)糖皮質激素

糖皮質激素是最有效的抗變態反應炎癥的藥物給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應用等1.吸入給藥：局部抗炎作用強藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較少全身性不良反應較少

表4常用吸入型糖皮質激素劑量高低與互換關系

藥物低劑量（ug）

中劑量（ug）

高劑量（ug）

二丙酸倍氯米松200～500500～1000>1000布地奈德200～400400～800>800丙酸氟替卡松100～250250～500>5002.口服給藥：急性發作病情較重的哮喘或重度持續（四級）哮喘吸入大劑量激素治療無效的患者一般使用半衰期較短的糖皮質激素，如潑尼松、甲潑尼龍

3.靜脈用藥：嚴重急性哮喘發作時，靜脈大劑量琥珀酸氫化可的松（400～1000mg／d）或甲潑尼龍（80～160mg／d）無糖皮質激素依賴傾向者，可在短期（3～5天）內停藥有激素依賴傾向者應延長給藥時間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步減少激素用量使用激素要注意一些事情：（1）選擇短效激素，盡量縮短療程；（2）選擇局部用的激素，氣霧劑，副作用小；（3）長期應用激素應激情況應加量激素；（4）根據用藥時間確定撤藥速度，用激素時間越長，撤藥時間應越長，三天內可一次性停藥。快速撤藥每日可撤藥量50%，中速撤藥每周撤強的松2.5—5mg，慢速撤藥每月撤1mg。(二)β2受體激動劑

表表55吸入吸入ββ22受體激動劑的分類受體激動劑的分類沙美特羅沙美特羅慢效慢效福莫特羅福莫特羅沙丁胺醇沙丁胺醇特布他林特布他林班布特羅班布特羅速效速效長長效效短短效效起效時間起效時間近年來推薦聯合吸入糖皮質激素和長效β2受體激動劑治療哮喘β2腎上腺素受體激動劑，擬腎上腺藥物有腎上腺素，異丙腎上腺素，麻黃素，現在,有高選擇性β2腎上腺素受體激動劑，主要作用激活腺苷酸環化酶，使細胞內的環磷酸腺苷（cAMP）含量增加，穩定肥大細胞膜，從而松馳支氣管平滑肌，β2受體興奮劑對β1受體興奮作用明顯減弱，心血管副作用減弱，量大時有時可出現心率加快，肌肉顫抖，有報導以上副作用從小劑量開始每次半片等逐漸加量可減少副作用，常見有：舒喘靈（沙丁胺醇）每次2—4mg每日三次，或霧化氣霧劑吸入每次0.1—0.2mg每日2—3次。特布他林（博尼康尼）2.5mgtid,注射劑0.25mg皮下注射，喘康速氣霧劑吸入。長效β2受體激動劑有美喘清（丙卡特羅）25ugBid，安通克40ugBid,沙美特羅，班布特羅，劑量更小，副作用更少。舒張支氣管平滑肌，強心、利尿、擴張冠狀動脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用低濃度茶堿具有抗炎和免疫調節作用

1、口服給藥：包括氨茶堿和控（緩）釋型茶堿用于輕～中度哮喘發作和維持治療劑量每日6～l0mg／kg

(三)茶堿

2、靜脈給藥：氨茶堿加入葡萄糖溶液中緩慢靜脈注射或靜脈滴注適用于哮喘急性發作且近24h內未用過茶堿類藥物的病人負荷劑量為4～6mg／kg，維持劑量為0.6～0.8mg／(kg·h)

多索茶堿的作用與氨茶堿相同，但不良反應較輕(四)抗膽堿能藥物

吸入抗膽堿能藥物：短效如異丙托溴銨，長效如噻托溴銨等可阻斷節后迷走神經傳出支，降低迷走神經張力而舒張支氣管其擴張支氣管的作用比β2受體激動劑弱起效慢，長用不易產生耐藥，老年人的療效好

包括半胱氨酰白三烯受體拮抗劑和5-脂氧化酶抑制劑

半胱氨酰白三烯受體拮抗劑：可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化作用不如吸入型糖皮質激素，也不能取代糖皮質激素本品可減少激素的劑量，提高激素療效

(五)白三烯調節劑

1．色甘酸鈉2．抗組胺藥物3．可能減少口服激素劑量的藥物4.變應原特異性免疫療法（SIT）5.中藥：可辨證施治，并酌情使用某些確有療效的中（成）藥

(六)其他治療哮喘藥物

急性發作期治療

目的∶盡快緩解氣道阻塞糾正低氧血癥恢復肺功能預防進一步惡化或再次發作防止并發癥

哮喘急性發作：急診的處理明顯改善觀察1小時以上穩定后回家臨床評價：病史，體征，PEForFEV1吸入支氣管舒張劑：每20分鐘一次，連續3次吸氧（必要時）

部分改善/反應差全身使用激素明顯改善

回家反應差入院呼吸衰竭入住ICU根據病情的分度進行治療

1.輕度

效果不佳時加用小劑量茶堿控釋片或口服β2受體激動劑控釋片吸入β2受體激動劑每日定時吸入糖皮質激素(200～500μg)或加用抗膽堿藥

2.中度

規則吸入β2受體激動劑或口服長效β2受體激動劑氨茶堿0.125～0.25g加入10％葡萄糖40ml中，緩慢靜注加大糖皮質激素吸入劑量(500-1000μg/d)或口服潑尼松20～60mg/d

3.重度至危重度

靜滴氨茶堿或沙丁胺醇口服白三烯拮抗劑靜滴糖皮質激素如琥珀酸氫考400mg/d或甲潑尼龍（80～160mg／d

病情緩解改為口服激素，逐漸減量持續霧化吸入β2受體激動劑，或霧化吸入抗膽堿藥預防呼吸道感染，維持水電解質和酸堿平衡病情惡化缺氧不能糾正，進行機械通氣表6哮喘患者長期治療方案的選擇

嚴重度每天控制治療藥物其它治療選擇**第１級

間歇發作***·不必第２級

輕度持續·吸入糖皮質激素（≤-500ugBDP或相當劑量）·緩釋茶堿，或

·色甘酸鈉，或·白三烯調節劑第3級

中度持續·吸入糖皮質激素（200～1000ugBDP或相當劑量），聯合吸入長效β2激動劑·吸入糖皮質激素（500～1000ugBDP或相當劑量），合用緩釋茶堿，或

·吸入糖皮質激素（50