第章藥物代謝動力學第一頁，共71頁。一、基本概念與藥動學參數及其意義（一）房室模型（compartmentmodel)

房室：不是解剖學或生理學空間,為假設分割空間，是一抽象概念。但有物質基礎，根據藥物吸收、分布、代謝和消除過程科學劃分。可因人、給藥途徑、計算方法不同而不同。常用模型：一房室模型，二房室模型；不常用：三房室以上模型。

第二頁，共71頁。1）一房室模型：

假定身體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地分布于整個房室，并以一定的速率從該室消除。第三頁，共71頁。Thebodyisconsideredasasingle,well-stirredcompartment.AdministrationDrugisadministereddirectlyintothesystem…..Stirrerimmediatelydistributedevenlyaroundthecompartment…..ExcretionMetabolismandsubjectedtolossbymetabolicdeactivationand

excretion.第四頁，共71頁。2）二房室模型：

假定身體由兩個房室組成，即

中央室(血流豐富的器官如心、肝、腎)和周邊室(血流量少的器官如骨、脂肪)。給藥后藥物立即分布到中央室，然后再緩慢分布到周邊室。第五頁，共71頁。一房室和二房室第六頁，共71頁。二房室模型第七頁，共71頁。房室模型藥動學曲線K12K21KelKaC0C0KaKel第八頁，共71頁。大多數藥物呈二房室模型分布、代謝第九頁，共71頁。（二）藥物消除動力學過程式中：n＝1時為一級動力學（first-orderkinetics）n＝0時為零級動力學（zero-orderkinetics）Kel：消除速率常數。第十頁，共71頁。１、一級動力學過程：

藥物在單位時間內以恒定百分率消除，又稱恒比消除，體內藥量(Ｘ)的消除速率dX/dt與當時體內藥量成正比。

dX/dt=－Kel·X

Kel：一級消除速率常數。

對血漿藥物濃度C:

dC/dt=－Kel·C

第十一頁，共71頁。第十二頁，共71頁。根據直線方程：logCtlogC0－Kelt＝當Ct＝1/2C0時，t為藥物半衰期（halflife，t1/2），即血漿藥物濃度下降一半所需時間，是表示藥物消除速度的重要參數。第十三頁，共71頁。

*****一級動力學過程：恒比消除血藥濃度～時間關系(AUC，C～t):曲線對數血藥濃度～時間關系(logC～t):

直線

(b＝-Kel/2.303)半衰期(T1/2＝0.693/Kel)：恒定值。圖第十四頁，共71頁。２、零級動力學過程：

藥物在單位時間內定量消除，又稱恒量消除

，與體內藥量無關。

dC/dt=－Kel積分得:C=Co－Kel·t，AUC為直線方程。

C=1/2Co時，t=t1/2:**零級消除的t1/2與劑量成正比，是劑量依賴型半衰期。

t1/2=0.5·Co/Kel第十五頁，共71頁。第十六頁，共71頁。

*****零級動力學過程：恒量消除血藥濃度～時間關系(AUC,C～t)：直線對數血藥濃度～時間關系(logC～t):

曲線半衰期(t1/2=0.5·Co/Kel)：不恒定，劑量依賴Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin：

高濃度時遵循零級動力學消除。圖第十七頁，共71頁。消除5單位/h

第十八頁，共71頁。第十九頁，共71頁。一級動力學:恒比消除零級動力學:恒量消除back圖第二十頁，共71頁。３、米氏動力學過程：

aspirin,digoxin，ethanol等。

Michaelis-Menten方程：VmCKm+C

Km：米氏常數，Vm：最大反應速率。

dC/dt=第二十一頁，共71頁。體內血藥濃度常常很低，即Km>>C，此時，米氏方程簡化為：

VmKm

Vm/Km為常數，即這時藥物消除速率與藥濃成正比，為一級動力學過程。dC/dt=C第二十二頁，共71頁。

如血藥濃度C很高，C>>Km，則米氏方程：Vm·CKm+CVm·CC

這時藥物消除速率與藥濃無關，為零級動力學過程,按最大速率消除。

不管初始劑量如何，體內血藥濃度充分降低后，消除總是符合一級動力學過程。dC/dt=dC/dt==Vm簡化為：第二十三頁，共71頁。

大多數藥物以一級動力學消除第二十四頁，共71頁。第二十五頁，共71頁。一級動力學消除特點：1.恒比消除。2.消除速率與C成正比。3.t1/2恒定，與C0無關。4.AUC：普通坐標作圖為凹型曲線；對數作圖呈直線。Kel(1/h)零級動力學消除特點：1.恒量消除。2.消除速率與C無關。3.t1/2不恒定，與C0成正比。4.AUC:普通坐標為直線;對數作圖呈凸型曲線。el(mg/h)6.常由體內藥量過大所致。血藥濃度充分降低后轉為一級動力學。第二十六頁，共71頁。（三）表觀分布容積(Vd)

指體內藥物總量與血藥濃度的比值。藥物按血漿濃度分布所需的體液容積：

Vd的意義：反映藥物分布的廣泛程度，或藥物與組織結合的程度。

Vd=X/Cp=體內藥量/血藥濃度Vd=X/Cp=Dose/Cp第二十七頁，共71頁。表觀分布容積（Vd）是獨立的藥動學參數，不是實際的體液容積，取決于藥物在體液的分布。Vd大的藥物，主要分布于細胞內液及組織間液（外周組織）。Vd小的藥物與血漿蛋白結合多，較集中于血漿（血液）。Vd不因藥量（劑量）X多少而變化。第二十八頁，共71頁。第二十九頁，共71頁。Vd的生理意義：60kg個體含60%體液，6％體重是血漿.Vd=3.6L僅在血漿分布；3.6L<Vd<36L有(外周)體液分布；Vd=36L均勻分布；Vd>36L

外周組織分布為主；

Vd>100L集中分布在特定組織、器官或骨、脂肪。第三十頁，共71頁。表觀分布容積（Vd）的臨床意義：１、可計算產生期望的血藥濃度（C）所需的給藥劑量。２、可估計藥物的分布范圍：Vd大：血藥濃度低～～周邊室分布，Vd小：血藥濃度高～～中央室分布。３、分析體內藥物排泄、蓄積情況。第三十一頁，共71頁。（四）血漿清除率(Cl或Cltotal)：

單位時間內一定容積血漿中的藥物被消除（單位：L·h-1）。

血漿清除率（Cl）是肝腎等清除率的總和，是另一個獨立于體內藥量（X）的重要藥動學參數，Cl受肝腎功能的影響。

或：

Cl=Kel·Vd=X/AUCCl=Dose/AUC第三十二頁，共71頁。

Cl的意義：單位時間內有多少毫升血中的藥物被清除；正確估算藥物體內消除速度的唯一參數；正確設計臨床給藥方案。

第三十三頁，共71頁。al0-literaquarium,contains10,000mgofcrud.concentration=1mg/ml.Clearance=1L/haquariumfilterandpumpclear1literofwaterperhour.

第三十四頁，共71頁。**清除率是設計合理的長期給藥方案時最重要的藥代動力學參數。臨床通常要求穩態血藥濃度(Css)維持在已知的有效濃度范圍(治療窗)。當藥物清除和給藥速度相等時，就達到Css

。穩態時：

給藥速度=ClCss

第三十五頁，共71頁。（五）消除速率常數Kel、半衰期t1/2

Ⅰ、一級消除速率常數Kel

是藥物瞬時消除速率與當時藥量的比值（單位：h-1,min-1），為常數，是決定t1/2的參數，但其本身又取決于Cl及Vd，故不是獨立的藥動學指標。但瞬時消除速率不是常數，先快后慢（圖）。

b:logC～t直線斜率。Kel1/2=Cl/Vd

第三十六頁，共71頁。Kel:表示單位時間內機體能消除藥物的固定分數或百分比，單位為時間的倒數。

如某藥的Kel-1，表示機體每小時可消除該小時起點時體內藥量的20％。Q：一種藥物Kel=0.5h-1,t1/2=?

第三十七頁，共71頁。

A:

t1/2el=1.39h

第三十八頁，共71頁。

Ⅱ、一級消除半衰期(half-life,t1/2)及意義：

血藥濃度下降一半所需的時間。是決定給藥間隔時間等的重要參數。血漿藥物消除半衰期（t1/2）雖然獨立于X，但受Cl及Vd雙重制約。Cl大,t1/2短;Vd大,t1/2長。

(Kel=Cl/Vd)t1/2elel第三十九頁，共71頁。

一級消除藥物半衰期是常數，與藥濃無關。但是，t1/2受疾病、年齡、合并用藥、給藥次數等因素的影響。第四十頁，共71頁。半衰期(t1/2)臨床意義：

1.同類藥物分為長效、中效、短效的依據；2.連續用藥間隔時間與t1/2成正比；3.肝、腎功能不良，t1/2會延長；4.估計藥物的體存量：⑴一次用藥大約經5個t1/2基本消除（96.9％)⑵連續用藥大約經5個t1/2達到穩態血藥濃度(Css)5.反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能。6.調整臨床給藥劑量，劑量隨t1/2的增加而減少。第四十一頁，共71頁。T1/2與臨床給藥方案

T1/2<30min:

TI低（肝素）采用靜脈輸注;TI高（青霉素）6-8小時給藥一次。

T1/2在0.5~8h之間，主要考慮TI和給藥方便:TI低：每個T1/2或更短時間給藥一次，或iv;TI高：每個T1/2或更長時間間隔給藥。

T1/2在8~24h：

每隔一個T1/2給藥一次，必要時首劑加倍。

T1/2>24h:一天一次，必要時首劑加倍。第四十二頁，共71頁。（六）穩態血藥濃度（Css）

Css是恒速連續給藥達到穩態時的平均血藥濃度，應該與預期的有效濃度相等。

必要時可以按達到的Css與預期的Css比值調整劑量或給藥速度（RA）。

Css

=Dm·F/Vd·Kel·τ

Dm:維持劑量；F：生物利用度;τ:給藥間隔時間。

第四十三頁，共71頁。分次定時定量給藥時，Css上下波動。此時血藥濃度穩定在下一次給藥前的谷濃度和給藥后的峰濃度之間。當每t1/2給藥一次時，其峰值（Css-max）與谷值（Css-min）的比值為2，縮短給藥間隔可以減少Css波動（圖）。第四十四頁，共71頁。穩態血藥濃度Css：藥物吸收與消除速度相等(經5個半衰期達到穩態濃度或從體內消除)。

①單次給藥時，經5個t1/2體內藥量消除>96%。（計算）②恒速靜脈滴注時，血藥濃度沒有波動地逐漸上升，經5個t1/2達到穩態濃度(Css，坪值)。(圖)

第四十五頁，共71頁。③連續分次給藥，即每隔一定時間(如一個t1/2)給予等量藥物時，血藥濃度波動上升，經5個t1/2達Css。（圖）

④首劑加倍（負荷劑量,loadingdose）：可使血藥濃度迅速達到Css。t1/2特長或特短的或零級動力學藥物不可用。（圖）第四十六頁，共71頁。go第四十七頁，共71頁。timeCtback第四十八頁，共71頁。back5個t1/2第四十九頁，共71頁。Timetoxicplasmaconc.Cumulationanduseofloadingdoseseffectiveback第五十頁，共71頁。

經過５個t1/2消除后：消除96.86%

Cp/2in1t1/2：50.0%,lost50.0%

Cp/4in2t1/2：25.0%,lost75.0%

Cp/8in3t1/2：12.5%,lost87.5%

Cp/16in4t1/2：6.25%,lost93.75%

Cp/32in5t1/2：3.125%,lost96.86%

經過７個t1/2后：消除99.22%Cp/64in6t1/2：1.563%,lost98.44%

Cp/128in7t1/2：0.781%,lost99.22%

吸收過程亦然

back第五十一頁，共71頁。Thereisaconcentrationatsteadystate(Css)

forrepeateddoses.Repeateddosingisassociatedwithpeakandtroughplasmaconcentrations.back第五十二頁，共71頁。

重要藥動學參數表達式

（Pharmacokineticparameters）①Volumeofapparentdistribution:

Vd=Dose/Cp②Plasmaclearance:

Cltotal

=Kel

·Vd=Dose/AUC③plasmahalf-life(t1/2):

directlyfromlogC～tgraph

ort1/2=0.693/Keltotal第五十三頁，共71頁。④一級消除速率常數：

Kel=2.303·b=Cltotal/Vd⑤穩態血藥濃度：

Css=Dm·F/Vd·Kel·τ（口服）=RA/Kel·

Vd

（靜脈注射）=RA/Cltotal⑥Bioavailability:

F=

(AUC)x/(AUC)iv第五十四頁，共71頁。

一級藥動學參數的一些說明:

1）F=X/D×100%。口服劑量（D）由于不能100%吸收及存在首過消除效應，能進入體循環的藥量（X）只占D的一部分，這就是生物利用度(F)。F還包括吸收速度問題，達峰時間（Tpeak）是一個參考指標。藥動學計算時應采用絕對生物利用度。相對生物利用度可作為評價藥物制劑質量的指標。第五十五頁，共71頁。2）體內藥量（X）與血藥濃度（C）比值固定，在許多藥動學公式中，X與C可通用。3）Cp=[D]+[DP]血漿中藥物有游離型（D）與血漿蛋白結合型（DP），定量測定時需將血漿蛋白沉淀除去，故通常所說的血漿藥物濃度（Cp）是指[D]與[DP]的總和。使用透析法或超離心法可將二者分離，以計算藥物的血漿蛋白結合率。第五十六頁，共71頁。4）曲線下面積（AUC）是一個可用實驗方法測定的藥動學指標。它反映進入體循環藥量的多少。時量曲線某一時間區段下的AUC反映該時間內的體內藥量。AUC是獨立于房室模型的藥動學參數，常用于估算血漿清除率：

Cltotal=Dose/AUCendgo第五十七頁，共71頁。二、藥動學參數計算

（一）單次靜脈注射：最常用于擬合房室模型、計算藥動學參數１、一房室模型Kel

藥動學參數：logCt=

logCo

－tKel=2.303·bt1/2=0.693/Kel

Vd=Dose/CpCltotal=Kel·Vd第五十八頁，共71頁。2、二房室模型：二房室模型logC～t曲線可視為分布相、消除相兩條直線的疊加。血藥濃度-時間曲線方程：C=Ae-αt+Be-βt

α：分布相速率常數；

β：消除相速率常數，相當于Kel。A、B：經驗常數。

A、α、B、β均用二乘法回歸計算得到。

第五十九頁，共71頁。第六十頁，共71頁。靜脈注射藥物:屬于開放性二房室模型藥物，logC-t關系并非直線。

早期快速下降，后來才逐漸穩定緩慢下降。即藥-時曲線成雙指數衰減。

前一段直線主要反映分布過程，稱為分布相（α相）；

后一段直線主要反映消除過程。分布漸達平衡,此時血漿藥物濃度緩慢下降，稱消除相（β相）。第六十一頁，共71頁。

β2.303α設：Cr為剩余血藥濃度，則：Cr＝實際血藥濃度－消除相方程相應計算值＝C－Be-βtlogB－tlogC=

tlogA－logCr=第六十二頁，共71頁。（1）β、Β的計算：C=Ae-αt+Be-βt大多數藥物α>>β,當t→∞時，Ae-αt→0，則：

C=Be-βt

得：β＝2.303×（logC～t的直線斜率）B＝logC～t直線的縱截距第六十三頁，共71頁。（2）α、A的計算：剩余法C=Ae-αt+Be-βt因：Cr＝C－Be-βt

則：Cr＝Ae-αt得：α＝2.303×（logCr～t直線斜率）A＝logCr～t直線的縱截距第六十四頁，共71頁。（3）其它參數：A＋B（A/α）＋（B/β）Xβ（