15章抗帕金森病藥帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是以靜止震顫、肌肉強直和進行性運動遲緩為主要臨床表現的神經系統退行性疾病，多在50歲以后發病典型癥狀為靜止震顫、肌肉強直、運動遲緩及姿勢平衡障礙紋狀體黑質脊髓前角運動神經元調節運動功能DADAACh(-)(+)DAACh正常人DAACh帕金森病人2.DA的氧化應激-自由基學說

正常時，DA代謝產生H2O2，需過氧化氫酶等清除老年人，酶的含量活性減少（PD病人更少），H2O2在Fe3+催化下氧自由基生成增加，攻擊DA能神經元PD治療策略（1）增強DA能神經的功能：增加DA激動D2受體擬多巴胺藥左旋多巴Levodopa卡比多巴Carbidopa硝替卡朋Nitecapone溴隱亭Bromocriptine利修來得Lisuride培高利特Pergolide阿撲嗎啡Apomorphine司來吉蘭Selegiline促進DA釋放金剛烷胺Amantadine（2）降低中樞ACh的作用（3）抑制H2O2、O2-對DA神經元的損傷中樞抗膽堿藥抗氧化劑苯海索Benzhexol苯扎托品Benzatropine司來吉蘭＋VitE（1）擬多巴胺藥L-多巴左旋酪氨酸酪氨酸羥化酶L-芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）DAMAOCOMT腎臟排出重攝取硝替卡朋司來吉蘭紋狀體卡比多巴外周金剛烷胺外周左旋多巴(levodopa，L-多巴）左旋多巴多巴胺終止作用脫羧酶攝取MAOCOMT外源性L-多巴治療的機制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA能神經末梢AADCDA外周AADC95％DA治療作用副作用1%體內過程①

口服后0.5-2h達高峰，吸收程度受到多種因素的影響，如胃排空延緩，胃液酸度增高或高蛋白飲食等均可降低其生物利用度②約1%的左旋多巴透過血腦屏障進入中樞，被

AADC轉化成DA③其余絕大多數的左旋多巴被腸黏膜等外周多巴脫羧酶脫羧，變為多巴胺，不能透過血腦屏障臨床應用各類型PD病人,80%癥狀明顯改善，20%可恢復正常運動特點1）輕癥好，重癥差；年輕好，年老差2）肌強直和運動障礙好，肌震顫差3）起效慢，作用持久：

用藥2～3周后才出現體征的改善，1～6個月后才獲得最大療效。

僅1%左旋多巴進入CNS→影響生物利用度外周脫羧形成的多巴胺不能通過血腦屏障→外周不良反應L-多巴治療的缺點：長期應用→中樞癥狀不良反應進入腦內L-多巴不到用量的1%，在外周形成大量DA（一）早期反應胃腸道反應(80%)：厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適等機理：直接刺激胃腸道；延髓嘔吐中樞D2受體興奮

體位性低血壓（30%）、心律失常機理：DA激動DA、β受體；抑制NA釋放心血管反應:（二）長期反應不自主異常運動：舞蹈癥

機制：DA受體過度興奮服用2年以上發生率達90％處理：DA受體阻斷藥“左旋千金藤定堿”“開

-關現象”：“開”時活動正常或幾近正常，“關”時突然出現嚴重帕金森癥狀，兩種現象可交替出現，嚴重妨礙患者的日常活動機制：腦內DA儲存能力下降處理：心寧美控釋劑；DA受體激動藥

MAO抑制藥；調整用藥方法精神障礙引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢和情感抑郁等機制：L-dopa有可能完全失效處理：改用非經典安定藥如氯氮平治療治療應用應用L-dopa治療的數年內，患者療效穩定，近乎達到完全改善的程度長期服藥的效果有較大的個體差異。服藥6年后，約半數病人失效，只有25％患者仍可獲得良好效果據流行病學調查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長生命時間，提高生活質量藥物相互作用（1）VitB6可增強AADC的作用，降低療效（2）吩噻嗪類、丁苯酰類、利舍平可引起藥源性PD，對抗L-dopa的作用（3）抗抑郁藥、非選擇性MAO抑制藥可加重L-多巴的外周不良反應如何增加左旋多巴的療效，減少不良反應？卡比多巴（carbidopa）L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑（包括多巴脫羧酶）抑制外周脫羧作用增加療效，減輕副反應其作用不受VitB6干擾卡比多巴＋L-多巴：心寧美單用無效不易通過血腦屏障芐絲肼＋L-多巴：美多巴A：單獨應用L-dopaB：L-dopa與carbidopa合用用法:carbidopa與levodopa之比1:10合劑：sinemet司來吉蘭：硝替卡朋：對腸道MAO-A無效選擇性MAO-抑制劑，降低紋狀體內DA降解增加療效，減少不良反應，消除“開

-關現象”抗氧化劑，保護黑質DA神經元：司來吉蘭＋VitE：DATATOP方案抑制兒茶酚-鄰-甲基轉移酶（COMT）提高紋狀體L-dopa及DA與卡比多巴合用，只抑制外周的COMT金剛烷胺：多種方式加強DA功能溴隱亭阿撲嗎啡利修來得培高利特主要激動D2受體；不良反應多；適用于不能用左旋多巴治療的病人促L-dopa進入腦循環其機制可能與阻斷興奮性氨基酸受體有關增加DA合成、釋放；減少DA再攝取（2）降低中樞ACh的作用在L-dopa問世前的一個多世紀時期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的藥物。目前抗膽堿藥已經降為次要位置阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中ACh的作用，其療效不如左旋多巴抗膽堿藥對輕癥患者或L-dopa治療無效的患者仍然非常有效抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數以上的患者得到進一步改善抗膽堿藥對抗精神病藥引起的PD也有效苯海索Benzhexol

（安坦）口服易從胃腸道吸收通過阻斷膽堿受體而減弱黑質-紋狀體通路中ACh的作用抗震顫效果好，也能改善運動障礙和肌肉強直。對僵直及運動遲緩的療效較差不良反應與阿托品相似，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用一般用于不能接受L-dopa或DA受體激動藥及抗精神失常藥所致PD病人苯扎托品Benzatropine（芐托品）作用近似阿托品，具有抗膽堿作用有抗組胺和局部麻醉作用對大腦皮質運動有抑制作用用于治療PD和藥物引起的PD癥狀外周副反應輕左旋多巴使用“細水長流，不求全效”原則：3-5年內療效顯著，可維持7-8年；其后作用減弱至消失不能阻止病情發展長期應用，特別劑量過大時，腦內DA升高，在MAO-催化下產生大量自由基，加重神經元變性：是本品久用后療效漸減的促成因素之一運動障礙癥狀不明顯者一般不用PD治療新思路：氧化應激-自由基學說:抗氧化治療采用MAO-BI

和維生素E

等作為治療早期PD的首選方案，以保護神經細胞，延緩PD病變進程（需長期臨床實踐反復論證）MAO-BI＋抗氧化劑（VitE）＋左旋多巴：原則：在病情許可下，盡量延緩使用左旋多巴的時間；這是PD治療上一次較大的進展和傳統觀念的轉變聯合用藥主要優點：1、提高左旋多巴療效（增效）2、減少外周副作用3、減少左旋多巴用量（70~80%）第二節抗老年性癡呆藥老年性癡呆：由器質性的腦損傷導致的智能障礙，表現為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失1.阿爾茨海默癡呆（Alzheimer’sDisease,AD）,即原發性癡呆，占70％，>65歲人群為5％；95歲人群為90％以上2.血管性癡呆（VD）AD病程3－20年，確診后平均存活10年先有精神死亡，繼之肉體死亡本病的組織學變化特征：老年斑、神經元纖維纏結、淀粉樣蛋白沉積認知和記憶的解剖學基礎：海馬組織萎縮認知和記憶的功能基礎：膽堿能神經興奮傳遞障礙神經元數目減少,Ach－R變性。治療:以改善癥狀為主膽堿酯酶抑制藥、腦代謝激活藥改善腦微循環藥、鈣拮抗藥一.膽堿酯酶抑制藥他克林（Tacrine）作用：（1）抑制AchE(可逆性)，Ach量（主要作用）（2）促Ach釋放，激動M、N受體（3）NMDA、5-HT濃度（4）促進腦細胞對GS的利用，改善細胞缺

O2、老化所致認知和記憶力的降低應用：輕、中度AD，為同類最有效的藥物之一不良：肝毒性，消化道反應

多奈哌齊（Donepezil）：不良反應少，患者依從性好。適用于輕、中度AD患者加蘭他敏（Galanthamine）：療效與他可林相當，無肝毒性。適用于輕、中度AD患者石杉堿甲（Huperzine,哈伯因）：為我國學者從中藥千層塔中分離的生物堿艾斯能（Exelon）：選擇性抑制大腦皮層和海馬的

AchE活性，明顯認知能力

特點：安全、有效、不良反應輕，適于伴有心、肝、腎等疾病AD患者，為極有前景的藥物二.M受體激動藥占諾美林（Xanomeline）沙可美林（Sabcomedine）作用：選擇性激動M1受體，對M2－M4作用很弱，改善AD的認知功能和行為能力應用：口服心血管和消化道反應，擬改為皮膚緩釋劑作用：選擇性激動M1受體應用：顯著提高認知能力，安全、依從性好三.神經細胞保護和代謝激活藥該類藥物能改善腦血管性、腦外傷性認知及記憶功能障礙美金剛胺（Memantine）作用：非競爭性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA），降低“氨基酸興奮毒性”，逆轉鈣超載和細胞凋亡是第一個通過拮抗NMDA受體治療阿爾茨海默病和血管性癡呆的有效藥物應用：（1）中度和重度阿爾茨海默病，常與AchE

抑制藥合用（2）神經性疼痛、舞蹈病等N系疾病吡拉西坦（Piracetam）（腦復康、酰胺吡酮）作用：抗缺O2、增加能量合成促核酸和蛋白質合成促Ach合成和DA釋放改善認知，明顯記憶力應用：（1）腦缺氧、腦外傷、腦血管意外、酒精