榮昌生物研究報告-新適應癥持續拓展逐步向Biopharma邁進1.國產ADC龍頭企業，多線全方位布局三大疾病領域1.1.秉持自主創新，專注臨床價值榮昌生物是一家具有全球化視野的創新型生物制藥企業，自成立以來一直專注于抗體藥物偶聯物（ADC）、抗體融合蛋白、單抗等治療性抗體藥物領域。公司致力于發現、開發與商業化創新、有特色的同類首創（first-in-class）生物藥，以創造藥物臨床價值為導向，為自身免疫疾病、腫瘤疾病、眼科疾病等重大疾病領域提供安全、有效、可及的臨床解決方案，以滿足大量尚未被滿足的臨床需求。公司由榮昌制藥與留美科學家房健民教授于2008年共同發起創辦，總部位于中國（山東）自由貿易試驗區煙臺片區—煙臺經濟技術開發區，在北京、上海、美國舊金山和華盛頓設有研發中心和分支機構。2020年、2022年，先后在香港聯交所主板、上交所科創板掛牌上市，成為“A+H”兩地上市公司。榮昌生物致力于發現、開發和商業化具有自主知識產權的原創性生物藥物，針對自身免疫、腫瘤、眼科等疾病創制出一批具有重大臨床價值的生物新藥，其中泰它西普、維迪西妥單抗分別于2021年3月和6月獲得國家藥監局批準在國內上市銷售，并于同年底雙雙進入國家醫保藥品目錄。1.2.管理團隊經驗豐富，股權架構較為集中公司的股權結構清晰，控制權穩定。截至2021年10月31日，王威東、房健民、林健、王荔強、王旭東、鄧勇、熊曉濱、溫慶凱、楊敏華、魏建良通過煙臺榮達、INOVA、RongChangHolding、煙臺榮謙、煙臺榮益、煙臺榮實、煙臺榮建合計控制

榮昌生物

46.22%的股權，為榮昌生物的共同實際控制人。公司的管理團隊經驗豐富。王威東先生是公司的聯合創始人及董事長，擁有25年制藥領域的創業、運營及管理經驗。王先生被評為中國山東省杰出貢獻企業家，并當選中國第十三屆全國人民代表大會代表。房健民博士是公司的聯合創始人、首席執行官兼首席科學官，擁有逾20年的生物制藥研發方面的豐富經驗及逾40項藥物發明專利，是國內生物制藥行業為數不多的具有從新藥發現到成功商業化經驗的企業創始人。何如意博士是公司的首席醫學官，也是中國在藥品的臨床開發及全球監管制度領域最權威的專家之一。曾在美國FDA及中國藥監局工作近20年，其中在FDA工作逾17年，曾擔任多個戰略領導職務，并主持過多個起草并最終確定醫藥行業準則的工作組。何博士也參與制定多個治療領域的FDA指南。在中國，何博士曾任中國藥監局藥品審評中心(CDE)的首席科學家，推動了多項重要的政策改革。截至目前，榮昌生物共有7個子公司，包括5個控股子公司和2個參股子公司。控股子公司中有2家境內全資子公司（瑞美京醫藥與榮昌生物醫藥上海）、3家境外全資子公司（榮昌生物美國、榮昌生物香港與榮昌生物澳大利亞）。其主要參股子公司包括榮昌產業技術研究院與和元艾迪斯。子公司涉及的業務涵蓋生物醫藥技術研發、生物制品的研發、醫療診斷器械的研發、生物新藥的研發等。1.3.產品布局多點開花，核心產品競爭力強公司始終秉承與堅持自主創新、差異化與全球化的發展戰略，公司全力推動多個藥物在國內外的研發與商業化進程，以實現“成為中國領先、全球一流的生物制藥公司”的企業愿景。依托自身核心技術平臺與強大的研發實力，公司始終致力于開發具有新結構、新機制的靶向生物創新藥，通過自主創新設計與開發的產品在臨床試驗中顯示了突破性治療效果。截至2022年12月，公司已開發了20余款候選生物藥產品，其中有10余款候選生物藥產品處于商業化、臨床研究或IND準備階段，均為靶向生物創新藥；公司已進入臨床試驗階段的7款產品正在開展用于治療20余種適應癥的臨床試驗。其中，泰它西普（一種全球首款、同類首創（first-in-class）的BLyS/APRIL雙靶點新型重組TACI-Fc融合蛋白產品）、維迪西妥單抗（中國首款自主研發的ADC創新藥）、RC28（一款具有同類首創（first-in-class）潛力的VEGF/FGF雙靶點的創新融合蛋白產品）三款產品為公司核心產品。1.4.公司整體經營合理，研發投入穩步增長2018年至2021年，榮昌生物的營業收入分別為0.13、0.05、0.03、14.26億元。公司的營業收入在2021年首度扭虧為盈，且2022年第一季度的營業收入達到1.5億元，超過2018-2020年營業收入的總和。公司研發投入不斷增加，研發費用占比保持穩定水平。作為專注創新藥研發的生物制藥企業，公司長期以來在生物創新藥領域進行大規模的研發投入，組建了一支具備豐富經驗且富有創造性的研發團隊。在研發資金投入方面，公司研發投入2018年至2020年復合年增長率46.70%。研發費用占比一直保持在60%-80%的高水平，為公司相關研究的開展提供了有力的支撐。此外，截至2022年12月，公司共獲授核心技術平臺相關專利共65項，其中抗體和融合蛋白平臺36項、抗體藥物偶聯物（ADC）平臺29項。公司還有多項與在研管線相關的在申請專利，包括與分子結構、藥物制劑、制備工藝、檢測試劑盒以及配套設備等相關的專利。2.RC48：首款國產HER2ADC，全方位布局三大適應癥維迪西妥單抗（RC48-ADC）是公司自主研發的一款具有更好HER2靶向性、更優血清穩定性、更低藥物毒性、更強旁殺傷效應的新一代腫瘤治療藥物。目前已經獲批上市兩大適應癥，分別為：至少接受過兩次系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者，以及既往接受過含鉑化療且HER2過表達局部晚期或轉移性尿路上皮癌的患者。臨床管線布局，深度廣度兼顧。從腫瘤瘤種的廣度來看，維迪西妥單抗精準布局：

從胃癌GC（包括胃食管結合部腺癌）拓展至尿路上皮癌UC，針對其他多種實體瘤如HER2過表達/低表達乳腺癌BC、HER2過表達或突變NSCLC、HER2過表達膽管癌BTC、HER2表達黑色素瘤以及婦科腫瘤的臨床試驗均在穩步推進。從多維度探究臨床價值的深度來看，維迪西妥單抗正在積極探索聯合治療方案、圍手術期的臨床需求可能性。維迪西妥單抗的臨床價值早有體現。此前RC48曾被CDE、FDA分別授予乳腺癌

（BC）和尿路上皮癌（UC）適應癥的突破性療法（BTD）認定，同時，也被NMPA納入優先審評。2021年8月公司將RC48海外開發、商業化權限授權Seagen（西雅圖基因），據協議約定，Seagen獲得維迪西妥單抗在榮昌生物區域(即除日本、新加坡以外的其他亞洲地區)以外地區的全球開發和商業化權益，由Seagen承擔在協議區域內進行的關于臨床試驗、開發與注冊等相關活動的所有成本；公司將保留維迪西妥單抗在榮昌生物區域進行臨床開發和商業化的權利。2021年Seagen完成向公司支付2億美元首付款，未來將獲得最高達24億美元的里程碑付款，臨床價值獲國際化認可。2.1.下一代精準治療時代覺醒，“魔法子彈”靶向殺傷腫瘤細胞抗體藥物偶聯物（antibodydrugconjugate，ADC）最早起源于1913年，諾獎得主德國科學家保羅·埃爾利希PaulEhrlich首次提出“Magicbullets”（魔法子彈）設想：

將細胞毒藥物安裝在特異性靶向腫瘤細胞的載體上，便可實現在不傷害正常細胞的前提下精確殺死癌細胞。ADC藥物主要由三個部分組成：（1）單克隆抗體：負責有選擇性地靶向在腫瘤微環境中的腫瘤細胞；（2）連接子：連接單克隆抗體和毒性物質的連接符；（3）毒性物質：殺死靶細胞的細胞毒性化療有效載荷。ADC藥物主要作用機制為：ADC藥物進入體內后，抗體部分與表達腫瘤抗原的靶細胞特異性結合，內化進入腫瘤細胞后，進入溶酶體進行降解，小分子細胞毒藥物在胞內以高效活性形式被足量釋放，從而完成對腫瘤細胞的殺傷。作為一種新型的腫瘤治療方法，ADC主要通過選擇性地將強效化療細胞毒素直接投遞到腫瘤細胞來發揮功能，此類新型靶向藥物的理論基礎區別于傳統上單純的靶向聯合化療，以單克隆抗體作為化療的載體，既能夠實現1+1>2的抗腫瘤效應，又能體現高效低毒的治療優勢。相比之下，傳統的化療無法將健康細胞從腫瘤細胞中區分出來，而抗體藥物偶聯物具有獨特的靶向能力，在經歷三代技術迭代，現階段抗體偶聯藥物已經能夠做到低毒性基礎上定向殺死腫瘤細胞，同時旁觀效應可以更大程度上保證腫瘤臨近細胞的清除，因此，抗體偶聯藥物正在成為腫瘤治療領域的一代新星。2.2.ADC市場，大有可為ADC藥物廣泛布局腫瘤領域，國內臨床需求廣闊。據統計，目前全球ADC在研管線重點布局在非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌、結直腸癌以及乳腺癌五大主要病種，中國在研管線主要分布在非小細胞肺癌、胃癌、胃食管交界處癌、乳腺癌以及尿路上皮癌五大瘤種。根據中國國家癌癥中心發布的最新癌癥報告顯示，2016年中國新增癌癥病例約406.4萬例，新增癌癥死亡241.35萬例。我國平均每天有超過1.11萬人被診斷為新發癌癥，有將近6600人因癌癥死亡。ADC在研管線集中布局較高患病率領域，基于中國人口眾多，有望補充現有療法滿足更大臨床需求。在目前發展的ADC藥品在研管線中，HER2靶點最為集中。人表皮生長因子受體2（HER2）在正常成年人機體組織中通常低表達或不表達。眾多研究表明HER2的表達與多種腫瘤的發生發展密切相關。重視HER2檢測，發展推進HER2靶向藥物，讓患者接受更有效的“精準治療”，有助于延長患者生存時間，ADC藥物正在向解決臨床根本需求方向快速邁進。根據EvaluatePharma和BCG的預測，全球ADC市場預計2024年將達到129億美元，2018至2024年的年復合增長率約為35%。從中國目前布局管線來看，乳腺癌、非小細胞肺癌以及胃癌分別有三款產品已經進入III期臨床關鍵階段，有望在近幾年實現上市放量，尿路上皮癌和胃食管交界處癌相對滯后，看好長期市場。根據國內ADC在研管線重點布局領域發病人數以及現有市場競爭格局，2024年預計達35.18億元。目前全球共有15款ADC藥物獲批上市，國內獲批5款。截至目前，全球已有15款ADC藥物獲批上市：6款用于血液腫瘤，9款用于治療實體瘤，靶點涉及CD33、CD30、CD22、CD79b、HER2、Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR、CD19和TF。其中，5款ADC藥物在中國上市。Adcetris和Kadcyla于2020年獲NMPA批準在中國上市，Besponsa于2021年12月在中國獲批上市。越來越多的ADC藥物獲批激發了藥企對于ADC的研發熱情，隨著臨床進展的推進，未來將有更多ADC藥物及適應癥推進到臨床后期進而獲批上市。2.3.RC48分子結構設計合理，強親和力，具備旁殺效應整體分子結構來看，RC48具有穩定性高，特異性強，有旁殺效應等特點。維迪西妥單抗（RC48-ADC）分子結構如下：抗體部分為靶向HER2的人源化IgG1單克隆抗體，連接子部分為Mc-VC-PAB(一種可被組織蛋白酶剪切的連接子)，荷載的細胞毒素為MMAE（一種毒性較強的微管蛋白抑制劑），其IC50值在亞納摩爾級別。ADC產品抗體-抗原復合物部分的效率主要取決于抗體與腫瘤細胞表面抗原之間的結合親和力，較高的親和力通常會導致更快的內化。維迪西妥單抗分子是一種公司自主研發的與曲妥珠單抗不同的HER2表位并對HER2親和力更高的新型抗體，實驗結果顯示出相比曲妥珠單抗更高的HER2親和力：曲妥珠單抗的EC50達20.1pM，而維迪西妥單抗的EC50僅6.4pM。“旁觀者效應”指的是當ADC上的毒素被導航進腫瘤細胞被蛋白酶切掉后，毒素會穿過細胞膜進入周圍的細胞中，對周圍細胞也起到殺傷作用的現象。旁觀者效應本質上拓展了ADC藥物的治療窗口，能夠在藥物遞送過程中殺傷更多識別逃逸的腫瘤細胞。公司專有的橋接（Thiel-bridge）偶聯技術本質屬于一種可降解偶聯，這一技術通過連接子與2個巰基同時相連，在抗體重鏈之間以及重鏈和輕鏈之間構建新橋鍵，毒物小分子與抗體部分通過半胱氨酸偶聯，均一性較賴氨酸大幅提升，增加了藥物的穩定性和均一性。經試驗證明：3.3mg的RC48擁有比10mgT-DM1更強的旁觀者效應，在保證整體穩定前提下最大程度提高了藥物的殺傷效果。小分子毒素方面，抗體比DAR（drug-to-antibodyratio）是ADC藥物獨特的重要質量屬性，它代表抗體偶聯小分子毒性藥物的平均數量，較低的DAR會降低ADC的效力，但過高的DAR又會影響ADC分析的藥代動力學和毒性，普遍認為DAR在2-4之間是ADC藥物的最優選。根據公司材料，RC48DAR值能夠穩定在4。另外公司選用的毒性藥物奧瑞他汀類衍生物Auristatins—MMAE毒素分子除需具有極高的毒性外，還具有足夠的水溶性及穩定性。總體來看，維迪西妥單抗（RC48），作為一款靶向HER2的ADC藥物，具有更好的HER2靶向性、更優的血清穩定性、更低的藥物毒性、更強的旁殺傷效應。這些優勢使得RC48在HER2過表達適應癥中具有明顯臨床競爭優勢及價值。目前其晚期胃癌適應癥已于2021年6月9日獲批上市，此前曾被納入優先審評。此外RC48還在美國FDA獲得胃癌臨床試驗許可和快速通道資格，以及尿路上皮癌突破療法認定。未來將擇機向歐洲EMA提交維迪西妥單抗治療胃癌的臨床試驗申請。針對其他多種實體瘤如HER2過表達膽管癌、HER2過表達或突變NSCLC等的臨床試驗也在順利推進。2.4.胃癌GC：單藥治療轉移性晚期胃癌，補充后線領域治療空白根據國際癌癥研究機構（InternationalAgencyResearchonCancer，IARC）統計數據顯示，2020年中國新發胃癌病例數約48萬，約占全球新發胃癌病例的44%；因胃癌導致死亡人數達37萬，是我國死亡率位居第三的惡性腫瘤。全球每年新發胃癌病例約120萬，中國約占其中的40%。根據弗若斯特沙利文報告，全球胃癌市場規模預計將由2020年的144億美元增至2030年364億美元。中國胃癌藥物市場規模預計從2020年43億美元增長至2030年128億美元。我國胃癌主要呈現確診時期較晚，總體5年生存率偏低的特點。根據弗若斯特沙利文統計，2019年中國胃癌篩查的滲透率僅為21.6%，遠低于日本(70%)和韓國(50%)，多數患者就診時已經發展為進展期胃癌或晚期胃癌，加之醫療衛生資源和診療水平在地區間發展不平衡，我國胃癌總體5年生存率不足50%。晚期胃癌的治療以化療為主，但化療的療效已達瓶頸，亟需新的治療策略。2022版CSCO指南晚期轉移胃癌內科治療總則中強調，對于無手術根治機會或轉移性胃癌患者，目前公認應采取以全身抗腫瘤藥物治療為主的綜合治療，主要包括：化學藥物、分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑。一直以來，晚期胃癌整體預后不佳，傳統化療藥物進入瓶頸期，靶向藥物選擇有限，免疫治療單藥療效不佳，面對胃癌的高度異質性、晚期胃癌藥物精準治療的困境亟待解決。對于標準治療失敗的晚期胃癌患者，指南推薦通過二代測序檢測尋找可能的治療靶點，通過靶向治療彌補后線空白。其中，PD1/PDL-1抑制劑基于CheckMate-649研究結果，免疫治療藥品歐狄沃（納武利尤單抗）聯合化療在中國獲批用于一線治療晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者。VEGF是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長因子，是傷口愈合，胚胎血管發生和血管通透性的細胞過程所必需的因子。基于REGARD研究和RAINBOW研究，靶向VEGF抗血管生成靶向藥物雷莫西尤單抗（Ramucirumab）單藥以及雷莫西尤單抗聯合紫杉醇已獲FDA批準晚期胃癌二線治療適應證。晚期胃癌一線治療進展后，目前尚無有效的二線及后線治療方案。由于胃癌患者進入二線以后的體力狀態已普遍較差，化療目前以單藥化療為主且療效不佳。目前晚期胃癌的二線治療是伊立替康等化療藥物，帕博利珠單抗等免疫治療和抗血管生成藥物雷莫西尤單抗。然而這些藥物的客觀反應率ORR有限，患者總體獲益有限，預后不樂觀，后線治療仍舊存在較大臨床需求。2022年胃癌診療指南首次推薦了以下兩項內容：1、用于HER2陽性（IHC3+，或IHC2+/FISH+）晚期或轉移性乳腺癌患者的三線及以上標準治療方案2、用于HER2低表達（IHC2+/FISH-，或IHC1+）患者的HER2靶向療法。此次指南中更新的分子靶向藥物治療方案中，抗HER2ADC藥物從治療布局和人群選擇等改寫HER2陽性人群定義和治療新格局。對于HER2陽性（ICH3+或2+）的胃癌患者，三線治療II級推薦增加了維迪西妥單抗單藥治療方案，充分說明以RC48為代表的靶向HER2ADC藥品在臨床需求方面的重要性。2.4.1.RC48在既往接受過2線及以上化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者中顯示出良好的治療效果臨床試驗顯示，RC48-C008是一項RC48治療HER2過表達晚期胃癌的單臂、多中心II期研究，受試的患者主要是至少接受過2線治療失敗的局部晚期或轉移性胃癌患者，且這些患者HER2的IHC檢測為3+或2+（不論ISH檢測結果如何）。受試者中位年齡為58歲。其中，60名患者（47.2%）曾接受過至少三種治療方法。該試驗的用藥方式為每兩周接受一次2.5mg/kg的維迪西妥單抗治療。結果顯示，維迪西妥單抗在127例入組患者合格并接受RC48治療，ORR為24.4%；中位PFS和OS分別為4.1個月和7.6個月。最常報告的不良事件為白細胞計數降低（53.5%），脫發（52.8%），中性粒細胞計數降低（49.6%）及乏力（45.7%）。可以看出，RC48在HER2過表達胃癌或胃食管結合部腺癌患者中顯示出具有臨床意義的緩解效果及生存率，其安全性以輕中度為主，臨床上基本可控。基于C008研究的結果，HER2陽性的閾值或可重新定義。C008研究中納入的部分ICH2+的患者，并未進行FISH檢測，但RC48在其中仍具有一定活性。臨床試驗結果發現，無論患者既往是否接受過曲妥珠單抗治療都同樣受益，這表明RC48-ADC可能緩解HER2單抗曲妥珠單抗耐藥性問題，在中國胃癌生物藥物的研發中具有重要的里程碑意義。2.4.2.免疫治療和抗HER2ADC藥物顯示出協同作用，聯合方案值得進一步探索2022年4月，公司宣布維迪西妥單抗聯合RC98（一款公司自主研發PD-L1單抗）的臨床試驗申請獲批，用于治療胃癌。此次獲得臨床試驗批件的是一項單中心、開放性、劑量遞增的I期臨床研究，旨在評價維迪西妥單抗聯合RC98在HER2表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學特征和初步的臨床療效。RC98是公司自主研發的一種新型PD-L1單克隆抗體，基于臨床前研究數據，RC98相比其他PD-L1抗體具有相當或潛在更好的靶點親和力及抗腫瘤效果，單藥在胃癌瘤種具有明顯療效。2021年6月9日，維迪西妥單抗獲NMPA批準上市，適應癥為至少接受過2種系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者。RC48的突出療效，填補了HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）三線及三線后治療巨大且急迫的醫學需求，該研究也包括HER2低表達（IHC2+/FISH-）腫瘤病人，拓寬了傳統HER2陽性病人的范圍，擴大了目標病人群。2.5.尿路上皮癌UC：客觀緩解率100%，前瞻性布局帶來持續緩解狀態尿路上皮癌（UC）是泌尿系統常見惡性腫瘤之一，發病率男性高于女性，90%的尿路上皮癌發生于膀胱，5%~10%發生于腎盂及輸尿管。全球每年報告約57.3萬例膀胱癌新病例和21.2萬例死亡。10%~15%患者首次診斷時即已轉移，約50%進行膀胱切除術根治的患者會復發，一線含鉑類化療總體反應率約為45%。根據弗若斯特沙利文的報告，全球新增尿路上皮癌病例于2030年將達到約66.2萬例，中國約10.6萬例，而現有治療手段遠未滿足巨大的臨床需求。全球尿路上皮癌治療藥物的市場預計將由2020年的26億美元增至2030年的106億美元，中國市場規模預計從2020年的2億美元增至2030年的18億美元。根據腫瘤的浸潤程度及有無遠處轉移，臨床上將尿路上皮癌分為2類：非肌層浸潤性尿路上皮癌，肌層浸潤性尿路上皮癌。約25%的膀胱癌伴有基層浸潤，通常伴有轉移或轉移風險極高。而局部晚期或轉移性的尿路上皮癌患者，主要治療方案為化療，中位生存期約15個月，5年生存率約15%。流行病學研究結果顯示，發生了骨轉移或肝轉移且體能欠佳的患者，中位總生存期僅約4個月。中國當前的轉移性尿路上皮癌治療標準包括化療、全身免疫療法及放射療法、姑息性膀胱切除術及支持性治療。《CSCO尿路上皮癌診療指南(2021版)》中指出，晚期尿路上皮癌對于鉑類為主方案的化療較為敏感，有效率可達到50%左右，因此，對于能夠耐受鉑類治療情況下，推薦以鉑類為主的化療為標準一線治療。然而，在化療和免疫檢查點抑制劑治療失敗后，后續治療緩解率低，緩解時間短且毒性高。對于難治性疾病患者缺乏有效的治療方法，引起對創新藥物的強勁需求。RC48維迪西妥單抗的獲批填補了患者二線及以上的治療空白。根據RC48-C009研究，既往接受過化療的HER2陽性晚期UC患者接受維迪西妥單抗治療的ORR可達到51.2%，疾病控制率（DCR）達到90.7%，中位無進展生存期（mPFS）6.9個月，中位總生存（OS）13.9個月。其中有22名患者部分緩解（PR），17名患者保持疾病穩定（SD）。對于有肝轉移的患者，ORR為65%（13/20）。整體中位PFS為6.9個月，中位OS為13.9個月，有若干患者出現超過30周的持續緩解和目前晚期UC的二線標準治療相比，維迪西妥單抗數據極具優勢，因此成為HER2陽性晚期UC患者的新型治療選擇。在此項研究基礎上，RC48進一步評估維迪西妥單抗在既往多線化療治療失敗后HER2過表達mUC患者中的療效。入組更改為全部接受過目前所有有效化療（包括吉西他濱、鉑類和紫杉醇類等）失敗的患者，更為嚴格篩選患者既往治療情況。本研究入組64名曾經接受過全身化療（包括鉑類、吉西他濱、紫杉類）的HER2過表達（IHC2+或3+）局部晚期轉移性或不可切除的尿路上皮癌患者。患者的中位年齡為62.5歲，89.1%存在內臟轉移，85.9%曾接受過至少兩種化療，29.7%曾接受過免疫檢查點抑制劑治療。該項試驗的治療方式為每兩周接受一次2mg/kg劑量的維迪西妥單抗單藥治療（靜脈滴注），結果顯示，整體cORR為50.0%（32/64），疾病控制率（DCR）為76.6%(49/64)。對于IHC3+或IHC2+/FISH+的25例患者，ORR為64%。既往僅接受過一線化療的9例患者，ORR為55.6%；既往接受過2線化療的42例患者，ORR為54.8%。整體中位PFS為5.1個月，中位OS為14.2個月。同時臨床試驗發現，部分HER2低表達—免疫組化HER2陽性（IHC2+）但FISH陰性的患者仍可以從RC48的治療中獲益。2022年美國腫瘤大會（ASCO）上公布了一項開放、單中心、單臂II期臨床試驗，主要的入選標準包括：組織學證實的晚期尿路上皮癌，HER2陰性（IHC0或1+），ECOGPS0-1，既往接受過至少1次系統性治療。主要研究終點是客觀緩解率，次要研究終點包括無進展生存期、疾病控制率及總生存。在聯合治療方面，維迪西妥單抗聯合PD-1數據表明尿路上皮癌患者無論在治療線數、HER2和PD-L1表達狀態的情況下，均能從中獲益，在HER2過表達一線治療患者中能夠達到100%緩解率。該研究結果證實了ADC維迪西妥單抗聯合免疫治療或可成為尿路上皮癌聯合治療領域的引領者。2022年1月5日，維迪西妥單抗獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于既往接受過系統化療且HER2陽性的局部晚期或轉移性UC患者。后線治療胃癌患者之后，新適應癥開辟了晚期UC患者的精準治療之路，為我國UC患者帶來了卓越治療選擇。RC48無論在HER2高表達還是低表達尿路上皮癌治療領域均展現出優勢，數據結果超越了晚期尿路上皮癌既有治療藥物的療效，填補了國內外空白。目前公司已經在中國啟動一項維迪西妥單抗聯合特普瑞利單抗治療HER2低表達狀態的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的Ib/II期實驗。同時，維迪西妥單抗用于治療尿路上皮癌亦獲得美國FDA突破性療法認定及快速通道資格認定，正在與合作伙伴—全球ADC領域巨頭Seagen公司共同推進該項臨床試驗，相信未來將福及更多臨床UC患者。2.6.乳腺癌BC：HER2低表達領域市場廣闊，安全性良好乳腺癌是發生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，多發于女性，2020年乳腺癌取代肺癌成為全球第一大癌癥。WHO國際癌癥研究機構（IARC）發布的全球最新癌癥負擔數據顯示，2020年新發病例約230萬，占所有腫瘤的11.7%。而在中國，乳腺癌的發病率也在逐年提升，據WHO統計，2020年中國新增乳腺癌病例高達41萬。在全球范圍內，乳腺癌是女性中發病率和死亡率排名第一的癌種。目前獲批HER2靶向療法大多針對高表達患者，而HER2低表達患者約占新確診病例的50%。但目前已上市或在研品種大多數為針對HER2高表達。因此，新型抗HER2候選藥物存在巨大的市場潛力。RC48針對低表達HER2的BC患者的初步臨床研究結果顯著。2021年ASCO大會上公布的乳腺癌一期臨床結果中，HER2陽性乳腺癌受試者的低中高三個劑量組的ORR分別為：22.2%、42.9%、40%；mPFS分別為4個月、5.7個月和6.3月。HER2低表達組的ORR達39.6%，mPFS達5.7月。常見的治療相關不良事件（TRAEs）為谷草轉氨酶升高（64.4%）、谷丙轉氨酶升高（59.3%）、感覺減退（58.3%）、白細胞數降低（48.3%）及中性粒細胞數降低（47.5%）；大部分不良反應的嚴重程度為1-2級。中性粒細胞減少（16.9%）、γ-谷氨酰轉肽酶升高（12.7%）及疲乏（11.9%）為總人群中發生率大于10%的三級及以上TRAEs，整體安全性良好。2022年RC48在ASCO大會以壁報討論的形式公布了維迪西妥單抗的三項臨床研究結果，其中單藥治療部分免疫組化HER2陽性(IHC2+)但FISH陰性的患者仍可以從RC48的治療中獲益，6例HER2IHC0患者的最佳療效均為疾病穩定（SD）。HER2IHC1+患者的客觀緩解率為38%(5/13)，內臟轉移患者的為31%(4/13)，肝轉移患者的為17%(1/6)，≥2線系統治療患者的為27%(4/15)。對HER2低表達人群也有效，證明其具有更高的HER2親和力和強大的旁殺效應的產品特征。基于首款國產ADC產品維迪西妥單抗RC48在獲批上市適應癥胃癌、尿路上皮癌領域的優秀表現，公司正在積極推進該藥在HER2低表達以及肝轉移性乳腺癌的III期多中心臨床試驗。3.RC18：劍指自身免疫百億市場，多適應癥布局進入收獲期泰它西普(商品名：泰愛?)是由公司自主研發的全球首款、同類首創注射用重組B淋巴細胞刺激因子（BLyS）/增殖誘導配體（APRIL）雙靶點融合蛋白藥物。2021年3月，泰它西普（RC18）憑借優異臨床數據獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市銷售，成為全球首個用于治療中至重度系統性紅斑狼瘡上市的新型靶向生物制劑產品，標志著我國在治療系統性紅斑狼瘡新藥研發領域走在世界前列，實現了臨床治療新突破，同年底被納入國家醫保藥品目錄，為患者提供新的治療選擇。3.1.首創雙靶點融合蛋白，有望成為自免領域生物制劑黑馬泰它西普作為一種新型融合蛋白，由人跨膜激活劑及鈣調親環素配體相互作用因子

（TACI）受體的胞外域以及IgG的可結晶片段（Fc）域構成，提高藥品安全性。公司的專業化平臺使得泰它西普（RC18）具有更低的免疫原性、較好的生物活性、更好的穩定性和延長的半衰期以及經過優化實現較高的免疫耐受性，具有治療多種自身免疫性疾病優勢潛力。另外，作為目前全球唯一一個獲批治療SLE的雙靶點生物制劑，泰它西普可以同時抑制BLyS和APRIL兩個細胞因子與B細胞表面受體的結合，且突破性地使用融合蛋白技術，使得藥物與兩個細胞因子的親和力更強，實現更高效抑制，從而達到“雙管齊下”的治療效果，增加有效性的同時提升藥品安全性。同時靶向BLyS和APRIL，較單靶點更有效。泰它西普同時靶向B淋巴細胞刺激因子（BLyS）和增殖誘導配體（APRIL），兩者均參與B細胞最終發育成為產生抗體漿細胞的過程。研究表明，對于BLyS和APRIL的直接抑制有可能阻止其受體BAFF-R、TACI和BCMA的參與，從而阻止其后激活B細胞驅動機制，繼而減弱機體產生自身抗體引發自身免疫性疾病。BLyS和APRIL相關通路被發現與大多數自身免疫疾病患病機制密切相關。BAFF和APRIL作為維持B細胞群體及其免疫性的關鍵因子，對B細胞的成熟和分化起至關重要的作用，在系統性紅斑狼瘡（SLE）、視神經脊髓炎（NMOSD）、類風濕性關節炎（RA）等B細胞介導自身免疫性疾病中都觀察到BLyS和APRIL表達增加。相關靶點布局有限，競爭優勢明顯，有潛力成為自免領域生物制劑黑馬。目前全球靶向BLyS/APRIL通路的在研藥物剔除靶向BCMA細胞治療方案，目前在研管線總共有6款，國內僅獲批上市兩款，其中作為該類藥物最先上市的葛蘭素史克貝利尤單抗為靶向BLyS融合蛋白，適應癥系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎分別于2019年7月和2022年1月在中國獲批上市；全球首創雙靶點新型融合蛋白—泰它西普借由系統性紅斑狼瘡適應癥上的優效結果，于2021年3月獲得有條件上市資格；另外在研4款均暫未布局中國市場，其中BMS和諾華等藥企自主研發的阿賽西普和lanalumab，均在積極布局狼瘡性腎炎疾病領域。禮來的tibulizumab和otsuka的sibeprenlimab則在積極準備干燥綜合征和IgA腎病的三期臨床試驗中。除此之外，創勝集團的TACI/MASP2抗體融合蛋白TST008、君實生物共同開發的UBP1213以及AKSO的AB001正在臨床前開發階段，嘗試布局系統性紅斑狼瘡等自免領域。總體來看，靶向BLyS/APRIL通路全球上市藥品較少，在研管線領域分散，泰它西普具有極大優先占領市場優勢。目前，該藥正在自身免疫性疾病領域的7個適應癥領域（包括系統性紅斑狼瘡SLE、視神經脊髓炎譜系疾病NMOSD、類風濕關節炎RA、IgA腎病、干燥綜合征SS、多發性硬化癥MS、重癥肌無力MG等）開展臨床試驗。2020年4月泰它西普獲得FDA快速通道資格，其SLE適應癥在美國直接開展III期臨床試驗，預計2023年前完成該III期臨床。IgA腎病III期全球多中心臨床研究正在穩步推進。泰它西普所針對的七個核心適應癥在國內外的競爭格局良好，尤其在SLE領域僅有GSK的貝利尤單抗唯一生物藥競品，在IgA腎炎和干燥綜合征領域的研發進度也居全球領先地位。布局自免領域多項適應癥，凸顯公司核心臨床競爭力，靜待在自免百億藍海市場多點開花。3.2.自免領域慢病屬性顯著，生物制劑厚積薄發有望取代傳統方案自身免疫性疾病種類復雜多樣，多數自免疾病難以徹底痊愈，疾病復發率高，部分病情兇險，女性患病比率高。自身免疫性疾病（AutoimmuneDisease，AD）是指機體免疫系統對自身成分的免疫耐受被打破，從而攻擊自身器官、組織或細胞，引起損傷而誘發的一類疾病。根據美國自身免疫相關疾病協會（AmericanAutoimmuneRelatedDiseasesAssociation，AARDA）統計，目前已發現100多種自身免疫性疾病。據《柳葉刀》雜志和《中華皮膚科雜志》數據統計，2019年-2020年全球約有7.6%-9.4%的人群患有各種類型的自身免疫性疾病。截止2020年，共有8百萬美國人患有自身免疫病，其中78%的患者是女性，2400萬美國人受到這個疾病的影響，其中5-10%的美國人同時患有多種自身免疫病。中國目前整體自身免疫疾病發病率尚無確切數據，但患者人群在逐年增加，臨床需求亟待解決。自身免疫病治療包括兩個目標，第一是癥狀緩解和功能維持，第二是延緩組織損害進程。盡管我國自身免疫患病人數多，用藥需求大，目前我國上市自身免疫治療藥物種類遠不及全球發展水平，大量病患需求未被滿足。首先，自身免疫疾病具體發病機制尚不明確，導致臨床診療辦法更新緩慢。盡管大量研究表明自身免疫疾病的發病可能與體液免疫和細胞免疫功能紊亂有關，但現有自免患者患病過程仍舊多表現為病情反復發作，無法預知發病時間，且尚無法徹底根治。具體發病機制仍不明確，直接導致相關臨床診斷更新緩慢。以系統性紅斑狼瘡（SLE）疾病為例：2020年，由中華醫學會風濕病學會、國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心、中國系統性紅斑狼瘡研究協作組(CSTAR)正式頒布的《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》是繼2010年中華醫學會頒布《系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南》后10年來的首次更新。其次，傳統治療方案存在較大藥物毒性，無法控制疾病復發。自身免疫性疾病藥物主要分為化學藥和生物藥兩大類，主要指小分子藥物和靶向生物制劑。根據《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》指出，目前SLE的治療方法主要包括糖皮質激素、免疫抑制劑以及生物制劑等多種藥物，這些藥物大多只能緩解患者的癥狀，并不是用于專門治療SLE的藥物，僅為非適應癥用藥。各種藥物的療效及不良反應差異很大，在傳統治療方案中，羥氯喹為代表的抗瘧疾藥物和糖皮質激素是大多數SLE患者被推薦使用的一線藥物。但是這些藥物往往面臨疾病控制不佳及藥物毒性問題。部分患者對糖皮質激素、免疫抑制劑、抗瘧藥等傳統治療藥物應答不佳，長期使用激素會引起不良反應如繼發感染、脆性骨折等,并且這些不良反應會隨激素劑量的增加而增多。數據顯示，60%經此治療的患者疾病持續活動或反復復發,造成器官不可逆損害和感染等不良預后。近年來，隨著人們生活水平的提高以及藥品研發技術的進步，靶向藥物逐漸進入人們的視野，為治療自身免疫疾病提供了新的方向。臨床研究發現，有多種免疫細胞參與自免發病，主要涉及B細胞/漿細胞相關靶點、T細胞相關靶點、共刺激因子、細胞因子以及腸道菌群等方面。近年來，這些針對不同靶點的基礎研究和新藥研發大大推動了醫學界對自身免疫發病機制認識的深入，也反映出該病的復雜性和異質性。目前針對B細胞靶向藥物主要包括靶向CD20、CD22、CD38、CD40抗體、BLyS/APRIL靶向藥物以及靶向BTK小分子抑制劑等。相比較傳統一線用藥皮質類激素、免疫抑制劑，生物制劑能夠有效減少藥物毒性，降低疾病復發率，更好地保證患者生存質量。從全球趨勢來看，經過幾十年的自身免疫發病機制探索以及臨床藥物研究，現階段新興靶向生物制劑不斷實現突破。1998-2022年期間，全球自身免疫領域共上市60種生物制劑藥物（相比之下腫瘤領域近150種），其中美國上市藥物最多，占比接近50%，歐洲其次，中國和日本在過去20余年各僅上市50款，近五年具有加速上市趨勢。相信在技術進步的推動下，自身免疫市場有望進一步打開。國內的自身免疫性疾病治療市場發展潛力巨大，生物制劑副作用小，厚積薄發有望取代小分子藥物。受自身免疫性疾病診斷技