醫學試驗設計第一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二新疆醫科大學隨機化分組與試驗設計

1．常用的兩種隨機化分組方法(1)完全隨機化：是對全體實驗對象進行隨機化分組的方法，可把全體實驗對象分為2，3，4，…，組。常用抽簽法或隨機數法實現，這種方法保證了每一個實驗對象都有同等概率分配到對照組或實驗組中去。(2)區組隨機化：又稱配伍組。按影響實驗效應的主要干擾因素設置若干區組，隨機化是在每一個區組內進行，同一區組內的實驗對象用抽簽法或隨機數法進行分配，同一區組內的每一實驗對象都有同等概率分配到各處理組中去。第二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二隨機化分組與試驗設計

2.單因素試驗和多因素試驗(1)常用的單因素試驗有成組設計和配伍組設計。①單因素試驗時，若用完全隨機化方法分配實驗對象，稱之為成組設計或完全隨機化設計。研究目的：比較該因素不同水平的差異是否有統計學意義，推斷該因素是否有效。②單因素試驗時，若用區組隨機化分配實驗對象，稱之為配伍組設計或隨機區組設計。研究的目的：比較該因素不同水平的差異是否有統計學意義，推斷該因素是否有效。第三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二隨機化分組與試驗設計

(2)常用的多因素試驗。①析因試驗是多因素試驗。實驗對象可按完全隨機化分配，也可按區組隨機化分配。析因試驗既研究各因素獨立作用，還研究因素間的交互作用。②正交試驗也是多因素試驗，析因試驗是全面試驗，正交試驗是部分試驗。正交試驗是析因試驗的部分實施。其研究目的與析因試驗相同。③交叉試驗的處理因素是單因素，影響實驗效應的因素除處理因素外，還有兩個干擾因素，即處理順序因素和階段因素。由于階段因素的作用包含在受試者個體差別之中，交叉試驗重點只分析處理因素各水平和順序因素各階段的差別，并假定三個因素之間不存在交互作用。第四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二方差分析l.方差分析的用途方差分析也稱F檢驗。F檢驗的用途很多（1）比較多個總體均數的差別；（2）直線回歸在內的多因素分析中的假設檢驗；

試驗設計，如交叉試驗、拉丁方試驗、析因試驗和正交試驗的假設檢驗。第五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二方差分析2．方差分析的基本思想把反映所有觀察值總變異的離均差平方和分解為幾部分(總自由度也進行相應分解)，每個部份解釋為某因素的作用，通過F檢驗，可以推斷這些因素是否有效。3．方差分析的過程和結果由方差分析表體現成組設計方差分析和配伍組設計方差分析的計算過程和結果由方差分析表7．1和表7．2來體現。第六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二方差分析表7.1成組設計方差分析表

變異來源

SSνMSF(1)(2)(3)(4)＝(2)／(3)(5)＝(4)／MSe

組間

SS處理

k-1M5處理

MS處理／MSe

組內

SSen-kMSe

總

Σx2—Cn-1

注：校正數C＝(Σx)2／n

第七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二方差分析表7．2配伍組設計方差分析表變異來源

SSνMSF(1)(2)(3)(4)＝(2)／(3)(5)＝(4)／MSe

處理間

SS處理

k-1MS處理

MS處理／MSe

配伍間

SS配伍

b-1MS配伍

誤差

SSen-k-b+1Mse

總

Σx2—Cn—l

注：校正數C＝(Σx)2／n第八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二方差分析4.方差分析有時需要兩兩比較

兩兩比較不宜用前述的t檢驗而選擇q檢驗或其他檢驗進行兩兩比較，否則將會增大犯第一類錯誤的概率。

5.進行方差分析是有條件的

首先是方差齊性。多個樣本方差齊性檢驗和兩個樣本方差齊性檢驗的概念是一樣的，只是檢驗統計量不同，前者用χ2檢驗，而后者用F檢驗。第九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二單因素成組設計及其方差分折1．實驗設計方法例7．1欲比較單克隆抗體、胸腺肽和利巴韋林(病毒唑)三種藥物治療乙腦患者的療效，觀察指標為治療后的退熱時間(詳見表7.3)。按成組設計原則，將18名乙腦患者隨機分成三組，分別接受不同藥物的治療，并用F檢驗比較三組退熱時間的差別。第十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二單因素成組設計及其方差分折表7.3三種藥物治療乙腦患者的退熱時間（天）治療分組

例數ni退熱時間Xij

合計ΣXij

單

抗

60，

2，

0，

0，

5，916

胸腺肽

632，13，

6，

7，10，270

利巴韋林

60，11，15，11，

3，141

合

計

18--127

第十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二單因素成組設計及其方差分折第十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二單因素成組設計及其方差分折3．成組設計的優缺點

（1）優點：l該設計簡單易行，統計計算簡單，研究結論真實可靠，即使各組例數不相等，也不影響設計和計算。l在完全隨機化設計的基礎上，采用雙盲法，可進一步避免醫患雙方心理因素和精神情緒方面的影響，減小非處理因素對試驗效應的影響，反映處理因素真實的作用。l目前國內外提倡在新藥的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗使用這種隨機對照的臨床試驗設計方案。l樣本例數多，完全隨機化分組后，組間可比性好。若樣本例數少，雖經完全隨機化分組，也不一定能保證組間有較好的可比性。（2）缺點：

要求各實驗對象有較好的同質性，如果同質性不好，則需要觀察較多的樣本量。第十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二單因素配伍組設計與方差分析1．實驗設計方法例7．2為了比較三種不同劑量雌激素對大白鼠子宮重量的影響。研究者認識到大白鼠種系的不同是影響子宮重量的重要干擾因素，決定按“種系”設置4個配伍組，配伍組設計原則是在同一區組內進行隨機化，即每個配伍組內三只小白鼠各接受什么劑量的雌激素是隨機分配的，詳見表7.5。第十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二單因素配伍組設計與方差分析第十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二單因素配伍組設計與方差分析第十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二單因素配伍組設計與方差分析3．配伍組設計是靈敏度較高的單因素設計(1)表7．5資料的研究因素是雌激素，種系因素是研究者認識到的干擾因素，以影響實驗效應的重要干擾因素設置配伍組是配伍組設計的一大技術。只須對研究因素進行F檢驗即可。(2)影響實驗效應(子宮重量)的干擾因素很多，這些干擾因素的總和所引起大白鼠子宮重量的變異由誤差離均差平方和體現，詳見表7.7中的SSe＝7001．00。由于配伍組的設置，就把種系從干擾因素的總和中分割出來，誤差離均差平方和SSe＝543.33(見表7．6)，顯然明顯減小。一般來說，配伍組設計的檢驗靈敏度提高了。第十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二單因素配伍組設計與方差分析第十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二交叉試驗設計及其方差分析1．配對設計

研究交叉設計應當從配對設計開始。配對設計有兩種基本設計形式：一、異體配對，這是一般意義上的配對;

二、自身配對，理論上這是理想的配對。第十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二交叉試驗設計及其方差分析(1)自身配對有三種形式：①在較短的時間內對每個觀察對象進行兩次處理，第一次觀察不給處理(或給予A處理)，第二次觀察施加某種處理(或給予B處理)，兩次結果的差值作為試驗效應。例如，原發性高血壓病人服用魚油前后觀察其血漿纖維蛋白原含量(g/L)變化的研究。常稱其為治療前后的配對設計。②在同一時間內對每個觀察對象進行兩次處理，第一次進行A處理，第二次進行B處理，以兩次觀察指標的差值作為試驗效應。例如，某醫師用新舊兩種試劑同時測定42份血清的總蛋白量(每份標本分為兩個小標本)。③交叉設計。第二十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二交叉試驗設計及其方差分析

(2)自身配對中的第一種形式，即治療前后的配對設計，因為可能產生順序誤差而破壞其設計的合理性，所以增設一組平行的空白對照是研究者常采用的方法之一。交叉設計則是研究者可以采用的方法之二。(3)順序誤差是一種比較隱蔽的系統誤差。它與時間有密切的相關關系，時間間隔越長，越有可能產生順序誤差。所謂順序誤差是指當試驗按照一定的時間次序進行時，因“這個時間次序”而發生的一種系統誤差。若構成研究環境的某些重要因素具有周期性變化的特性，則有可能引發順序誤差。這些重要因素包括研究者、受試者和實驗手段等。第二十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二交叉試驗設計及其方差分析(1)交叉設計的概念：

將A、B兩處理先后施加于同一批受試對象，隨機地使半數受試對象先接受A處理后接受B處理，另一半則先接受B處理后接受A處理，由于兩種矗立在全部試驗過程中交叉進行，故稱交叉設計。由于A、B兩種處理方式前后試驗的機會均等，因而平衡了試驗順序的影響。

第一階段

間隙

第二階段

A處理

a1,a2,…anb1,b2,…bnB處理

b1,b2,…bna1,a2,…an

第二十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二交叉試驗設計及其方差分析(2)間隔期的清洗問題：甲組接受A因素處理，乙組接受B因素處理的時間階段稱為為I階段；甲組接受B因素處理，乙組接受A因素處理的時間階段稱為Ⅱ階段。治療在I階段的效應是否會延續到Ⅱ階段呢?

如果不能有效地控制，交叉試驗就會失敗。因此，在兩階段之間應有間隔期。間隔期時間的長短取決藥物從體內的排除時間。研究者可依據藥代動力學的知識決定間隔期的長短。在間隔期要停止任何治療和安慰劑。第二十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二交叉試驗設計及其方差分析

3.交叉試驗設計資料的方差分析

例7.3為研究A、B兩種方案治療高血壓病的療效，將12名高血壓病人隨機分為兩組，甲組6例病人先以A法治療，后用B法治療；乙組6例病人先用B法治療，后用A法治療。記錄治療后血壓的下降值(kpa)，結果見表7.9；方差分析結果見表7．10。

第二十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二交叉試驗設計及其方差分析第二十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二交叉試驗設計及其方差分析第二十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二交叉試驗設計及其方差分析第二十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二交叉試驗設計及其方差分析4．注意事項：

(1)該設計適用于治療只緩解某種癥狀而不治愈的情形。

l如哮喘、頭痛、高血壓、關節炎、風濕等慢性疾病。這些疾病往往經過治療，病情有所緩解，而一旦停止治療病情又逐漸恢復。

l若經過治療病人轉向另一種狀態(治愈或死亡)的治療方法，不能采用交叉設計進行研究。

(2)交叉設計若操作不當，往往會受到病人和試驗研究人員的主觀心理影響，在試驗時應采用雙盲法。

(3)交叉設計在臨床藥學研究中應用很廣。研究抗焦慮藥的效果時，一半以上的研究采用交叉設計。該設計方法用在藥物試驗的早期試驗中是很適用的。第二十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二交叉試驗設計及其方差分析5．實例分析

(1)“精制冠心片雙盲法治療冠心病心絞痛

l12例療效分析”。作者采用精制冠心片和安慰劑，對112例冠心病心絞痛患者，隨機分成兩組，甲組6l例，乙組5l例。進行雙盲法治療，采用自身前后交叉試驗，各服一個療程，選用心絞痛及心電圖改變作為兩項觀察指標，見表7.11。

第二十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二交叉試驗設計及其方差分析第三十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二交叉試驗設計及其方差分析

(2)評述：經交叉試驗的資料，既有定量資料，又有定性資料。本研究是定性資料，并用卡方檢驗進行統計分析。以心絞痛指標為例，為比較精制冠心片有效率80％與安慰劑有效率16％的統計學差別，利用了兩組的合計數112、90和112、18進行卡方檢驗。

從表7．11中看到甲乙兩組均使用安慰劑時緩解心絞痛的有效率甲組為8％，乙組為25％。經卡方檢驗χ2＝6.16，P＜0.05，這個結論從理論上說不通。推測作者的間隔期沒有處理好，可能甲、乙兩組使用安慰劑的起始條件不同，乙組在用安慰劑前沒有接受過任何治療，因此有效率較高；甲組是在服用精制冠心片取得較高有效率的基礎上再服用安慰劑的，因此療效較差。進行交叉試驗時，把間隔期前一個階段藥物的效應“清洗”掉是很重要的，否則只能用第一階段的觀察資料進行統計分析。第三十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二析因試驗設計及其方差分析1．概念：

析因設計是一種多因素的交叉試驗設計，它是將每個處理的所有水平相互搭配進行全面試驗的方法。它不僅可以用于每個因素各水平間的比較，而且還可進行交互作用的分析。例如：研究某中藥的有效成分，用2×4×2析因設計。

采摘的季節（A）：A1春夏

A2秋冬

采摘的部位（B）：B1根

B2脛

B3葉

B4果

泡制的方法(C)：C1熏烘

C2日曬研究因素是兩個因素、每個因素有兩個水平的析因試驗稱2×2析因試驗，2×2析因試驗是應用最廣泛的析因試驗。第三十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期二析因試驗設計及其方差分析2．類型：析因設計中用K表示水平數，以m表示處理數，故用Km表示析因設計的類型。

如：23析因設計：表示有3個處理因素，每個因素各有2個水平。