自身免疫病張第一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二報(bào)告流程研究目的立項(xiàng)依據(jù)——研究背景及前期基礎(chǔ)研究內(nèi)容及技術(shù)路線擬解決關(guān)鍵問題預(yù)期研究成果計(jì)劃進(jìn)度項(xiàng)目創(chuàng)新點(diǎn)經(jīng)費(fèi)預(yù)算研究基礎(chǔ)第二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二研究目的明確CD200/CD200R1缺陷在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用探索其作為SLE新的免疫治療靶向目標(biāo)的可能第三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二研究背景——系統(tǒng)性紅斑狼瘡慢性多系統(tǒng)受累自身免疫病患病率40~70/10萬人，我國約100萬SLE患者致殘率、致死率較高，好發(fā)于育齡女性主要治療藥物毒副作用大（糖皮質(zhì)激素，免疫抑制劑等）基于致病機(jī)制開發(fā)安全有效的靶向治療藥物成為研究趨勢(shì)第四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二研究背景——系統(tǒng)性紅斑狼瘡自身免疫耐受缺失是SLE的主要致病機(jī)制之一GattoM,etal,Emergingandcriticalissuesinthepathogenesisoflupus,AutoimmunRev(2012)第五頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二研究背景——系統(tǒng)性紅斑狼瘡第六頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二研究背景——CD200/CD200R1CD200為I型跨膜糖蛋白，可表達(dá)于DC、活化T/B細(xì)胞等表面，其胞內(nèi)段短，主要通過與CD200R結(jié)合傳遞信號(hào)CD200R1與CD200親和力最強(qiáng)，分布于DC、Mφ、活化T細(xì)胞等表面CD200/CD200R1作用參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答閾值和炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，參與維持免疫穩(wěn)態(tài)Jimmunol2010,15;185(12):7216-7222第七頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二國內(nèi)外研究進(jìn)展調(diào)節(jié)Mφ的吞噬，減少炎癥因子分泌促進(jìn)耐受原性DC發(fā)育促進(jìn)Treg細(xì)胞分化局限于動(dòng)物模型未涉及SLE領(lǐng)域研究背景——CD200/CD200R1SLE相關(guān)的前期研究第八頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二研究背景——前期研究pDC表面CD200R及CD4+T細(xì)胞表面CD200表達(dá)SLE（高）vs正常人（圖1）

血清CD200治療前vs治療后（圖2）抗CD200R1抗體可刺激CD3/CD28刺激的CD4+T細(xì)胞增殖，抑制PBMC分泌IL-10（圖3,圖4）CD200在細(xì)胞凋亡中表達(dá)增加（圖5）CD200Fc可以糾正SLE中Treg轉(zhuǎn)化缺陷（圖6）以上提示SLE中存在CD200/CD200R1表達(dá)及調(diào)控的異常第九頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二前期研究1第十頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二前期研究2第十一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二前期研究3第十二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二前期研究4第十三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二前期研究5第十四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二前期研究6第十五頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二立項(xiàng)依據(jù)DC和Treg參與的免疫耐受的調(diào)節(jié)是SLE發(fā)病機(jī)制中研究熱點(diǎn)CD200/CD200R1參與調(diào)控DC和Treg細(xì)胞的發(fā)育分化功能目前國內(nèi)外在SLE領(lǐng)域無其他相關(guān)研究報(bào)道前期工作基礎(chǔ)第十六頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二報(bào)告流程研究目的立項(xiàng)依據(jù)——研究背景及前期基礎(chǔ)研究內(nèi)容及技術(shù)路線擬解決關(guān)鍵問題預(yù)期研究成果計(jì)劃進(jìn)度項(xiàng)目創(chuàng)新點(diǎn)經(jīng)費(fèi)預(yù)算研究基礎(chǔ)第十七頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二研究內(nèi)容InvivoInvitroInvivo第十八頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二技術(shù)路線SLE患者中CD200信號(hào)對(duì)DC的成熟、活化、細(xì)胞因子分泌以及T細(xì)胞增殖分化、Treg調(diào)控的影響鑒定SLE中不同細(xì)胞亞群中CD200/CD200R1表達(dá)以及信號(hào)活化狀態(tài)CD200不同干預(yù)對(duì)SLE中mDC和pDC活化及TLR表達(dá)、細(xì)胞因子分泌的調(diào)控SLE中CD200不同干預(yù)在DC對(duì)CD4+na?veT細(xì)胞分化的調(diào)控各種的影響CD200不同干預(yù)對(duì)SLE中Treg調(diào)控效應(yīng)T細(xì)胞增殖的影響第十九頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二技術(shù)路線SLE患者中凋亡細(xì)胞表面CD200的表達(dá)對(duì)DC以下方面影響：活化趨化接觸吞噬凋亡細(xì)胞分泌炎癥因子第二十頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二技術(shù)路線SLE小鼠中CD200不同干預(yù)對(duì)臨床疾病活動(dòng)、臟器受累及預(yù)后的影響及對(duì)小鼠DC和Tregs數(shù)量級(jí)功能的調(diào)控測定狼瘡鼠脾和外周血中膜結(jié)合型CD200和CD200R1表達(dá)情況及血清中CD200水平CD200不同干預(yù)對(duì)狼瘡鼠治療作用明確CD200不同干預(yù)對(duì)狼瘡鼠CD4+T細(xì)胞增殖影響CD200不同干預(yù)對(duì)狼瘡鼠中mDC和pDC活化劑TLR表達(dá)、細(xì)胞因子分泌的調(diào)控明確CD200處理的DC細(xì)胞過繼性回輸是否對(duì)狼瘡鼠有治療作用第二十一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二擬解決關(guān)鍵科學(xué)問題第二十二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二項(xiàng)目創(chuàng)新點(diǎn)CD200在人體內(nèi)生物學(xué)功能認(rèn)識(shí)有限，既往研究局限于動(dòng)物模型目前SLE中免疫耐受異常具體調(diào)控機(jī)制不清，本研究能對(duì)CD200/CD200R1調(diào)控DC和Treg的具體機(jī)制進(jìn)行前瞻性系統(tǒng)研究探索CD200/CD200R1作為新的SLE免疫治療靶向目標(biāo)的可能第二十三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二研究基礎(chǔ)第二十四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二CXCR4PIP2PIP3PTENpAKTPI3KIL21RIL21SLEBfDCTfhDarkzoneLightzoneSHMBCRAgCXCR4HCBPTEN在狼瘡IL-21調(diào)控生發(fā)中心B細(xì)胞的異常作用第二十五頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二PTEN在狼瘡IL-21調(diào)控生發(fā)中心B細(xì)胞的異常作用第二十六頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期二Mir-7對(duì)SLE的調(diào)控異常42.7%，6