膿毒性休克上海兒童醫學中心PICU膿毒癥的定義和分類膿毒癥：感染或潛在感染所致的全身炎癥反應嚴重膿毒癥：膿毒癥合并臟器功能障礙膿毒性休克：膿毒癥合并心血管功能障礙膿毒性休克的病理機制---

微循環障礙經典的休克理論經典的休克3階段理論：缺血、淤血、DIC，強調休克與交感-兒茶酚胺系統的激活密不可分由于交感-兒茶酚胺系統的持續作用，微動脈、微靜脈持續收縮，導致組織器官血供障礙、氧的輸送出現問題，使循環惡化，休克進展這套理論在單純低血容量性休克，似乎很適應；對于sepsis，似乎就復雜了在經典理論中，強調了收縮血管的因素，忽略了擴張血管的因素，如NO、前列腺素；未強調微循環血管內皮細胞的作用iNOS在sepsis的組織中大量合成，促進NO的產生，除導致血管擴張，還引起細胞損害，加重sepsis的組織器官損害

問題：在膿毒性休克時微循環血管究竟是擴張，還是收縮？血管活性藥物究竟如何使用？交感-兒茶酚胺的激活、釋放，是機體的保護反應，還是過度反應？

宏觀循環與微循環對膿毒性休克患者的治療，僅維持宏觀循環，而忽略微循環的存在，甚至以犧牲微循環為代價來維持宏觀循環，往往達不到治療效果單純宏觀循環的血壓、心率維持正常，并不能代表微循環的狀態在傳統的宏觀循環及氧輸送為終點的復蘇治療已經達標時，可以依然存在乳酸升高、酸堿紊亂、胃腸CO2升高綜上所述：sepsis組織存在氧攝取的障礙

微循環與氧攝取氧攝取障礙的原因：微循環的輸送障礙？線粒體功能障礙？微循環與氧攝取2004年，shock的一篇文章揭開了謎底：在感染性休克早期的低氧灌注區，原位線粒體對低氧的能量代謝正常

結論：在sepsis早期低氧灌注區沒有線粒體的功能障礙微循環障礙持續存在，可導致線粒體功能障礙線粒體呼吸功能的障礙直接決定了預后

微循環障礙與膿毒癥感染性休克早期由內毒素直接刺激引起擬交感作用，故微循環障礙有可能在休克發生前就已經存在微循環障礙——嚴重sepsis的早期事件已經證實微循環障礙24小時沒有糾正是影響患者預后的獨立危險因素對早期sepsis，尤其應關注微循環的改變微循環成像技術目前采用SDF成像可以方便的觀察舌下微循環許多臨床研究已經證實舌下微循環與內臟器官微循環變化基本一致通過成像技術，看到sepsis微循環存在某些特征：

微循環的毛細血管血流淤滯、微血管密度明顯減少、尤其是灌注小血管比例減少、血流停滯和血流間斷灌注的小血管比例增加、各區域灌注血管的變異系數明顯大于健康志愿者

sepsis早期，即使存在正常或超常血流動力學和氧輸送的情況下，微循環的障礙已經隱匿的發生

對微循環障礙的重新認識微循環是組織臟器血供的基礎，涉及氧氣交換、物質代謝的核心環節休克的本質------微循環障礙導致組織細胞性缺氧對感染性休克應該仔細考慮微循環的問題影響微循環的因素灌注壓、血管張力、血流量均參與調節微循環的血供除了神經、體液對血管的調節，還有局部組織的代謝產物包括組胺、激肽、PGE2、內皮素等血液流變學的影響：涉及RBC、WBC、血小板的形態、功能的變化微循環血管本身的改變：血管內皮細胞、平滑肌細胞即使是低灌注，還有無復流現象，有再灌注之后的損傷，以及DIC之分

微循環障礙的病理機制巨噬細胞活化后產生大量氧自由基、溶酶體酶，損傷血管內皮細胞巨噬細胞產生許多細胞因子，趨化中性粒細胞、促使血管內皮細胞表達粘附分子，最終大量中性粒細胞聚集在微循環PMN通過粘附分子與血管內皮細胞接觸，經呼吸爆發，產生大量氧自由基、Ca++內流、花生四烯酸、組胺，蛋白溶解酶導致血管內皮細胞、組織上皮細胞損傷啟動凝血、纖溶、激肽、補體系統，導致廣泛的微血栓形成

微循環障礙與膿毒性休克微動脈、毛細血管前括約肌對縮血管的反應性下降真毛細血管網的開放、血管通透性增加微靜脈內WBC的聚集、阻塞隨著休克的進展，最終微循環的血管內皮細胞、組織上皮細胞凋亡；動脈、靜脈對血管調節失去反應，出現血管麻痹狀態、血流淤滯，導致MODSMODS晚期，決定因素是血管內皮細胞的結構、功能關注休克、關注微循環微循環的擴張，還是收縮，只是代表血管張力的變化，以及血管周徑的改變微循環的灌注障礙才是休克的關鍵有效的微循環灌注是循環的根本

這對膿毒性休克的治療提出了更高的要求

對膿毒性休克治療的反思目前主要的爭議2001年，Rivers提出了早期目標指導治療(EGDT)已經證實EGDT可以及早穩定膿毒性休克患者的循環功能，重建氧輸送平衡，減輕炎癥反應，最終降低病死率國際上對EGDT還存在很多爭論：

Rivers研究中膿毒癥患者的嚴重度可能被高估

CVP、ScvO2作為復蘇的目標是否合適？EGDT的重新修訂與完善2005年，Rivers及其他學者陸續提出對EGDT方案的修正意見；其主要精神包括：鎮靜鎮痛液體復蘇的反應性滴定MAP

上腔靜脈血CO2分壓(Pcv-aCO2)

血管活性藥物撤離試驗鎮靜鎮痛合適的鎮靜鎮痛可以明顯降低膿毒癥患者的氧耗，有利于EDGT方案終點的達到這個環節恰恰是平時在實施EGDT時最容易被忽略的容量復蘇---現狀容量是基礎，容量評估是臨床決策的基石休克本身的特點決定了循環容量的動態變化，也需要動態評估容量實施EGDT時，不能僅關注CVP是否達到8~12mmHg臨床最常用的評價容量反應方法(容量負荷試驗)：快速補液后CVP升高不超過2mmHg，提示心臟對液體的反應性可能較好，可以繼續輸液治療目前的研究證實CVP、PAWP、PiCCO等靜態壓力負荷指標不能有效預測液體反應性容量復蘇---機理根據Frank-Starling定律，只有在左、右心室均處于心功能曲線上升支時，增加心臟前負荷才能顯著提高心排量，即液體反應好當心室處于心功能曲線平臺支時，增加心臟前負荷也難以進一步增加心排量，即液體反應差，可能導致肺水腫等容量超負荷的危害液體反應性好是容量治療的基本條件容量復蘇---改進動態前負荷是通過心肺相互作用機制來評價容量的狀態、預測液體反應性大量實驗已經證實，動態前負荷預測液體反應的敏感性和特異性均明顯優于靜態前負荷目前常用的動態前負荷指標：SPV、PPV、SVV限制條件：要求8~12ml/kg潮氣量的容量控制通氣容量復蘇---改進

被動抬腿試驗(PLRT)——目前研究熱點類似自體輸血，可以快速增加回心血150~300ml要求同步使用食道心臟超聲監測PLRT期間主動脈流速的變化來預測液體反應性，評價容量PLRT具有可逆性、可重復性、操作簡單、不需要額外增加容量；不受自主呼吸和心律失常影響滴定MAP---血管活性藥物在容量復蘇達標后，使用血管活性藥物滴定MAP是目前改善組織灌注的主要方法忽視容量復蘇，過早使用血管活性藥物，可能會掩蓋低血壓、低心排、低灌注，造成血壓正常的假象最佳MAP仍然未知目前已知MAP與膿毒癥患者的組織灌注沒有線性關系兒茶酚胺對心臟的影響---雙刃劍極端的病例------患兒，1歲，發熱3天入院查體：神志不清，氣急，四肢涼、花紋，心率210次/分；胸片示白肺

重癥EV71感染兒茶酚胺風暴實驗1將大鼠分成2組，一組游泳訓練，為期8周，一組使用腎上腺素靜滴，連續7天比較不同交感-兒茶酚胺激活模式結果第一組全部幸存，而且心肌病理沒有損害；第二組死亡過半，而且心肌病理損害嚴重實驗2在膿毒性休克患者，血兒茶酚胺持續升高，但心肌β1、β2受體普遍低反應或抑制，心臟由高動力期轉向低動力期提示：隨著兒茶酚胺的持續升高，膿毒癥患者心肌β受體的表達或功能出現異常，導致心臟功能最終的抑制

實驗3心臟有β1、β2、β3三種受體，阻斷β1、β2受體后，給予腎上腺素，結果發現心肌抑制，考慮可能是β3受體的傳導途徑介導了抑制信號給予美蘭或NO抑制劑，可以逆轉前面的抑制作用給予NO抑制劑的抑制劑L-精氨酸，結果重新產生心肌抑制作用因此考慮β3受體激動劑可能通過增加NO、cGMP水平，降低心肌收縮力兒茶酚胺與Ca++兒茶酚胺是通過增加細胞內Ca++濃度，增加收縮力在膿毒性休克中，氧自由基的大量產生，繼發導致細胞膜、細胞器膜的膜脂質過氧化，導致Ca++大量內流，Ca++激活依賴Ca++的酶，產生更嚴重的細胞膜損害、以及細胞內蛋白、DNA的破壞既然細胞內已經有大量Ca++，對細胞存在嚴重損害，使用NE、腎上腺素的意義？

2009年，Marshall發現在LPS引起的膿毒癥中，由于心肌細胞內肌鈣蛋白對Ca++不敏感，導致心肌收縮力下降這恰是使用Ca++增敏劑------左西孟坦的機理，關鍵是左西孟坦不增加心肌氧耗如果能夠避免Ca++大量內流，而且合理使用Ca++增敏劑，是否有利于改善膿毒性心肌損害？

血管活性藥物的撤離既然NE、腎上腺素存在這樣的問題，研究也證實了大量使用兒茶酚胺的危害，在必須使用兒茶酚胺時，如何縮短使用時間是個問題如果不能準確的評估容量，就不可避免的影響到血管活性藥物的使用及效果集束策略未明確的問題心臟功能的評估細胞性缺氧的評估兒茶酚胺抵抗的對策血管加壓素的地位血液凈化的作用抗氧化治療的實施β受體阻滯劑、膽堿能通路、他汀類藥物的作用……兒茶酚胺抵抗---機理、對策Refractoryvasoplegiamayreflectadysregulationofnitricoxidesynthesisandvascularsmoothmusclecellguanylatecyclaseactivation.Theinduciblesynthaseisproducedinvascularsmooth-musclecells,cardiacmyocytes,andbyinflammatorymediatorssuchastumornecrosisfactoralphaandinterferongamma.

Nitricoxideactivatessolubleguanylatecyclasetoproducecyclicguanosine30,50monophosphate(cGMP).Invascularsmooth-musclecellscyclicguanosinemonophosphatecausesvasodilationandinmyocytesmaydecreasecontractility.

Interleukin-1andoxygenfreeradicalscanactivateguanylatecyclaseleadingtovascularhyporeactivityintheabsenceofnitricoxide.Methyleneblueisbelievedtoactthroughcompetitionwithnitricoxide…ThisinhibitstheincreasesinthelevelsofcGMP,andtherebyprecludesitsvasorelaxanteffectinvascularsmoothmuscle.Hencemethylenebluecounteractstheeffectsofnitricoxideandothernitrovasodilatorsinendotheliumandvascularsmoothmuscle.

EurJcardiothoracSurg,2005,28:705-710

美蘭是治療嚴重膿毒癥的魔彈？……關于集束策略的進一步爭議Inconclusion,theresultsofthisstudydemonstratethattheuseofaultifacetedperformanceimprovementinitiativewassuccessfulinchangingsepsistreatmentbehaviorasevidencedbyasignificantincreaseincompliancewithsepsisperformancemeasures.Thiscompliancewasassociatedwithasignificantreductioninhospitalmortalityinpatientswith