2022年度結直腸癌免疫治療領域進展(全文)結直腸癌免疫治療領域進展結直腸癌是全球范圍內最主要的惡性腫瘤之一。在我國，2020年結直腸癌發病率躍居惡性腫瘤第二位,每年新發人數達55萬。2020年新增死亡人數近30萬，居惡性腫瘤死亡原因的第五位。盡管治療手段在不斷革新，結直腸癌發病率、死亡率均居高不下。近年來，免疫治療取得突飛猛進的發展。回顧2022年，不管對MSI-H/dMMR型還是MSS/pMMR型，不管在局部晚期新輔助治療還是晚期姑息治療，免疫治療在結直腸癌領域都取得一定的進步。本文從2022年度在ASCO及ESMO等重大會議中發布的結直腸癌免疫治療相關研究出發，介紹2022年度結直腸癌免疫治療的進展。1、MSI-H/dMMR型結直腸癌的免疫治療對于MSI-H/dMMR型轉移性結直腸癌而言，免疫檢查點抑制劑治療已取得令人振奮的成果。2020年起KEYNOTE-177研究的數據陸續公布證實帕博利珠單抗(pembrolizumab)一線治療MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌患者，對比標準化療顯著改善中位無進展生存期。同樣在今年ASCO-GI大會上更新NIPICOL研究，經標準治療后的MSI-H/dMMR型轉移性結直腸癌患者接受4個周期納武利尤單抗(nivolumab)3mg/kg+伊匹木單抗(ipilimumab)1mg/kgQ3W治療，序貫納武利尤單抗3mg/kgQ2W治療,直至疾病進展或完成最多20周期治療。在經過后續的16個月隨訪后「O"+"Y〃的雙免方案針對化療耐藥的MSI-H/dMMR型結腸癌患者持續有效，研究共入組57例患者，其中36例（63%）完成了預定的1年期治療。1-y、2-y、3-yPFS率分別為75.4%、70.0%和70.0%。1-y、2-y、3-yOS率分別為84.1%、78.4%和73.1%。研究結果證實，在3年隨訪后,雙免治療在化療耐藥的MSI-H/dMMR型結直腸癌患者中顯示出持久的有效性。免疫檢查點抑制劑在MSI-H/dMMR型轉移性結直腸癌的治療中取得的成功極大地鼓舞了其在術前治療中的應用探索。NICHE研究結果表明無遠處轉移的dMMR結腸癌患者或許可以在等待手術過程中從短程的伊匹木單抗+納武利尤單抗中獲益。研究結果顯示：該研究中的20例dMMR腫瘤患者在接受首次免疫治療輸注后6周內接受手術，病理緩解率高達100%,病理學完全緩解（pCR）率達60%。基于此,研究者設計了NICHE-2研究。該研究是一項研究者發起的非隨機、多中心研究，旨在評估納武利尤單抗聯合伊匹木單抗作為新輔助治療在局晚期結腸癌患者中的療效和安全性。該研究納入既往未經治療的非轉移性dMMR結腸腺癌患者。受試者接受納武利尤單抗（3mg/kg）和伊匹木單抗（1mg/kg）治療，后接受納武利尤單抗（3mg/kg）治療，并在治療開始6周內接受手術。主要研究終點：安全性、可行性和3年無病生存（DFS）率。次要終點包括：術后標本的主要病理緩解（MPR，定義410%殘留存活腫瘤）率和pCR率等。在2022ESMO會議上M.Chalabi教授報道了NICHE-2研究的局部晚期dMMR結腸

癌患者的新輔助免疫治療的安全性以及病理學緩解數據。該研究入組120例無遠處轉移的dMMR結腸癌患者，中位年齡為60歲，87%的患者確認為III期，其中74%的患者為高危III期。納武利尤單抗+伊匹木單抗新輔助治療在dMMR結腸癌患者中表現出優異的療效。僅4周治療后，95%的dMMR結腸癌患者達到了主要病理緩解，包括67%的pCR率（圖1）,且免疫治療耐受性良好，3-4級免疫相關不良事件發生率僅為4%,中位隨訪13.1個月尚未發生任何疾病復發事件。該研究表明新輔助免疫治療有望成為dMMR結腸癌患者的標準治療方案。PathologicresponseratesintheNICHE-2studyTotalMajor99%95%TotalMajor99%95%Complete67%圖1:NICHE病理緩解率示意圖2、MSS/pMMR型結直腸癌的免疫治療在約占95%的MSS/pMMR型mCRC的姑息一線治療中，免疫治療聯合傳統的化療和抗血管藥物的探索性研究（如AtezoTRIBE和CheckMate9X8）尚未取得一致的、令人滿意的結果。2022ASCO-GI公布了CheckMate9X8II期結果,該研究人組既往未經治療、初始不可切除的轉移性結直腸癌評估納武利尤單抗聯合mF0LF0X6或貝伐珠單抗與mF0LF0X6或貝伐珠單抗在轉移性結直腸癌一線治療中的療效和安全性。PFS的HR為0.81（95%CI0.53-1.23;P=0.30）,未達到預設的統計學差異的閾值（兩組中位PFS均為11.9個月）。但聯合免疫組12個月后的PFS率更高。兩組ORR分別為60%（聯合免疫組）和46%（對照組）。雖然本研究未達到主要研究終點的統計學差異，但聯合免疫組顯示出更高的PFS率、更高的客觀緩解率和更長的緩解時間。安全性方面均為可耐受不良反應。針對MSS/pMMR型轉移性結直腸癌治療困境，本團隊發起了一項納入RAS基因突變、MSS/pMMR型轉移性結直腸癌的II期研究（BBCAPX），旨在評估信迪利單抗聯合CapeOX和貝伐單抗一線治療RAS基因突變、MSS/pMMR型轉移性結直腸癌患者的安全性和初步療效。主要終點包括通過RECIST1.1標準評估的客觀緩解率（ORR）和根據CTCAE5.0評估的不良事件。次要終點是疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）等。研究共入組25例患者中位年齡為60歲（范圍45-74歲），72.0%的患者為男性,ECOGPS0/1為100.0%,60.0%有肝轉移，原發腫瘤部位為右側結腸36.0%,左側結直腸癌64.0%。患者接受了至少兩個周期的治療，2名（8.0%）患者完全緩解（CR）,19名（76.0%）患者部分緩解（PR）,4名（16.0%）患者疾病穩定（SD）,總體ORR（84.0%）,疾病控制率（DCR）達到100.0%(圖2)。6名患者在治療后經過第二次MDT討論后，行原發灶和轉移灶切除，達到NED狀態，獲得意外轉化(圖3)。研究中未發生5級不良事件。所有不良反應中最常見的治療相關不良事件(TRAE)是貧血、外周神經毒性、中性粒細胞減少、甲狀腺功能減退、皮疹、轉氨酶和膽紅素增高等，多表現為＞2級。最常見的3-4級TRAE為中性粒細胞減少(3/25,12.0%)、天冬氨酸轉氨酶升高(1/25,4.0%入丙氨酸轉氨酶升高(1/25,4.0%)和膽紅素升高(1/25,4.0%)。信迪利單抗聯合CapeOX和貝伐單抗治療RAS基因突變、MSS/pMMR型轉移性結直腸癌表現出了良好的臨床獲益，具有較高的客觀緩解率和意外轉化率，并且毒性反應小，安全性可耐受。以上研究結果以壁報形式公布于2022年ASCO會議上。基于此II期研究的結果,我們設計了BBCAPXIII期臨床研究：信迪利單抗聯合CapeOX和貝伐單抗對比CapeOX+貝伐單抗一線治療RAS基因突變、MSS/pMMR型轉移性結直腸癌的隨機、對照、多中心臨床研究。目前正在入組中，計劃入組402名患者(1:1隨機)，結果令人期待。(％)①U-a5sccqEO」J(％)①U-a5sccqEO」J①6UCCJZ0CS①dGo①co圖2:受試者療效瀑布圖NEDrate:6/25,24.0%Livermets

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mets(n=iNEDrate:6/25,24.0%Livermets

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mets(n=i)圖3:獲得NED狀態患者比例綜合目前的研究結果來看，免疫治療在dMMR/MSI-H患者中，無論是可手術患者的新輔助治療，