第五章制藥用水系統驗證第一頁，共四十頁。編輯課件不同類型水標準(biāozhǔn)及用途純化水：標準：中國藥典用途：制備注射用水（純蒸汽）的水源非無菌藥品直接接觸藥品的設備、器具、包材的最后洗滌用水注射劑、無菌藥品瓶子的初洗非無菌制劑的配料非無菌原料藥的精制第二頁，共四十頁。2編輯課件不同(bùtónɡ)類型水標準及用途注射用水：標準：中國藥典用途：無菌產品直接接觸藥品的包材最后洗滌用水

注射劑、無菌沖洗劑配料無菌原料藥精制無菌原料藥直接接觸的包材的最后洗滌用水第三頁，共四十頁。3編輯課件（二）、制藥用水工藝要求：在制水工藝中除去(chúqù)水中的各種雜質：1）水中的懸浮物藻類與懸浮物2）機械雜質3）不溶性物質4）各種鹽類和離子5）細菌6）內毒素第四頁，共四十頁。4編輯課件

PH調整源水過濾軟化去離子(lízǐ)反滲透UV殺菌超濾

蒸餾或反滲透注射用水飲用水

純化(chúnhuà)水（三）、水處理(chǔlǐ)的基本流程第五頁，共四十頁。5編輯課件（一）、制藥用水系統對設備的基本要求：（1）純化(chúnhuà)水、注射用水的制備、貯存和分配，應能防止微生物污染。（2）貯罐和輸送管道所使用的材料應無毒、耐腐蝕，能經受消毒或滅菌的溫度。（3）管路應循環回路并避免盲管、死角。第六頁，共四十頁。6編輯課件（4）存儲(cúnchǔ)和配水管道應能定期滅菌、清洗；（5）貯罐的通氣口要安裝不易脫落纖維的疏水性除菌呼吸器。（6）注射用水的貯儲采用80度以上保溫、65度以上保溫循環或4度以下存放的要求。（7）設備要考慮到方便取樣和驗證。第七頁，共四十頁。7編輯課件

（二）、管道(guǎndào)的安裝及要求：1.連接方法：

焊接：

TIG（inert-gastungstenarcwelding，鎢極惰性氣體保護電弧焊）自動軌跡焊接。

快裝卡箍衛生連接：方便拆卸清洗，但存在雜質、微生物滯留可能。

第八頁，共四十頁。8編輯課件2.坡度：管道要保證一定的坡度，以利于管內存水的排空。一般坡度取1%。在配管存在無法避免的存水部分時，必須加裝放空排水口。但系統中的排空口的數量一定要嚴格控制，盡量減少。3.湍流：目的是為了控制管路中微生物的滯留，減少微生物膜生長(shēngzhǎng)的可能性。美國藥典明確提出工藝用水因處于湍流狀態。第九頁，共四十頁。9編輯課件純化水制備(zhìbèi)設備確認及驗證第十頁，共四十頁。10編輯課件質量(zhìliàng)第十一頁，共四十頁。11編輯課件編制(biānzhì)一個完善的URS

URS一般由用戶自行編寫，也可能由設備或系統供應商編寫，或者由第三方的咨詢機構編寫。之后由供需雙方項目經理、質控人員、驗證人員、生產人員、設備或系統維護人員、質保部門共同討論審批下面是一般制藥用水設備或系統的URS的主要內容項目的概況認證的種類對水質的要求和標準生產能力及公用系統消耗消毒方式安全方面的要求材料方面的要求機械設備部分管道部分儀器儀表部分控制部分及軟件加工制造及質量保證措施方面的要求操作(cāozuò)和維護驗收測試方面的要求培訓的要求確認和驗證方面的確認對技術支持文件對項目具體實施過程中的特殊要求等第十二頁，共四十頁。12編輯課件設計(shèjì)審核或DQ制藥用水系統，由于都屬于定制系統，因此設計審核或稱DQ應該是必有內容基本方法是收集設計文件和設計基準文件（主要是URS，GMP以及供需雙方歷次會談紀要），然后按上述的檢查內容逐項檢查與設計基準文件的符合性。如出現不符合，需要分析其產生的原因和風險水平，做出相應改進與否或者改進的方案。對于不能確定的問題，需要召集相關專業人員(rényuán)研究決定。第十三頁，共四十頁。13編輯課件當研究決定(juédìng)的改進都已經被批準并得到落實，則DQ通過，可以進入建造階段。DQ之后關于設計文件的任何變更都應經過需方的確認，尤其是需方質量管理部門的批準。第十四頁，共四十頁。14編輯課件測試(cèshì)要求編寫設備的FAT/SAT方案，經用戶確認后實施工廠驗收測試。當制水系統設備由設備制造(zhìzào)商制造(zhìzào)完成后，需要在制造(zhìzào)商的工廠按已獲得需方批準的工廠驗收測試方案進行驗收測試，此為FAT

SAT現場驗收測試，當制水設備安裝到使用位置，或制藥用水系統建造完成后，在工作現場進行的驗收測試。其內容大致與FAT相似。經過仔細策劃的SAT結論和報告通常可以作為IQ，OQ的附件，是比FAT更好的證明文件。第十五頁，共四十頁。15編輯課件IQ（安裝(ānzhuāng)確認）

安裝確認的方案也應事前策劃(cèhuà)并經質量部門批準，通常其編制由設備制造商或系統服務商編制，也可由需方或第三方的咨詢機構編制安裝確認過程可能發現一些偏差，應記錄這些偏差，并分析其原因和風險水平，決定是否予以改進或編制改進策略第十六頁，共四十頁。16編輯課件OQ(運行(yùnxíng)確認)OQ方案與IQ方案類似，由設備制造商或系統服務商或需方或第三方咨詢機構編制，經過質量部門批準。運行確認過程可能發現一些偏差，應記錄這些偏差，并分析其原因和風險水平，決定是否予以(yǔyǐ)改進或編制改進策略。如果運行確認過程中沒有發現偏差或所有偏差都得到解決時，則OQ結論為通過；當發現偏差，并且這些偏差不處理就會影響PQ執行時，OQ的結論為不通過，需要偏差得到解決時重新進行測試和確認。第十七頁，共四十頁。17編輯課件PQ（性能(xìngnéng)確認）當OQ結論為圓滿通過時，經過適當的準備即可以(kěyǐ)進入PQ階段，對于制藥用水系統的PQ，與其他制藥設備或系統有一些區別，通常其持續時間會很長。一般的階段劃分情況如下第十八頁，共四十頁。18編輯課件驗證階段主要目的典型持續時間正式生產

水質取樣頻率PQ-1確定參數

2-4WeekNoPWWFI每天每個監控點均應取樣，尤其是制備過程中的水。PQ-2持續證明2-4WeekYesPWWFI每天，所有監控點在一周內至少取樣一次PQ-3確保1yearYesPW每周，所有點在一個月內至少取樣一次WFI每天，所有點在一周內至少取樣一次第十九頁，共四十頁。19編輯課件至此，新建制藥用水系統(xìtǒng)的測試和確認工作即已經結束，余下來的是要維持驗證狀態，并在生產過程中持續改進并控制變更，直至設備或系統(xìtǒng)退役。第二十頁，共四十頁。20編輯課件（一）設備確認要點：1、加藥液系統(xìtǒng)：計量泵、計量箱：功能

計量正確性2、多介質過濾器：介質：石英砂功能：過濾顆粒、膠體物降低進入反滲透器水的污染指數SD1≤4確認要點：正常流速下：SD1≤4反沖洗功能：壓差增加到規定值SD1＞4第二十一頁，共四十頁。21編輯課件3、活性炭過濾器介質：石英砂，活性炭功能：去除游離氯和有機物保護離子交換樹脂或反滲透膜確認要點：正常流速下：氯離子檢測(jiǎncè)反沖洗功能：壓差增加到規定值第二十二頁，共四十頁。22編輯課件4、微孔過濾器規格：5μm,1μm等功能：去除活性炭等機械顆粒保護反滲透膜5、軟水器介質：鈉型樹脂功能：去除鈣、鎂離子降低水的硬度保護離子交換柱或反滲透膜確認(quèrèn)要點：鈣、鎂離子測試再生周期微生物污染及消毒周期第二十三頁，共四十頁。23編輯課件反滲透系統結構：高壓泵、反滲透膜裝置(zhuāngzhì)除鹽率： 95％～99％有機物去除率： 100％(相對分子量＞300)

95％～99％(相對分子量＜300)細菌隔除率： ＞99％熱原去除率： ＞99％顆粒去除率： ＞99％功能(gōngnéng)：第二十四頁，共四十頁。24編輯課件進水水質要求：余氯 ＜0.1mg/LpH 5~8水溫 4～40℃污染指數： SD1＜4確認要點：流量(liúliàng)、壓力、溫度、Cl－pH、濃水排放率電導率、TOC第二十五頁，共四十頁。25編輯課件混合床去離子系統結構：軟水器再生罐混合床泵貯罐紫外燈微過濾器確認要點：流量、電導率監測再生HCl，NaOH濃度、體積再生時間(shíjiān)和周期第二十六頁，共四十頁。26編輯課件水系統的消毒系統目的：控制制水設備(shèbèi)及分配系管道的微生物方法：（1）巴氏消毒消毒介質：純化水本身條件：80℃以上方法：用水泵循環沖洗設備和管道（2）臭氧消毒消毒介質：臭氧氣體條件：常溫方法：臭氧發生器產生臭氧注入水系統中附加要求：用紫外線分解溶于水中的臭氧第二十七頁，共四十頁。27編輯課件（二）安裝確認制水裝置安裝確認按設計圖紙、技術資料安裝、連接能源供應儀表、過濾器安裝管道分配系統安裝確認材質(cáizhì)：316不銹鋼管道連接：自動氬弧熱熔焊接，大循環回路管道清洗、鈍化、消毒循環管道預沖洗堿液循環清洗純化水沖洗鈍化純化水沖洗純蒸汽消毒第二十八頁，共四十頁。28編輯課件過濾器完整性試驗——起泡點試驗概念：在充分浸濕的過濾膜上，氣體能從其中最大的毛孔束中穿透形成氣流時，其壓力即為起泡點。不同孔徑、不同材質的過濾器起泡點壓力各不相同起泡點壓力參見制造商產品(chǎnpǐn)說明書起泡點與細菌截留相關聯起泡點壓力小于規定值——破損或安裝不嚴密第二十九頁，共四十頁。29編輯課件儀器儀表校正主要(zhǔyào)儀器儀表有：電導儀流量計溫度控制儀/記錄儀時間控制器壓力表紫外燈第三十頁，共四十頁。30編輯課件安裝(ānzhuāng)確認文件系統描述設計參數流程圖各單體設備確認及安裝確認文件管道分配系統安裝及處理確認文件過濾器完整性試驗記錄及結論儀器儀表校正記錄及結論第三十一頁，共四十頁。31編輯課件（三）運行確認確認達到設計要求系統運行連貫性符合生產要求安裝確認報告批準系統操作SOP操作系統(cāozuòxìtǒnɡ)參數檢測：檢查各單體設備運行情況運行參數記錄設備功能及參數檢測目的(mùdì)：要求(yāoqiú)：第三十二頁，共四十頁。32編輯課件管路(ɡuǎnlù)及使用點檢查泄漏點檢查使用點檢查內循環檢查外循環檢查第三十三頁，共四十頁。33編輯課件水質分析最終目的取樣點制水總出口——制水系統質量能力貯罐出口——貯存條件各使用(shǐyòng)點——管網內水質量標準：純化水標準第三十四頁，共四十頁。34編輯課件運行確認周期——至少一周確認系統運行正常確認各單體設備功能正常確認各單體設備出水質量符合設計(shèjì)要求確認純化水質量符合標準第三十五頁，共四十頁。35編輯課件（四）純化水系統驗證前提