治療中樞神經系統退行性疾病藥演示文稿2023/5/281當前第1頁\共有58頁\編于星期四\2點2023/5/282優選治療中樞神經系統退行性疾病藥當前第2頁\共有58頁\編于星期四\2點中樞神經系統退行性疾病分類帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)肌萎縮側索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）當前第3頁\共有58頁\編于星期四\2點中樞神經系統退行性疾病病因和發病機制興奮毒性(excitotoxicity)細胞凋亡(apoptosis)氧化應激(oxidativestress)等假說當前第4頁\共有58頁\編于星期四\2點抗帕金森病藥物當前第5頁\共有58頁\編于星期四\2點帕金森病

(Parkinson’sdisease，PD)定義又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經系統退行性疾病律師教父演員當前第6頁\共有58頁\編于星期四\2點帕金森病

(Parkinson’sdisease，PD)歷史1817年，由英國人JamesParkinson首次報道1953年，確定病變部位在黑質和紋狀體1960年，發現與黑質紋狀體中DA含量顯著降低有關1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果JamesC.Parkinson當前第7頁\共有58頁\編于星期四\2點帕金森病

(Parkinson’sdisease，PD)臨床癥狀靜止震顫、肌肉僵直、運動遲緩和姿勢反射受損重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀晚期往往全身僵硬，不能活動，嚴重影響生活質量當前第8頁\共有58頁\編于星期四\2點帕金森病

(Parkinson’sdisease，PD)病因學說DAAChNormalParkinsonism

？

？當前第9頁\共有58頁\編于星期四\2點遞質—受體—效應沖動合成儲存代謝釋放再攝取降解受體離子通道當前第10頁\共有58頁\編于星期四\2點帕金森病

(Parkinson’sdisease，PD)病因學說PD患者黑質病變DA合成減少紋狀體內DA含量降低造成黑質—紋狀體通路DA能神經功能減弱膽堿能神經功能相對占優勢因而導致PD的肌張力增高等癥狀。該學說通過應用膽堿能受體阻斷藥及補充腦內DA治療PD獲效得到證實當前第11頁\共有58頁\編于星期四\2點傳入傳出白質背側腹側ACh興奮前角運動神經元DA抑制前角運動神經元前角后角灰質黑質紋狀體膽堿能神經元多巴胺能神經元X當DA合成減少或DA神經元退化時出現PD的癥狀病因學說當前第12頁\共有58頁\編于星期四\2點抗帕金森病藥物分類擬多巴胺藥中樞抗膽堿藥當前第13頁\共有58頁\編于星期四\2點左旋多巴Levodopa概述DA不易透過BBBLevodopa（L-dopa）是DA遞質的前體物質，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成當前第14頁\共有58頁\編于星期四\2點多巴胺神經元及遞質合成酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素酪氨酸羥化酶（FH4，O2）多巴胺b羥化酶（Vit.C,O2）苯乙醇胺N位甲基轉移酶（S-腺苷甲硫氨酸）多巴脫羧酶（吡哆醇）在多巴胺能神經元在腎上腺能神經元當前第15頁\共有58頁\編于星期四\2點遞質—受體—效應沖動合成儲存代謝釋放再攝取降解受體離子通道當前第16頁\共有58頁\編于星期四\2點體內過程口服后在小腸經主動轉運系統被迅速吸收，t1/2為1～3h。胃排空延緩、胃內酸度增加，均可降低其生物利用度95％以上的L-dopa在外周被氨基酸脫羧酶所脫羧，再經過首過消除效應，只有1％的原形藥物到達腦循環左旋多巴Levodopa當前第17頁\共有58頁\編于星期四\2點體內過程左旋多巴Levodopa多巴胺脫羧酶+當前第18頁\共有58頁\編于星期四\2點左旋多巴Levodopa藥理作用及作用機制L-dopa治療PD的作用機理是其在腦內轉變成DA、補充了紋狀體中DA的不足L-dopa容易通過血腦屏障進入腦組織，在脫羧酶的作用下生成DA，發揮其藥理作用當前第19頁\共有58頁\編于星期四\2點臨床應用L-dopa用于治療各類型PD病人首先改善運動障礙和肌肉強直然后改善震顫對步態不協調，面部無表情和流涎者也有效，但對癡呆癥狀不易改善對吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系癥狀無效左旋多巴Levodopa當前第20頁\共有58頁\編于星期四\2點左旋多巴Levodopa作用特點起效慢，用藥2～3周后才出現癥狀、體征的改善，1～6個月后才獲得最大療效對輕癥及年輕患者療效較好，而對重癥及老年者患者效果較差當前第21頁\共有58頁\編于星期四\2點不良反應（短期使用）胃腸道反應出現厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，繼續治療可耐受心血管反應部分病人可出現輕度體位性低血壓，少數病人出現心律不齊左旋多巴Levodopa當前第22頁\共有58頁\編于星期四\2點左旋多巴Levodopa不良反應（長期使用）“開-關”現象(on-offphenomena)即病人表現正常(開)，而后又出現PD癥狀(關)，兩種現象可交替出現精神癥狀引起幻覺、妄想、幻視、焦慮、惡夢和情感抑郁等當前第23頁\共有58頁\編于星期四\2點藥物相互作用維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶可增強外周組織脫羧酶的活性使DA生成增多，副作用加重抗精神病藥阻斷DA受體利血平耗竭中樞DA都可產生類似震顫麻痹的癥狀致藥源性PD不宜合用左旋多巴Levodopa當前第24頁\共有58頁\編于星期四\2點左旋多巴Levodopa療效評價應用L-dopa治療的早期，患者療效穩定，近乎達到完全改善的程度服藥6年后，約半數病人失效，只有25％病人仍可獲得良好效果據流行病學調查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長生命時間，提高生活質量當前第25頁\共有58頁\編于星期四\2點

左旋多巴增效藥特點對外周多巴脫羧酶具有抑制作用不能通過血腦屏障而進入腦與L-dopa合用時可減少L-dopa在外周組織的脫羧作用使較多的L-dopa到達黑質-紋狀體而發揮作用提高L-dopa的療效卡比多巴

Carbidopa當前第26頁\共有58頁\編于星期四\2點卡比多巴Carbidopa多巴胺脫羧酶+-+卡比多巴當前第27頁\共有58頁\編于星期四\2點卡比多巴Carbidopa療效評價兩藥合用的優點如下減少L-dopa用量明顯減輕或防止L-dopa的毒副作用治療開始時能縮短達到療效的時間與L-dopa合用時的固定劑量比值為1:10單獨應用carbidopa無治療作用當前第28頁\共有58頁\編于星期四\2點司立吉蘭（Selegiline）作用特點Selegiline是選擇性極高的MAO-B抑制劑選擇性抑制紋狀體中的DA降解保存DA增強L-dopa的療效可消除L-dopa所致“開-關”現象當前第29頁\共有58頁\編于星期四\2點遞質—受體—效應沖動合成儲存代謝釋放再攝取降解受體離子通道當前第30頁\共有58頁\編于星期四\2點中樞抗膽堿藥作用特點對由于副作用或禁忌癥不能耐受L-dopa以及L-dopa治療無效的患者仍然非常有效與L-dopa合用，可增強療效對抗精神病藥引起的PD也有效當前第31頁\共有58頁\編于星期四\2點苯海索（Benzhexol）概述又稱安坦(artane)口服易從胃腸道吸收。減弱黑質—紋狀體通路中ACh的作用抗震顫效果好，可改善運動障礙和肌肉強直。對僵直及運動遲緩的療效較差對外周抗膽堿作用為阿托品的1/3～1/10不良反應與阿托品相似，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用當前第32頁\共有58頁\編于星期四\2點遞質—受體—效應沖動合成儲存代謝釋放再攝取降解受體離子通道當前第33頁\共有58頁\編于星期四\2點其他金剛烷胺Amantadine促多巴胺釋放藥、促進L-Dopa進行進入大腦、減少DA的再攝取溴隱亭Bromocriptine多巴胺（D2）受體激動劑培高利特Pergolide多巴胺（D1、D2）受體激動劑當前第34頁\共有58頁\編于星期四\2點治療阿爾茨海默病藥當前第35頁\共有58頁\編于星期四\2點阿爾茨海默病概述該病于1907所由AloisAlzheimer首次描述老年期癡呆中有約60%為阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)，又稱為老年性癡呆（seniledimentia)當前第36頁\共有58頁\編于星期四\2點阿爾茨海默病定義是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病。最終引起神經元固縮和死亡當前第37頁\共有58頁\編于星期四\2點阿爾茨海默病發病率隨著人類平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經成為威脅人類晚年生活質量的主要疾病之一，其發病率逐年上升是老年第四位死因。診斷后的壽命約3-15年，近年認為更短些當前第38頁\共有58頁\編于星期四\2點阿爾茨海默病主要病理特征大腦萎縮、腦組織內老年斑（斑塊）和神經原纖維纏結當前第39頁\共有58頁\編于星期四\2點阿爾茨海默病病因至今AD的病因仍未得以闡明。可能是多因素的共同作用的結果（如遺傳、微量元素、免疫反應等）目前人們認為AD的主要原因是膽堿能不足，因而膽堿能激動劑是目前的主要治療藥物當前第40頁\共有58頁\編于星期四\2點防治阿爾茨海默病藥物分類AChE抑制劑M受體激動藥神經細胞生長因子(NGF)增強藥代謝激活藥當前第41頁\共有58頁\編于星期四\2點AChE抑制劑他克林（Tacrine，Cognex?）是第一代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物之一當前第42頁\共有58頁\編于星期四\2點藥理作用及機制Tacrine具有高度脂溶性極易透過血腦屏障可逆性抑制中樞膽堿酯酶(AChE)Ach

還可直接激動M、N型受體他克林（Tacrine）當前第43頁\共有58頁\編于星期四\2點遞質—受體—效應沖動合成儲存代謝釋放再攝取降解受體離子通道當前第44頁\共有58頁\編于星期四\2點藥理作用及機制促進腦組織對葡萄糖的利用改善學習記憶能力的降低他克林（Tacrine）當前第45頁\共有58頁\編于星期四\2點體內過程他克林口服吸收迅速。生物利用度約17%。食物可降低藥物的生物利用度。表觀分布容積約為349L。血漿蛋白結合率為55%他克林主要由細胞色素P4501A2代謝。有與用藥劑量有關的首過效應他克林的消除屬一級動力消除。消除半衰期為2~4小時他克林（Tacrine）當前第46頁\共有58頁\編于星期四\2點不良反應主要不良反應是肝毒性（約50%），尤其是引起轉氨酶ALT水平升高，故現已少用其他不良反應包括尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等他克林（Tacrine）當前第47頁\共有58頁\編于星期四\2點作用特點易透過BBB可逆性AChE抑制劑一般用藥6W后，可明顯改善癥狀多奈哌齊（Donepezil）當前第48頁\共有58頁\編于星期四\2點多奈哌齊（Donepezil）體內過程多奈哌齊口服吸收好，生物利用度為100%。食物不影響其吸收速率消除半衰期為70小時。表觀分分布容積為12L/kg血漿蛋白結合率為75%主要以原形經尿（53%）排出，或經肝代謝生成部分活性代謝產物當前第49頁\共有58頁\編于星期四\2點多奈哌齊（Donepezil）不良反應較輕，尚未發現肝毒性注意與苯妥英、卡馬西平或地塞米松的相互作用。適合長期應用（10mg/d）當前第50頁\共有58頁\編于星期四\2點利凡斯的明（Rivastigmine）作用特點有較高的選擇性，對大腦皮層及海馬區選擇性更高。對肝無毒性短期或長期治療均有較好的療效當前第51頁\共有58頁\編于星期四\2點利凡斯的明（Rivastigmine）藥動學口服吸收迅速。有明顯的首過效應。食物減慢吸收，增加生物利用度約30%。血漿蛋白結合率較低（約為40%）主要經肝代謝，母體藥與代謝產物主要經腎排出，消除半衰期為≤2小時藥物相互作用較少見在老年中其半衰期略延長，但無明顯的臨床意