第十章芳胺類藥物的質量分析演示文稿當前第1頁\共有42頁\編于星期六\17點優選第十章芳胺類藥物的質量分析當前第2頁\共有42頁\編于星期六\17點芳香胺類藥物

芳胺類

芳酰胺類（1）（2）芳胺類藥物主要指具有芳胺或芳酰胺結構的藥物，這類藥物中典型藥物有對乙酰氨基酚、鹽酸普魯卡因。當前第3頁\共有42頁\編于星期六\17點第一節鹽酸普魯卡因的質量分析

鹽酸普魯卡因是一種局部麻醉藥，它的化學結構為4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙醇鹽酸鹽，可由對硝基甲苯為原料，經氧化、酯化得到硝基卡因，再經過還原、成鹽后制得。《中國藥典》2010年版除了收載鹽酸普魯卡因原料，還收載了鹽酸普魯卡因注射液、注射用鹽酸普魯卡因等劑型。當前第4頁\共有42頁\編于星期六\17點一、鹽酸普魯卡因的質量標準

鹽酸普魯卡因原料質量標準查閱（《中國藥典》2010年版第二部793頁。通過課前預習，思考完成下列問題？

1.你能在中國藥典上找到注射用鹽酸普魯卡因的質量標準嗎？2.你能根據所學說出鹽酸普魯卡因結構上的兩個Ｎ原子哪個是叔Ｎ原子？當前第5頁\共有42頁\編于星期六\17點二、質量標準解讀（一）性狀與鑒別（二）檢查（三）含量測定當前第6頁\共有42頁\編于星期六\17點1、性狀普魯卡因結構中的脂烴胺側鏈有叔胺氮原子，顯弱堿性，與鹽酸成鹽，因而易溶于水。（一）性狀與鑒別當前第7頁\共有42頁\編于星期六\17點2、水解反應二乙氨基乙醇↑能使潤濕的紅色石蕊試紙變為藍色HCl鹽酸普魯卡因＋10％NaOH→白色↓（普魯卡因）

變為油狀物

水解產生對氨基苯甲酸（白）對氨基苯甲酸鈉當前第8頁\共有42頁\編于星期六\17點3、紅外光譜法該法是專屬性很強的鑒別方法，其紅外光吸收圖譜應依次與對照的圖譜一致。當前第9頁\共有42頁\編于星期六\17點4、氯化物的鑒別反應本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應。（1）取供試品溶液，加稀硝酸使成酸性后，加硝酸銀試液，生成白色凝乳狀沉淀；分離，沉淀加氨試液即溶解，再加稀硝酸，沉淀復析出。

當前第10頁\共有42頁\編于星期六\17點（2）取供試品少量，置試管中，加等量的二氧化錳，混勻，加硫酸濕潤后，緩慢加熱，Cl-可被二氧化錳氧化成Cl2；Cl2遇碘化鉀（KI）淀粉試紙可氧化其中I-成I2，I2在I-存在下可使淀粉試紙變為藍色。當前第11頁\共有42頁\編于星期六\17點4、重氮化-偶合反應（芳香第一胺反應）鹽酸普魯卡因結構中具有芳伯氨基，可發生重氮化-偶合反應。當前第12頁\共有42頁\編于星期六\17點思考與交流1.從結構上分析重氮化-偶合反應鑒別鹽酸普魯卡因的原理。2.根據普魯卡因的結構特點，還可以設計什么方法鑒別鹽酸普魯卡因？當前第13頁\共有42頁\編于星期六\17點1、酸度來源:1)生產過程中:需在酸性條件下進行氧化、酯化、成鹽等反應，因此可能會引入酸性雜質;2)貯藏過程中:可能會水解生成游離酸（對氨基苯甲酸）。《中國藥典》2010年版規定要進行酸度檢查。（二）檢查當前第14頁\共有42頁\編于星期六\17點2、對氨基苯甲酸本品在干燥條件下較穩定，但其水溶液穩定性較差，易發生水解反應生成對氨基苯甲酸。其注射液在制備過程中，由于受滅菌溫度、滅菌時間、溶液pH、貯藏時間、光線及金屬離子等因素的影響，可發生水解反應，生成對氨基苯甲酸和2-二乙氨基乙醇。對氨基苯甲酸隨貯藏時間的延長或高溫加熱，可進一步脫羧轉化為苯胺，苯胺又可被氧化為有色物，使注射液變黃，療效下降，毒性增加。

當前第15頁\共有42頁\編于星期六\17點思考與交流請根據《中國藥典》2010年版對氨基苯甲酸檢查項，計算其限量？2.《中國藥典》2005年版規定檢查普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸采用薄層色譜法，而2010年版藥典卻采用高效液相色譜法，請問：新版藥典為何將對氨基苯甲酸的檢查改用高效液相色譜法？當前第16頁\共有42頁\編于星期六\17點3、其他檢查溶液的澄清度、鐵鹽、干燥失重、熾灼殘渣、重金屬檢查。注射用鹽酸普魯卡因還應進行細菌內毒素和無菌檢查。當前第17頁\共有42頁\編于星期六\17點亞硝酸鈉滴定法鹽酸普魯卡因分子結構中有芳伯氨基，在酸性溶液中可與亞硝酸鈉反應，故可用亞硝酸鈉滴定法測定含量。（三）含量測定當前第18頁\共有42頁\編于星期六\17點NaNO2滴定法的原理：在鹽酸的酸性溶液中，NaNO2與具有芳伯氨基（芳香第一胺）的鹽酸普魯卡因發生重氮化反應，定量生成重氮鹽，以消耗NaNO2滴定液（0.1mol/L）的量來計算藥物含量，用永停滴定法指示滴定終點。當前第19頁\共有42頁\編于星期六\17點計算公式：式中：V：供試品消耗亞硝酸鈉滴定液體積（ml）T：滴定度（mg/ml）F：亞硝酸鈉鈉滴定液濃度校正因子W供：供試品的稱樣量（g）當前第20頁\共有42頁\編于星期六\17點永停滴定法指示滴定終點的原理：滴定前，溶液中無亞硝酸，電極上無氧化還原反應，因而電路無電流通過，電流計指針指在零位；滴定到終點時，溶液中有微過量的亞硝酸，電極上可發生氧化還原反應，電路中有電流通過，使電流計指針突然偏轉，不再回復而指示終點。當前第21頁\共有42頁\編于星期六\17點測定的主要條件：加入適量的溴化鉀加快反應速度。加入過量鹽酸加速反應。反應溫度：在室溫（10-30℃）下進行。滴定速度：滴定管尖端插入液面下滴定；滴定速度先快后慢。思考與交流1.亞硝酸鈉法測定鹽酸普魯卡因的含量的原理是什么？２.影響重氮化反應速度的因素有哪些？當前第22頁\共有42頁\編于星期六\17點第二節對乙酰氨基酚的質量分析

對乙酰氨基酚是一種解熱鎮痛藥，它的化學結構為N-(4-羥基苯基)乙酰胺，可由對硝基苯酚經還原得對氨基酚，再經醋酸酰化后制得。《中國藥典》2010年版除了收載對乙酰氨基酚原料、對乙酰氨基酚片、對乙酰氨基酚注射液等多種劑型。

當前第23頁\共有42頁\編于星期六\17點一、對乙酰氨基酚的質量標準

對乙酰氨基酚原料質量標準的查閱（《中國藥典》2010年版第二部234頁）。通過課前預習，思考完成下列問題？

1.你能在中國藥典上找到對乙酰氨基酚的質量標準嗎？2.分析對乙酰氨基酚結構中的官能團。

當前第24頁\共有42頁\編于星期六\17點二、質量標準解讀（一）鑒別（二）檢查（三）含量測定當前第25頁\共有42頁\編于星期六\17點（一）鑒別1、顯色反應對乙酰氨基酚分子結構中具有酚羥基，可直接與三氯化鐵發生反應顯藍紫色。當前第26頁\共有42頁\編于星期六\17點2、水解后重氮化-偶合反應具有潛在芳香第一胺的藥物，經適當方法處理后，若能游離出芳香第一胺，也可以發生重氮化-偶合反應。對乙酰氨基酚加熱水解后生成芳香胺基，因此可以發生重氮化-偶合反應。當前第27頁\共有42頁\編于星期六\17點

對乙酰氨基酚Ch.P（2010）[鑒別]

取本品約0.1g，加稀鹽酸5ml，置水浴中加熱40分鐘，放冷；取0.5ml，滴加亞硝酸鈉試液5滴，搖勻，用水3ml稀釋后，加堿性β-萘酚試液2ml，振搖，即顯紅色。

當前第28頁\共有42頁\編于星期六\17點3、紅外光譜法該法是專屬性很強的鑒別方法，其紅外光吸收圖譜應依次與對照的圖譜一致。當前第29頁\共有42頁\編于星期六\17點思考與交流1.能與三氯化鐵顯色的藥物一般應含有什么官能團？2.為什么水解后的重氮化-偶合反應能鑒別對乙酰氨基酚？當前第30頁\共有42頁\編于星期六\17點對乙酰氨基酚在生產合成過程中引入:一般雜質外特殊雜質:反應中間體、副產物以及分解產物等。《中國藥典》2010版規定對乙酰氨基酚除檢查酸度、氯化物、硫酸鹽、水分（干燥失重）、熾灼殘渣和重金屬等一般雜質外，還需檢查乙醇溶液的澄清度與顏色、有關物質、對氨基酚、對氯苯乙酰胺等特殊雜質。（二）檢查當前第31頁\共有42頁\編于星期六\17點1、酸度對乙酰氨基酚在酸性條件下易水解，故應進行酸度檢查。2、乙醇溶液的澄清度與顏色

對乙酰氨基酚原料藥的生產合成工藝中使用鐵粉作為還原劑，有可能帶入成品中，致使其乙醇溶液產生渾濁。中間體對氨基酚的有色氧化產物，在乙醇中顯橙紅色或棕色。當前第32頁\共有42頁\編于星期六\17點3、有關物質對氨基酚、對氯苯乙酰胺、鄰乙酰基對乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亞胺等。方法：薄層色譜法。

當前第33頁\共有42頁\編于星期六\17點思考與交流對乙酰氨基酚檢查項下的“有關物質“是什么？2.《中國藥典》2010年版采用什么方法檢查此“有關物質”？當前第34頁\共有42頁\編于星期六\17點4、對氨基酚來源：1）生產合成過程：乙酰化反應不完全

2）貯存過程：發生水解。其毒性較大，并使本品產生色澤，應嚴格控制其限量。方法：高效液相色譜法。注：對氨基酚對照溶液不穩定，應臨用前新鮮配制。當前第35頁\共有42頁\編于星期六\17點5、對氯苯乙酰胺對乙酰氨基酚在生產合成過程中，會引入對氯苯乙酰胺雜質。方法：高效液相色譜法。思考與交流1.請根據《中國藥典》2010年版下對氨基酚檢查項，計算其限量？2.《中國藥典》2010年版采用什么方法檢查對氯苯乙酰胺？當前第36頁\共有42頁\編于星期六\17點紫外分光光度法對乙酰氨基酚紫外吸收光譜特征明顯，在257nm波長處有最大吸收，基于這一特征可用于其原料藥及其制劑的含量測定。優點：該法較亞硝酸鈉滴定法靈敏度高，操作簡便。《中國藥典》2010年版采用吸收系數法，測定對乙酰氨基酚原料、片劑、注射劑、栓劑及膠囊劑的含量。（三）含量測定當前第37頁\共有42頁\編于星期六\17點計算公式：式中：A:為供試品吸光度V:供試品溶液稀釋前的初始體積（ml）D:稀釋倍數W供:供試品的稱樣量（g）當前第38頁\共有42頁\編于星期六\17點【實例解析】

對乙酰氨基酚的含量測定

精密稱取對乙酰氨基酚0.0420g，置250ml量瓶中，加0.4％氫氧化鈉溶液50ml溶解后，加水至刻度，搖勻，精密量取5m1，置100ml量瓶中，加0.4％氫氧化鈉溶液10m1，加水至刻度，搖勻，在257nm的波長處測定吸光度為0.594，按C8H9NO2的吸收系數為715計算本品百分含量。解析：A=0.594，=715，V=250，D=100/5=20

W供=0.0420g與中國藥典中對乙酰氨基酚的質量標準進行比較，98.9%在98.0%~102.0范圍內，故該對乙酰氨基酚供試品含量合格。當前第39頁\共有42頁\編于星期六\17點思考與交流1.你能根據所學說出采用紫外分光光度法測定對乙酰氨基酚含量的優點嗎？2.試比較對乙酰氨基酚及其制劑質量標準的不同。3.試比較新版藥典與《中國藥典》2005年版對乙酰氨基酚質量標準做了怎樣的改進？為什么？當前第40頁\共有42頁\編于星期六\17點測試題1.下列藥物中，可以發生重氮化-偶合反應的是（）A.鹽酸普魯卡因B.腎上腺素C.苯佐卡因D.鹽酸丁卡因E.鹽酸利多卡因一、選擇題A型題：每道考題有A、B、C、D、E五個備選答案，請從中選擇一個最佳答案。當前第41頁\共有42頁\編