藥用輔料對藥片藥劑學性質的影響

中藥制劑往往提取純化工藝簡單,制劑原料較為粗糙、成分復雜、理化性質不明確,而且在制劑成型過程中使用的輔料多為淀粉、糊精、糖粉等傳統賦型劑,常常會導致制劑的崩解和溶出時間過長,從而影響藥物的療效。此外,由于有效成分不明確,只考察片劑的崩解時限往往難以真正有效控制產品質量。隨著中藥制劑的發展和相關研究的不斷深入,許多中藥制劑的有效成分和有效部位逐漸明確,一些新型藥用輔料也逐步在中藥制劑中得到應用,這使得應用新型輔料提高中藥制劑的質量并對藥效進行有效評價成為可能。

復方丹參片是最常用的中藥制劑之一,具有活血化瘀、理氣止痛的功能,用于氣滯血瘀所致的胸痹、冠心病心絞痛等癥,其制法和制劑用原料在中藥制劑中具有較強的代表性,處方中丹參分別采用95%乙醇、50%乙醇和水加熱提取,三七、冰片粉碎后以原粉形式入藥,其中三七粉可以部分起到賦形劑的作用。用于制備片劑的原料中既有醇提取物,也有水提取物,還有原生藥粉。因此,我們選擇復方丹參片作為研究對象,以片劑的可壓性、硬度、崩解和有效成分的溶出度等為指標,考察一些新輔料在中藥片劑中的應用及其對制劑質量的影響,為中藥制劑的質量提高進行有益探索。

材料和方法

儀器設備MiniPress-ⅡSF壓片機;TBH300MD硬度儀、ZT502崩解儀;ZRS-8溶出度試驗儀;DHG-9203A型恒溫烘箱;Comil-193整粒機;BL6100天平。Agilent1100高效液相色譜儀,1100型紫外可見檢測器。

輔料糊精、淀粉和硬脂酸鎂;羧甲基淀粉鈉CMS-Na;交聯聚維酮PolyplasdoneXL-10、交聯羧甲基纖維素鈉CCMC-Na、進口微晶纖維素MCC[美國國際特品公司];國產微晶纖維素MCC;微粉硅膠。

藥品丹參酮ⅡA對照品由中國生物藥品檢定所提供;復方丹參薄膜衣片;復方丹參糖衣片A;復方丹參糖衣片B。藥材的提取和處理取丹參藥材飲片,加8倍量乙醇,加熱回流提取,提取液濾過,濾液回收乙醇并濃縮至適量,備用;藥渣加50%乙醇,加熱回流,濾液回收乙醇并濃縮至適量,備用;藥渣加水煎煮2h,濾液濃縮至適量。合并以上濃縮液,混合均勻,繼續減壓濃縮至相對密度為~的浸膏,備用。另取三七和冰片分別研成細粉,備用。

不同輔料復方丹參片的制備分別稱取處方量的丹參提取濃縮液和三七細粉,分別加入不同的輔料,濕法制粒,干燥。冰片研細,與上述顆粒混勻,壓片,即得。

可壓性的考察以壓片時主壓力的大小來進行評價。在片劑的硬度相似時,主壓力越小,說明可壓性越好;在主壓力相近時,片劑的硬度越大,說明可壓性越好。主壓力可在壓片時直接從壓片機讀出。硬度的測定采用硬度計直接測定,可從硬度計上讀出片劑的硬度。

崩解度的測定按照《中國藥典》附錄中的崩解度測定法進行測定。

溶出度的測定復方丹參片中丹參提取物主要含有丹參酚酸類和丹參酮類,三七中主要有效成分為三七皂苷類,冰片中主要含有龍腦和異龍腦。其中三七以生藥粉入藥,有效成分的溶出較慢;丹參酚酸類為水溶性成份,在溶出介質中會很快溶出,進行溶出度控制的意義不大。故我們選擇了丹參中脂溶性的有效成分丹參酮ⅡA為指標,進行不同輔料制備的復方丹參片溶出度的比較。

溶出度測定方法[1]:采用《中國藥典》附錄中的溶出度測定法第一法進行測定。溶出介質采用的HCl溶液和%十二烷基硫酸鈉水溶液分別模擬制劑在胃和小腸環境中的溶出行為,體積為900mL,溫度為℃,轉籃轉速為100r/min,并分別與市售糖衣片和薄膜衣片對照。藥片放入后開始計時,每隔一段時間定位吸取溶液3mL,用μm微孔濾膜過濾,同時立即向溶出介質中補加同溫介質3mL。濾液中加入6mL醋酸乙酯萃取2次,合并萃取液,濃縮至干,加入1mL甲醇溶解,取20μL注入液相色譜儀,按外標法計算得出溶出度。

丹參酮ⅡA的HPLC測定

色譜條件KromasilC18色譜柱;流動相:甲醇-水;檢測波長:270nm;流速:1mL/min。理論板數按丹參酮ⅡA計算為4000。

線性關系考察精密吸取丹參酮ⅡA對照品約10mg,置于50mL量瓶中,加入甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻。精密吸取適量溶液,加入甲醇依次稀釋,制成不同濃度的系列溶液。取上述溶液分別進樣20μL,記錄色譜圖,并以峰面積對進樣量進行回歸,得到標準曲線方程為A=+,丹參酮ⅡA進樣量在~μg范圍內有良好的線性關系。

結果

不同填充劑的比較分別以淀粉、糊精、微晶纖維素等為填充劑制備復方丹參片,處方中丹參提取物占%,三七細粉占%,冰片細粉占%,其余為輔料。不同處方片劑的檢測結果見表1。

從試驗結果可以看出,以淀粉和糊精作為填充劑時顆粒的可壓性較差,達到一定硬度需要較大的壓片力,而且片劑崩解所需的時間較長;與進口微晶纖維素比較,以國產微晶纖維素為輔料時,在相同壓力下片劑的硬度較差;與淀粉比較,以交聯聚維酮為崩解劑可改善片劑的崩解;加入微粉硅膠可以改善以微晶纖維素作填充劑的片劑硬度,這可能是由于加入微粉硅膠改善了微晶纖維素在制濕顆粒后壓實性不足的問題[2-3]。

不同崩解劑的比較以進口微晶纖維素作為填充劑,分別選擇交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉等作為崩解劑,制備復方丹參片。從試驗結果可知,以10%的交聯聚維酮為崩解劑時的效果最好,崩解時間較短且硬度較好。

微粉硅膠用量的影響微粉硅膠是一種良好的助流劑,其親水性能強,可加速片劑的崩解,有利于藥物的吸收,同時也可改善微晶纖維素的性能。丹參浸膏由于含有較多脂溶性成分,質地黏軟,難以混合均勻,加入適量微粉硅膠可有效改善黏度和分散性。所以,以微晶纖維素為填充劑、交聯聚維酮為崩解劑,對復方丹參片中微粉硅膠的用量進行考察。

結果顯示,不同微粉硅膠用量對片劑性質的影響不顯著,2%即可達到要求。

新輔料復方丹參片的制備處方根據以上試驗結果確定新的復方丹參片中輔料含量為:微晶纖維素%,交聯聚維酮10%,微粉硅膠2%。

制法為進一步加速片劑的崩解,并避免冰片的揮發,采用將交聯聚維酮內外加法,即將含有三七細粉、微晶纖維素、部分的交聯聚維酮、微粉硅膠與丹參提取物混合均勻,制粒;冰片加適量無水乙醇溶解后,用剩余的交聯聚維酮吸附,與其余干顆粒混勻,加硬脂酸鎂,壓片。

片劑性質檢查取自制復方丹參片與市售復方丹參薄膜衣片、糖衣片進行硬度和崩解時間的檢測。

溶出度測定的轉速選擇考察了不同轉速50、75和100r/min對自制復方丹參片溶出結果的影響。結果顯示,不同轉速對自制復方丹參片溶出結果的沒有顯著影響,故選擇轉籃法常用的100r/min作為實驗轉速。

及新輔料復方丹參片中丹參酮ⅡA的溶出度測定結果見表6。實驗發現,普通的復方丹參薄膜衣片在投入兩種溶出介質30min后基本完全溶散,2h左右溶出達到平衡。按威布爾分布模型計算溶出參數:以為溶出介質時,T50為,Td為,m為;以5%十二烷基硫酸鈉水溶液為溶出介質時,T50為,Td為,m為。自制復方丹參片投入到溶出介質后,在不到1min即全部崩解分散。按威布爾分布模型計算溶出參數:以為溶出介質時,T50為,Td為,m為;以5%十二烷基硫酸鈉水溶液為溶出介質時,T50為,Td為,m為。

討論

由于中藥制劑普遍存在因崩解溶出緩慢而導致起效較慢的缺點,目前,采用新的輔料和工藝技術制備出崩解較快的劑型,如分散片、泡騰片、口崩片等,可以顯著提高崩解和溶出速度,方便患者服用[4-5]。本實也證明,采用新的輔料后,糖衣片或薄膜衣片的崩解時間可由>20min縮短至<1min;有效成分的溶出速率加快,在人工胃液中,薄膜衣片中丹參酮ⅡA溶出的T50由變為;在%十二烷基硫酸鈉水溶液中,該值由變為。因此,新輔料在傳統中藥制劑上的應用對加快中藥制劑的起效時間和提高療效必將起到很大的推動作用。

本文對制劑體外溶出度的考察選用了溶液和%十二烷基硫酸鈉水溶液2種溶出介質,分別模擬制劑在胃和小腸環境中的溶出行為。考慮到丹參酮ⅡA為脂溶性成分,在純水中的溶解度較低,故在水中加入了%的十二烷基硫酸鈉,以保證漏槽狀態。

在進行溶出試驗時,我們發現丹參酮ⅡA似乎不能從應用新輔料制備的復方丹參片中完全溶出。為進一步分析原因,將攪拌2h的溶出介質取出,過濾,取沉淀,加入甲醇超聲提取后進樣測定,發現部分丹參酮ⅡA被吸附在沉淀中。這可能是由于處方中的微粉硅膠具有較強的吸附作用而引起的,具體原因仍待進一步實驗驗證。研究表明,空氣、水分等都可能對丹參酮ⅡA的降解產生較大的影響[6],這可能也是累計溶出度不能達到100%的原因之一。

目前,在進行劑型或工藝改進研究或新藥注冊申報時,將普通片劑改為分散片、口崩片、泡騰片時,一般只以片劑的崩解時限為指標進行考察,很少考慮到輔料改變、制備工藝變化等劑型因素對制劑生物藥劑學性質的影響。從我