肖軍花華中科技大學同濟醫學院藥理學系腎上腺皮質激素類藥物歷史1895年

Oliver和Schafer:腎上腺的提取液可明顯地提高動物的血壓——腎上腺可能分泌某種物質對人體某些部分起著刺激作用。1905年

Baylis和Starling：HormoneTakamine和Aldrich：從腎上腺里提取一種純凈的結晶物，將其極微量((1/100000克)注射于兔身上，就可以顯著地升壓，此物質命名為“腎上腺素”(Adrenalin)1930年Swingle和Pfiffner:高活性腎上腺皮質激素提取物1934年

EdwardCKendall分離了17-羥-11-皮質脂酮1935年

普強公司在DrsM.H.Kuizenga及G.F.Cartland的研究基礎上，將從動物身上提取的腎上腺復合物商業化歷史數年間，從腎上腺皮質中分離提取出可的松DrH.MurrayetDrD.Peterson：利用黑色根霉菌將孕酮轉化為可的松1952：皮質激素商業化1953：氫化可的松商業化

歷史DrJHogg小組將氫化可的松分子修飾，使之成為甲基強的松龍，其效力更強而副作用更少1957年：正式推出甲強龍?Rerchstein等自腎上腺提取液中把當時已知的28種皮質類固醇分離移去后，發現余下的一部分不能析出的晶體具有強烈鈉潴留作用1950年Simpson和Tait分離提純了這種新的最強有力的鈉儲留物質并稱之為電解皮質素(electrocortin)1954年此電解皮質素的化學結構確定為皮質酮的18一醛，定名為醛固酮(Aldosterone)。

[化學結構]

基本結構為甾核(類固醇)

C3酮基,C20羰基,C4-5雙鍵

皮質激素

糖皮質激素：C17-OH，C11=O或-OH

鹽皮質激素：C17無-OH

C11無=O或有O與C18相連17位-無羥基17位-羥基、11位-氧/羥基11位-無氧/與C18相連

[構效關系]:

人工合成的皮質激素：

①C1=C2(潑尼松，潑尼松龍)，或C6引入-CH3（6甲基潑尼松）抗炎作用↑，水鹽代謝作用↓

②C9-F，C16-CH3

（地塞米松)或-OH(曲安西龍），抗炎作用↑↑,水鹽代謝作用↓↓

生理效應

相當于腎上腺皮質日分泌量的GCs

所起的作用，主要影響物質代謝過程。

第一節糖皮質激素(Glucocorticoids,GCs)

1.糖代謝:

升高血糖

機制：1)促進糖原異生

2)減慢葡萄糖分解為CO2

3)減少機體組織對葡萄糖的攝

取和利用

4)允許作用增強胰高血糖素的

血糖升高作用

2.蛋白質代謝:

促進蛋白質分解

負氮平衡

抑制蛋白質合成

3.脂肪代謝:

促進脂肪分解

血膽固醇↑

抑制脂肪合成4.水鹽代謝：弱鹽皮質激素樣作用：潴鈉排鉀低血鈣【藥理作用】

1.抗炎作用

1.1抗炎特點:

炎癥早期：GCs減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬，緩解紅、腫、熱、痛等癥狀

炎癥后期：GCs抑制毛細血管、纖維母細胞增生，延緩肉芽組織的生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥

弊端：降低機體防御功能，致感染擴散，阻礙創口愈合1.2抗炎機制

基本機制為基因效應：GCS與糖皮質激素受體（GR）相結合，影響了參與炎癥的基因轉錄而抑制炎癥過程的某些環節，如對細胞因子、炎癥介質及一氧化氮合酶等的影響等。（GR）

1.2抗炎機制GR主要的功能區段①配體（激素）結合區:位于受體肽鏈的

C端與GCs結合，

τ2區（人）與受體轉運入胞核有關②DNA結合區（中央鋅指）：兩個鋅指（zincfinger）部位,各含4個半胱氨酸，此區是GR與胞核DNA固定結合部位。

③N端:

主要為τ1節段。參與有關基因轉錄

的激活，以及與其他轉錄因子的結合。

GR—

Hsp90（胞漿、無活性）

GCs↘

↘Hsp90（可重新利用）

GCs—GR

（活化型）進入胞核－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

與靶基因啟動子（promoter）序列

的糖皮質激素反應成分（GRE）

結合，或與負性糖皮質激素

反應成分（nGRE，-GRE）結合。

mRNA轉錄↑或↓,

↓影響介質蛋白合成

（細胞因子，炎癥介質及一氧化氮合酶）

1.2抗炎機制

白介素1（IL1）、IL3、IL4、IL5、IL6、IL8腫瘤壞死因子（TNF)

巨噬細胞集落刺激因子（GM—CSF）細胞因子（Cytokine）：

1.2抗炎機制

增高微血管壁通透性和趨化作用；促進血管內皮粘附白細胞；促進炎癥活化；刺激成纖維細胞、淋巴細胞增殖分化。

細胞因子（Cytokine）：

1.2抗炎機制

①抑制IL1、IL3、TNFa、

GM-CSF的轉錄②增加mRNA的斷裂→IL1、IL3GM-CSF生成減少③抑制IL2

受體的合成④將活化轉錄因子活化蛋白-1(AP-1)

的活化調節逆轉或直接與其相互作用

細胞因子（Cytokine）：

白三烯（LT）：

有強大的白細胞趨化作用，增加血管通透性

前列腺素（PG）：

引起紅、腫、熱、痛等炎癥反應

緩激肽（BK）:

引起血管舒張和致痛炎癥介質：

1.2抗炎機制

1.2抗炎機制

GCs

↓

膜磷脂脂皮素1↑→→

PLA2

↓

（炎癥抑制蛋白）

花生四烯酸

LT↓PG↓（趨化作用）（擴血管）炎癥介質：

GCs誘導血管緊張素轉化酶(ACE)緩激肽降解(血管舒張，致痛)1.2抗炎機制

炎癥介質：

1.2抗炎機制NO及其他：

GCs抑制巨噬細胞一氧化氮合酶（NOsynthase,NOS)，減少NO而發揮抗炎作用。

各種細胞因子均可誘導NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血漿滲出，水腫形成及組織損傷，加重炎癥癥狀。

2.免疫抑制作用

對免疫過程的許多環節均有抑制作用

1)抑制巨噬細胞吞噬和處理抗原

2)減少參與免疫活動的淋巴細胞（使淋巴細胞移行至血液以外的組織）

3)小劑量抑制細胞免疫

4)大劑量抑制體液免疫

3.抗毒作用穩定溶酶體膜減少內源性致熱原釋放抑制下丘腦體溫調節中樞

提高機體對內毒素耐受力

4.抗休克作用

各種嚴重休克：中毒性休克

機制：

(1)舒張痙攣血管，增強心肌收縮力；

(2)降低血管對某些縮血管物質的敏感性，改善

微循環；

(3)穩定溶酶體，減少心肌抑制因子(MDF)的形成

(4)提高對細菌內毒素的耐受力，但不中和外毒素

5.其他

(1)血液與造血系統：（三多一少）1)紅細胞、血紅蛋白↑

2)血小板↑大劑量3)中性粒細胞↑，功能↓

4)淋巴細胞↓大劑量（2）中樞神經系統：

減少γ-GABA濃度，增加中樞神經系統興奮性，出現欣快、激動、失眠

偶可誘發精神失常。（3）消化系統：胃酸、胃蛋白酶分泌增加胃粘膜粘液分泌減少，上皮細胞轉換率減低，胃粘膜自我保護與修復能力減弱。

利：提高食欲，促進消化

弊：誘發、加重潰瘍，潰瘍出血、穿孔

[體內過程]

【吸收】口服、注射均可吸收。吸收后

10%游離型

10%白蛋白

90%結合型80%CBG（肝病時CBG合成↓，腎病時CBG排出↑）【分布】主要分布在肝臟。【代謝】主要在肝中代謝。首先是C4與C5的雙鍵被加氫還原；隨之C3上的酮基由羥基取代，進而羥基與葡萄糖醛酸結合，由尿液排出。肝、腎功能不全時，t1/2

↑

甲亢時肝滅活皮質激素加速，t1/2

↓與肝藥酶誘導劑（如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平）合用時，都要增加GCs的劑量。

可的松→氫化可的松；潑尼松→潑尼松龍【排泄】腎臟排泄

根據糖皮質激素t?的長短分為：

短效：t?90分鐘，如氫化可的松

中效：t?>200分鐘,潑尼松、潑尼松龍

長效：t?>300分鐘，地塞米松、倍他米松[臨床應用]

1.替代療法(1)慢性腎上腺皮質功能不全原發性：腎上腺次全切除術后及腎上腺感染性、自身免疫性或出血創傷等疾病之后。繼發性：多為垂體病變引起。(2)

急性腎上腺皮質功能不全（腎上腺危象）

2.嚴重感染及炎癥

（1）嚴重急性感染如：中毒性菌痢、暴發性流腦、中毒性肺炎、重癥傷寒、敗血癥對嚴重感染治療應遵循的用藥原則：

①與足量強效的抗感染病原的藥物合用②早期應用、足量、短療程③病毒、真菌性炎癥不用

（2）防止某些炎癥后遺癥

減少炎性滲出,防止組織過度破壞,抑制粘連及瘢痕形成如：

腦炎、結核性腦膜炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎，損傷性關節炎以及燒傷后疤痕攣縮等。

眼科炎癥如：虹膜炎、角膜炎、視網膜炎、視神經炎等非特異性炎癥。

3．自身免疫性和過敏性疾病

（1）自身免疫性疾病風濕熱、風濕性心肌炎、風濕及類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征。（2）過敏性疾病蕁麻疹、枯草熱、血清病、血管神經性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘，（輔助用藥）（3）異體組織、器官移植足量長期應用后，抑制對移植組織器官的排斥反應。4.抗休克治療

1）感染中毒性休克多選用，在有效抗菌藥物治療下，及早、短時間突擊使用大劑量2）過敏性休克次選，可與首選藥腎上腺素合用3）心源性、低血容量性休克，一般對因對癥治療后可用

5.血液病

急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥，溶血性貧血.

6.局部應用

接觸性皮炎，濕疹、牛皮癬等

[不良反應]

1.長期大量應用引起的不良反應:（1）類腎上腺皮質功能亢進綜合癥因三大物質代謝及水鹽代謝紊亂所致。A.滿月臉，水牛背，向心性肥胖（脂代謝及分布異常）

B.皮膚變薄、肌肉萎縮C.痤瘡、多毛D.浮腫，低血鉀，高血壓等E.高血糖，糖尿

糖皮質激素長期大量應用所致不良反應1.長期大劑量用藥后的不良反應:

(2)誘發或加重感染

（3）消化系統并發癥

（4）心血管系統并發癥引發高血壓和動

脈粥樣硬化。

（5）骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩（6）其他精神失常。

2停藥反應

（1）醫源性腎上腺皮質功能不全：

長期應用尤其是連續給藥的病人，減量過快或突然停藥，可引起腎上腺皮質機能不全。

原因：長期大劑量使用糖皮質激素，反饋性地抑制腦垂體前葉對ACTH的分泌，引起腎上腺皮質廢用性萎縮。

少數病人遇到嚴重應激情況如感染，創傷，手術時，可發生腎上腺危象下丘腦垂體前葉腎上腺

外周作用CRHACTHGCS

長負反饋短負反饋停用GCs后，垂體分泌ACTH的功能需經3-5月恢復，腎上腺皮質對ACTH起反應功能的恢復約需6-9月或更久，因此不可驟然停藥。

(2)反跳現象因病人對激素產生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復發或惡化。[禁忌證]

精神病和癲癇，活動性消化性潰瘍，新近胃腸吻合術，骨折，創傷修復期，嚴重高血壓，糖尿病，孕婦，抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。

適應證與禁忌證同時并存時，應全面分析，權衡利弊，慎重決定。病情危急的適應證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量。[用法及療程]

1.小劑量替代療法

針對病因的一種治療,須長期應用。用于垂體前葉功能減退、艾迪生及腎上腺皮質次全切除術后一般維持量，可的松12.5-25mg/日，氫化可的松10-20mg/日。2.大劑量突擊療法

用于嚴重中毒性感染及各種休克氫化可的松iv一日量可＞1g，療程＜3-5天

3.一般劑量長期療法

一般用于慢性疾病，目的在于較長時期內控制病癥狀，防止疾病急性發作或加重。

用于結締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘，中心性視網膜炎、各種惡性淋巴瘤和淋巴細胞性白血病等。

潑尼松po10-20mg，3次/日，漸減至最小維持量，持續數月。

12pm6pm12am6am12pmACTH將兩日(或一日)總量于隔日早晨一次給予，稱隔日療法此法適用于需長期服藥的某些慢性病4.隔日療法 眼科、皮膚科等疾病內科疾病：支氣管哮喘丙酸倍氯美松氣霧劑

局限性的骨關節炎醋酸氫化可的松混旋液